DE1907244B2

DE1907244B2 - 1-(p-Fluorbutyrophenonyl)-piperazin-Derivate, ihre Herstellung und Arzneimittel

Info

Publication number: DE1907244B2
Application number: DE1907244A
Authority: DE
Inventors: Claude Fauran; Claude Meudon Gouret; Guy Raynaud; Michel Turin
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1968-02-20
Filing date: 1969-02-13
Publication date: 1975-07-03
Also published as: CH488708A; SE350497B; NL6902645A; LU57997A1; ES363655A1; DE1907244A1; US3658821A; NL149169B; GB1186495A; BE727684A; IT1044191B

Description

C-CH₁- CH, — CH₇ — Hai

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel III

setzt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.

Bevorzugt verwendet man p-Fluor-;-ch!orbutyrophenon, das man als solches in Lösung in Xylol umsetzen kann oder das man in Aceton löst und auf das man Natriumjodid einwirken läßt, wobei das Gemisch 25 bis 30 Stunden unter Rückfluß crhit"* *~ird, um das p-Fluor-;'-jodbulyrophenon zu erhalten.

ίο Wenn die Umsetzung beendet ist, wird abgesaugt und die organische Lösung gewonnen, in die das Piperazin mit der allgemeinen Formel III und das alkalische Mittel, vorzugsweise wasserfreies Natriumcarbonat, eingebracht werden. 3 bis 20 Stunden lang wird nun wieder unter Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit angesäuertem Wasser aufgenommen. Das gesuchte Derivat wird dann in an sich bekannter Weise gewonnen und gereinigt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

H-N

N-R

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Arzneimittel, bestehend aus wenigstens einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Zusatz- und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft l-(p-Fluorbulyrophenonyl)-piperazin-Dcrivate, ihre Herstellung sowie Arzneimittel, bestehend aus wenigstens einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Zusatz- und Trägerstoffen.

Die erfindungsgemäßen Derivate entsprechen der allgemeinen Formel I

Beispiel 1

l-(p-FIuorbutyrophcnonyl)-4-(l'-hydroxyäthyl)-(III) ^2S piperazin (Verbindung Nr. 1)

0,24 Mol 1-Hydroxyäthylpipcrazin werden in 100ml Xylol gelöst, und dazu werden 0.2 Mol p-Fluor-;-chlorbutyrophcnon und 0,3 Mol wasserfreies Natriumcarbonat gegeben. Es wird 3 Stunden lang unter Rückflußerhitzt. Nach dem Abkühlen werden 400 ml Wasser und Chlorwasserst offsäurc bis zur sauren Reaktion des Mediums zugegeben. Die wäßrige Phase wird abdekantiert und durch konzentrierte Natronlauge neutralisiert und mehrmals mit Essigsäureäthylesler extrahiert. Nach Eindampfen des Extrakts erhält man einen festen Rückstand, der in Isopropyläther umkristallisiert wird. F. = 97 C. die Ausbeute beträm 60%.

// X

C-CH₂-CH₂-CH₂-N
O

in der R der l'-Hydroxyäthyl- oder Cyclohexylcarboxylatrest ist.

Diese Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise ein p-Fluor-y-halogenbutyrophenon dcralliiemeinen Formel II

F —:

C O

CH₁-CH₇-CH₇-Ha

(H)

Worin Hai ein Halogen bedeutet, mit einem Piperazin 4er allgemeinen Formel III

H-N

N -- R

(ΠΙ)

Worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, um-Analyse Tür C₁₆H₂₃FN₂O₂:

Berechnet ... C 65,28, H 7.87, F 6.45. N 9,52%; gefunden .... C 65.31. H 7,86. F 6,26, N 9,34%.

Entsprechend wurde die 2. Verbindung, in welcher R an Stelle des Restes Γ-Hydroxyäthyl des Cyclohexylcarboxylalrestes ist, hergestellt. Hierfür waren die Kenndaten:

Salz: Hydrochlorid; F. 234"C; Ausbeute: 75%; Brultoformel: C₂₁ H₃₀ClFN₂O₃.

Elemenlaranalyse:

Berechnet: C 61,08, H 7,32, Cl --. F 4.60, N 6.78%: gefunden: C 60,89. H 7,46, Cl ■■-. F 4,^r6, N 6,84%.

Die erfindungsgemäßen Piperazin-Derivate und ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere gegenüber dem zentralen Nervensystem aktiv und besitzen neuroleptische, hypotensive, aniiserotonischc. antiemclische und analgetische sowie Antihistamin-Aktivität.

Die so hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen sind an Versuchstieren untersucht worden, wobei befriedigende Ergebnisse erhalten worden sind.

a) Neuroleptische Wirkung

Die erfindungsgemäßen Piperazine üben im Verlauf der nachfolgend beschriebenen Versuche bei geringer

15

Dosis auf das Versuchstier die charakteristischen neuroleptischen Wirkungen aus:

1. Bei der Maus

!nhibierung der Motilität, gemessen in einem aktimetrischen Käfig mit photoelcktrischen Zellen gemäß Dews (Brit. J. Pharmacol., 1953, 8, 46-8).

Inhibierung des Neugierdebenehmens, gemessen bei dem Test mit der Lochplatte gemäß B ο i s s i e r el al. (Therapie, 1964, 19, 571).

Inhibierung des Aggressivitätsvcrhaltcns, induziert bei männlichen Mäusepaaren durch elektrische Stimulierunu gemäß T c d e s c h i et al. (.1. Pharmacol. Exp. Therap., 1959, 125,28).

Poten/ierung des Schlafes, induziert durch ein Barbitursäurederivat wie Thiopental, »emäß Rayn a u d (Frod. Pharm., 1961, 16, 99).

Inhibierung des Tonus von gestreiften Muskeln, untersucht nach dem Zugtest gemäß Courvois i e r und J u 1 ο u (J. din. exp. Psychopath., 1956.

17. 25) und mit dem Test mit dem Drehstab gemäß D u η Ii a m und M i y a (J. Amer. Pharm. Assoc, Sei. F.d., 1957. 46. 208).

Inhibierung der zentralen cholinergischen Effekte Tabelle (Zittern) und der peripheren cholinergischen Effekte (Speichelfluß), hervorgerufen durch den Tremor siemäß E ν e r e 11 (Nature, 1956, 177. 1238).

2. Bei der Ratte

Inhibierung des Verhaltens in einer speziellen Umgebung, genannt »offenes Feld«, gemäß J a η s s e η et al. (Psychopharmacologia, 1960, 1, 389).

Inhibierung der Kaubewegung, ausgelöst durch intravenöse Injektion von Amphetamin gemäß van N u et cn (These de Sciences, Paris, 1962) oder von Apomorphin gemäß J a η s s c η ei al. (Ar/n. Forsch.. 1965, 15. 104).

Katalepsie erzeugende Wirkung, gemessen durch den Pfropfentest oder durch den Test der Kreuzung der Füße iiemäß Boissicr el al. (Therapie. 1963,

18, 1257). "

Antagonismus gegenüber den letalen Wirkungen von Adrenalin und von Noradrenalin, verabreicht auf intravenösem Weg bei der Ratte. Dieser Antagonismus findet sich an der isolierten Samenblase der Ratte gemäß L e i t c h et al. (Brit. J. Pharmacol., 1954, 9, 236).

Antagonismus gegenüber der Toxizilät der Amphctamingruppe gemäß B ο i s s i c r et al. (Therapie, 1963, 18, 1247).

Antagonismus gegenüber Klonus der Vorderfüßc, hervorgerufen durch Tryptamin gemäß J a η s s e η et. al. (Ar/n. Forsch., 1965, 15, 104).

3. Bcihi Hund

Antiemetischc Wirkung gegenüber Erbrcchungsvorgängen, hervorgerufen durch subkutane Injektion von Apomorphin gemäß N i e m e g c e r s (These de Sciences, Paris, 1960).

Außerdem wird bei verschiedenen Arten eine deutliche sedative und hypothermisclie Wirkung beobachtet.

Die ernndungsgemäßen neuen Piperazine /eigen außerdem:

Eine analgetische Wirkung bei dem »Dreh«-Test mit Phcnylben/ochinon (Proc. Soc. Exp. Biol. Med.. 1957. 95. 729) und bei dem Test mit der erwärmten Platte iicmäß b d d y (J. Pharmacol. Exp. Therap., 1953.107,385).

Eine Potenzierung der analgelischen Wirkung von Dextromoramid bei dem Test mit der erwärmten Platte.

Eine anliphlogistische Wirkung bei dem Test mit dem subplantaren Dcxtran-Ödcm gemäß Cohen (Therapie, 1965, 20, 837).

Eine antiserotonische Wirkung bei dem Test mit dem subplantaren Serotonin-Ödcm gemäß L e c h a t (Therapie. 1965, 20, 867).

Eine spasmolytische Wirkung an der glatten Faser, gezeigt am durch Bariumchlorid gelähmten isolierten Raltenduodenum.

Eine ausgeprägte Anühistaminwirkung am durch Histamin gelähmten Meerschweinchenileum und beim tödlichen Schock durch Histamin beim Meerschweinchen.

Die nachfolgenden Tabellen 1 und ti /eigen die Aktivitäten der erfindungsgemäßcn Derivate bei einigen neuroleptischen Test versuchen.

Verbin dung

Nr. SaI/

Zugtest bei der
Maus, hypotonisierende Wirkung

Aktimctrietest bei der Maus, hvpoimuilisicrende Wirkuni!

verabreichte Dosis verabreichte Dosis

20 mg
kg/p.o.

.1(M) mg/ 20 mg
kg p.o. kg p.o.

200 mg
kg p.o.

HC

50% K)O¹Vo
35% 100%

l()0"-o K)O¹V₁.
95" ο 100".,

Tabelle Il

Untersuchte
Verbindungen

Nr. I Nr. 2

Salz

HCI

Per os verabreichte Dosis in mgkg 50 50

Hypothermischc Wirkung bei der —6.8 —5,5 Wirkungsspitzc (in C)

Hypothermische Wirkung, berech- 200" '., 77" ί, net für eine Zeitspanne von

2 bis 7 Stunden

Kataleptischc Wirkung bei der 100% 80"/,.

Anticardiazolwirkung bei der Maus 20% 10%

Analgetische Wirkung (Phenyl- KKi"., 100%

benzochinon) bei der Maus

Antiinflammatorische Wirkung 55¹O 53",,

(Carrageenin-Ödcm)

Per os verabreichte Dosis in mg kg 10 10

Antitremorwirkung bei der Maus

Zittern 70% 10%

Speichelfluß 0% 0".,

b) Hypotensive Wirkung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben bei Hund, Katze und Kaninchen in geringer Dosis eine dauerhafte hypolensivc Wirkung, begleitet von Bradycardie, aus. Im Hinblick auf das autonome Nervensystem hat man cineandrcnolylische und vagolytische Wirkunu fesliicslellt.

Die akute Toxizität der untersuchten Verbindungen ist an der Maus festgestellt worden. Die Hrgebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 111 zusammengefaßt.

Tabelle III

Verbindung	Salz	Akute Toxizilat bei der Maus	10% 0%	HKX)	Konvulsionen	5IX)	HH)(I
Nr.		Mortalität		100% 80%	2(X)	100% 10%	100% 100"·,
					10% 0%
	HCI	per os verabreichte Dosis in mg kg 200 5(X)
0% 0%

Die Ergebnisse der Aklivitätsuntcrsuchungen der beiden im einzelnen untersuchten, erfindunusaemäßen Die erfindungsgemäßen Verbindungen Nr. I und 2. l-ip-FluorbutyrophenonylH-d'-hydroxyäthyll-piper-

Pipeiazin-Derivatc im Vergleich zu zwei bekannten. 25 azin. und das in 4-Stellung durch Cyclohexylcarboxy- «nerkannt wirksamen Vergleichsverbindungen sind lat substituierte Derivat wurden mit zwei bekannten nachfolgend zusammcniicfaßt. " Ncuroleptika. Vergleichsvcrbindung

// V

OH

CO-CH₁-CH₁-CH, N Cl

!nachfolgend zur Abkürzung mit Haloperidol bezeichnet) und Vergleichsverbindung

promazins. gleich, bei welcher Art der Anwendung. Dies zeigt die folgende Tabelle:

40

Tabelle IV

Cl

CH₂ — CH₂ — CH₂ — N(CH₁I₂

(nachfolgend kurz als Chlorpromazin bezeichnet, die als solche aus dem Merck-Indcx bekannt sind) verglichen. Hiermit wurden zwei Vergleichsverbindungen eusgewählt. welche im einen Fall den erfindungsgemäßen Verbindungen konstitutionell äußerst nahe-Stehen und im anderen Fall zu einer gänzlich verschiedenen Verbindungsklasse, jedoch mit gleicher VVirkungsrichtung, gehören. Die Wirkungen sind qualitativ ähnlich, quantitativ jedoch unterschiedlich, wie die folgende Zusammenstellung ergibt:

DL_M) !

1. Pharmakologischc Eigenschaften
a) akute Toxizität

Die Dl..,,, der erlindungsgemäßcn Verbindungen liegt weit üK-r der des Haioperidols und des C'liloi-

(-5 kg)

Verbindung

	Nr. I	Nr. 2	Halo	ChKii-
			peridol	pronia/in
Oral, bei der	600	870	100	375
Maus
Oral, bei der	600	500	400	400
Ratte
Subcutan. bei	1050	>2000	67	543
der Ratte

b) Sedative und beruhigende Wirkung

Wie das Haloperidol und das Chlorpromazin besitzen die erlindungsgemäßen Verbindungen bei der Maus eine sedative Wirkung, die durch eine Herabsetzung der Beweglichkeit in einem die Aktivität registrierenden Käfig gekennzeichnet ist. sowie einen Bcriihigungscffckt. der sich durch eine Inhibierung der durch elektrische Stimulierung hervorgerufenen Aggressivität auszeichnet. Die mit den verschiedenen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle V:

Tabelle V

lUpnmotililäl im
Regist rierkäl'ig

Dl:₅₍,„ p. o..
Maus mg kü

DE₅₁₁.,, DL₅₀
p. o.. Maus
Behandlung
der Aggressivität, ausgelöst durch
elektrische
Reizung
DE₅₀.,, p. o.,
Maus

DE₅₀",, DL₅₀
p. o.. Maus

Vcrhiiuluni

Nr. I

	Halo peridol	thlor- proma/in	Tabelle VlI	5	Nr. 2	Bchandli
	0.25	1.2	Verbindung	,o Haloperidol Chlorpromazin	subeuian Img kg)
Nr. 2	1 400	1 3(H)		4.5
2.9		3,2 1.4
1 300

Behandlung des Tryplamin-Klnnus

(Dh₅	„.. DL	450	MlI
subeuian. R	20	alle
<1	315
I
1

10

60

18 12

1 48 18

8,6 1 45

■5

20

Hieraus ergibt sich, daß im Vergleich zum HaIoperidol und zum Chlorpromazin die sedative Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer Dosis liegt, die im absoluten Wert höher, aber vergleichbar oder selbst unter dem der vorbekannten Verbindungen in bezug auf die akute Toxizität ist, und der Beruhigungseffekt bei einer Dosis liegt, die vergleichbar oder etwas höher im absoluten Wert, aber deutlich unter dem des Haloperidols und vergleichbar oder etwas unter dem des Chlorpromazins hinsichtlich der akuten Toxizität ist.

c) Antipsychotische Wirkungen

Wie das Halopcridol und das Chlorpromazin üben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine antipsychotische Wirkung aus, welche bei der Ratlc durch einen Antagonismus gegenüber durch Amphetamin hervorgerufene Stereotypie und durch Tryptamin hervorgerufenen Klonus gekennzeichnet ist.

Diese Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen VI und VIl zusammengestellt:

Tabelle VI

Verbinduni;

Antagonismus gegenüber Amphetamin-Slereotypie

DE₅₀
subcutan

(mg kg)

(DE₅,, DL,,, ι subcutan. Ratte

Aus dieser Tabelle geht hervor, daß der Antagonismus gegenüber durch Tryptamin hervorgerufenem Klonus im Vergleich zum Haloperidol und zum Chlorpromazin bei einer Dosis auftritt, die im absoluten Wert oberhalb, bezüglich der DL₅₀ aber sehr viel tiefer liegt.

d) Exlrapyramidalc Wirkungen

Wie das Halopcridol und das Chlorpromazin üben die erfindungsgemäßen Verbindungen extrapyramidalc Wirkungen aus. die sich durch eine Katalepsie erregende Wirkung auszeichnen, untersucht am Stopfentest (test des bouchons) bei der Ratte.

im Vergleich zu den beiden genannten Produkten tritt diese Wirkung beim im absoluten Wert und bezüglich der DL₅₀ höheren Dosen auf. wie es die folgende Tabelle VIII zeigt:

(Db₅,,-.,/DL₅₁₁I
subcutan. Ratlc

50
66
130
110

Tabelle VI11	DE₅₀,. subcutan Imgkg)
Verbindung 35	20
Nr. 1	30
Nr. 2	0.5
4° Haloperidol	5
Chlorpromazin

e) Analgetische Wirkung

Die erfindungsgemüßen Verbindungen besitzen, wie das Haloperidol und das Chlorpromazin. eine analgetische Wirkung, die durch eine Verringerung von eine Algic erzeugenden Effekten gekennzeichnet ist. welche durch einen thermischen Reiz (Heizplattentest) bei der Maus hervorgerufen werden.

Die erhaltenen Ergebnisse zeiet die folgende Tabelle IX.

Haloperidol
Chlorpromazin

0.65
0,16
0.04
1.4

1 1600 1 12500 1 1675 1 315

Tabelle IX

Aus dieser Tabelle ergibt sich, daß der Antagonismus gegenüber durch Amphetamin hervorgerufene Stereotypie im Vergleich zum Haloperidol bei einer Dosis auftritt, die im absoluten Wert oberhalb, aber bezüglich der DL₅₀ sehr viel niedriger oder vergleichbar liegt: im Vergleich zum Chlorpromazin tritt dieser Antagonismus bei einer deutlich tieferen Dosis auf. gleich, ob beim absoluten Wert oder unter Bezug auf die DU,.

Verbindung	DE_5n p.o. (mg kg)	(Db,,, DL,,,) p.o.. Maus
Nr. 1	18	1 33
Nr. 2	39	1 22
Haloperidol Chlorpromazin	14 11	1 7 1 34

Hieraus ergibt sich, daß im Vergleich zum Halopcridol und zum Chlorpromazin diese Wirkung bei einer im absoluten Wert höheren Dosis auftritt. Be-

/üglicli der DL₅₀ liegt die wirksame Dosis deutlieh unter vergleichsweise dem Maloperidol und in der gleichen Größenordnung im Vergleich zum Chlorpromazin.

f) Entzündungshemmende und Anliserotonin-Wirkung '

Wie das Haioperidol und das C'hlorpromazin besitzen die eriindungsgemäßen Verbindungen eine entzündungshemmende und Antiserolonin-Wirkung, die durch eine Verringerung der bei der Ratte durch Injcktion in die Pfotensohle von Dextran und Serotonin hervorgerufenen Ödeme gekennzeichnet ist.

Die Vergleichsdaten sind der folgenden Tabelle X zu entnehmen.

Tabelle X '⁵

Aus dieser Tabelle ergibt sich, dall im Vergleich zun .laloperidol und zum Chlorproma/.in die erlindumis gemäßen Verbindungen eine hypotonische Wirk um bei einer Dosis besitzen, die im absoluten Wert höher

DL₅,, aber tiefer liegt, als beim Halo

bezüglich dei

pcridol und beim Chlorproma/.in vergleichbar ist.

hl Wärmesenkende Wirkung

Wie das Ilaloperidol besitzen auch die eriinduniisgemäßen Verbindungen -ine wärmesenkendc Wirkung, die durch eine Verringeruni- der Rektal-Tempcralur bei der Maus gekennzeichnet ist.

Die Vergleichsdaten zeigt die folgende Tabelle.

Tabelle XH

Behandlung von Nr. I Nr. 2

Dex l ran-Ödemen

HaIoperidol

Chlor-

pro-

mazin Verbindung

>20 7,5

30 1/50

> 20 > 20 100 >1 20 > 1 .'20

DE₅₀,,, p.o., 7,5 4.1

Ratte (mg kg)

DE₅₀..,, DL₅₀, 1,80 1/120

p. o., Ratte

Behandlung von

Serotonin-

ödemen

DE₅₀..,, p. o.. 8 5

Ratte"

DE₅₀../DL₅₀. 1 75

p. o., Ratte

Aus dieser Tabelle ergibt sich, daß gegenüber dem Dextran-Ödem und bezüglich dem Halopcridol die erfindungsgemaßen Verbindungen ihre Wirkung bei einer deutlich tieferen Dosis entfalten, gleich ob bei absolutem Wert oder hinsichtlich der DL₅₀. während sie bezüglich dem Chlorpromazin eine Wirkung bei in absolutem Wert vergleichbarer oder geringerer Dosis, bezüglich der DL₅₀ jedoch bei stets deutlich niedrigerer Dosis haben. Gegenüber dem Serotonin-Ödem und im Hinblick auf die Vergleichssubstanzen haben die anmeldungsgemäßen Verbindungen ihre Wirkung bei eindeutig niedrigeren Dosen, gleichgültig, ob bei absolutem Wert oder hinsichtlich der DL₅₀.

g) Hypotonische Wirkung

Wie das Haloperidol und das Chlorpromazin be- »itzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hypotonische Wirkung, die bei der Maus durch eine Verringerung der Leistungen beim Traktionstest gekennzeichnet ist.

Die erhaltenen Verglcichswerte zeigt die folsende Tabelle.

Nr. 1
Nr. 2
Halopcridol

Dosis, die oral
eine Tempcralurscnkung von
l.i C crzeugl

(mg kg)

24
4

Anueuandie
Dosis DL₅₁,
p.o.. Maus

1 85

1 25

Aus dieser Tabelle ergibt sich, daß im Vergleich zum Halopcridol die erfindungsgemäßen Verbindungen eine temperatursenkende Wirkung bei einer Dosis ausüben. d>e im absoluten Wert höher, bezüglich der DL₅₀ aber tiefer liegt.

'· Wirkung auf den Blutdruck
W_IC das Haloperidol und das Chlorpromazin rufen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Senkung de arteriellen Blutdrucks hervor, wenn sie intravenös M J ,^beta"^{blcn Katzc} angewandt werden. Diese

S π _Pr ^r _h ^UCri^{SCnkCndc Wirku}"8 ^{isl abcr} Gütlich weniger dauerhaft, w.e es die folgende Tabelle XIlI für eine den₍artenellen Blutdruck um 50% senkende Dosis

45 Tabelle XIII

35

.0 Verbindung

Nr. 1

Nr. 2

Haloperido!

Chlorpromazin

Verabreichte Dosis Dauer
^{m£ M iminl

0.5
0.5

10

30

Tabelle XI	DE₅,, .	(DI".,,,·.. DL_5nI
Verbindung	p.o.. Maus	p.o.. Maus
	(mg kgl
	15	1 40
Nr. 1	T)	1 40
Nr. 2	7.5	Il 3
Haloperidol	9.5	1 40
C'hlorpromazin

j) Adrenolytische Wirkum<

-*■

a belle XlV

Tabelle XVI

Verbindung

I)L₅₁₁.
intravenös.
Maus

Aiiiistc- Wirkung

sierler

Katze

intravenös

vcra b-

reichtc

Dosis

I mg kg) (ηιμ/kgl

Nr. I
IMr. 2
Haloperidol

160
94
20

Chlorpromazin 50

1.6

0,95

0,2

0,5

Inversion
Aufhellung
Senkung von
25'«,
Aufhebung

Tabelle XV	DE₅₀.,. oral (mg/kg)	(DE₅₀-,. DL₅,,) p.o.. Maus
Verbindung	8,5	170
Nr. 1	1,4 4,2	1 70 1 90
Haloperidol Chlorpromazin

Verbindung

Nr. 2

Haloperidol

Chiorpromazin

Die vorstehende Tabelle XIV gibt die adrenolylisehe Wirkung wieder, die auf Grund intravenöser Verabreichung von 1 100 c der DL₅₀ erhalten wurde. Ferner ist zu erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine adrenolytischc Wirkung haben, die mit der des Chlorpromazins vergleichbar und der des Haloperidols überlegen ist.

k) Anticholinergischc Wirkung

Die sowohl den Vergleichssubstanzen als auch den erfindungsgemäßen Verbindungen eigene anticholincrgischc Wirkung zeichnet sich durch eine Herabsetzung des Zitterns. ausgelöst bei der Maus durch l,4-Dipyrrolidino-2-butin, ein Zittern erzeugendes Mittel.

Die mit der erfindungsgcmäßen Verbindung Nr. 1 und den Vergleichsverbindungen erhaltenen Werte sind in der folgenden Tabelle XV zusammengefaßt.

Aus dieser Tabelle ergibt sich, daß im Vergleich mit Haloperidol und Chlorpromazin die erfindungsgemäßen Verbindungen eine anticholinergische Wirkung bei einer Dosis ausüben, die im absoluten Wert höher und hinsichtlich der DL₅₀ vergleichbar ist.

I) Spasmolytische und Antihistamin-Wirkung

Die durch die in einem öberlebensmedium befindliche erfindungsgemäße Verbindung Nr. 2 ausgeübte antagonistische Wirkung gegenüber durch Bariumchlorid ausgelöste Spasmen des isolierten Zwölffingerdarms der Ratte (spasmolylische Wirkung) und gegenüber durch Histamin induzierten Kontraktionen des isolierten Meerschweinchen -Jleums (Antihistamin-Wirkung) werden mit den entsprechenden Wirkungen von Haioperidol und von Chlorpromazin verglichen.

Die I rgebnisse sind in den nachstehenden labellen XVI und XVlI zusammengestellt.

(Maus),
mg; kg/p.o.

870
100

375

Spasmolytische Wirkunu: DH₅₀, ' Hg/ml

0,7

Dh_5n DL_5n

0.23 2· ΚΓ 0,2 ■ K

Aus der Tabelle XVl geht hervor, daIi die erlindungsgemäße Verbindung Nr. 2 eine wesentlich höhere spasmolytische Wirkung als Haloperidol und eine mil Chlorpromazin vergleichbare Wirkung hat.

Tabelle XVII

Verbinduni!

Nr. 2

Haloperidol
Chlorpromazin

DL₅₁₁

(Maus),

mg/kg/p.o.

870
100

375

Antihistamin-Wirkung DE₅₀.

ug,. ml

0,25

2,5

0.2

DH_5n DL₅,,

0.2cS ■ 10"·' 25 · K)"-¹ 0.53 · \0"³

Die eründungsgcmäße Verbindung weist eine sehi viel höhere Antihistamin-Wirkung auf als Haloperidol und eine doppelt so hohe Wirkung wie Chlorpromazin Zusammenfassend läßt sich also fertstellen. daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein besonderes unc eigentümliches Wirkungsspektrum aufweisen, wöbe die toxischen und Sekundär-Wirkungen (Katalepsif erzeugende, Blutdruck senkende usw.) zudem wenigei ausgeprägt sind.

Zudem zeigte die Verbindung Nr. 1 antiernetische Eigenschaften, die sich beim Hund darin zeigten, daf: mit einer DE₅₀",,, von 1.9 mg/kg bei subkutaner Injektion Schutz gegen Apomorphin-Erbrechen erzielt wurde.

Bei beiden Verbindungen wurde eine Antisera! onin-Wirkung bei der Ralte beobachtet, und zwar für die Verbindung Nr. 1 bei einem subplantaren Seroion inödem mit einer DE₅₀..,, von 8 mg/kg/p. o.. im Falle der Verbindung Nr. 2 bei einem subplantaren Serotonin-ödem mit einer DE₅₀",, von 5 mg kg auf subkutanem Weg.

2. Klinische Ergebnisse

Die Verbindung Nr. 2 wurde bei mehreren Kranker angewandt die zuvor mit Haloperidol behandelt worden waren, was unterbrochen werden mußte, sei e; wegen einem unvollkommenen therapeutischen Ergebnis, sei es wegen schlechter Verträglichkeit. Ir allen Fällen wurde festgestellt, daß die Verbindung Nr. 2 eine sehr interessante Wirkung bot und andererseits vollkommen vertragen wurde.

Abschließend sei noch eine besonders bedeutsame Beobachtung geschildert:

Eine 50jährige Patientin zeigte am Anfang de; Versuchs eine seit einem Jahr chronische Psychose, dit 6 Monate mit Erfolg mit Haloperidol, dann 6 Monate schlecht kontrolliert trotz erhöhter Dosen an Halo-

peridol behandelt worden war. Die Haloperidolbehandlung wurde durch cine Behandlung mit der Verbindung Nr. 2 ersetzt. Nach 10 Tagen (mit 5 Kapseln zu 150 mg pro Tag) wurde das völlige Verschwinden der psychotischen Störungen festgestellt. Dieses Ergebnis bleibt mit 3 Kapseln pro Tag (bei einjähriger Rücknahme) erhalten.

Es wurde festgestellt, daß außerdem das Synthesemittel gegen die Parkinsonschc Krankheit gestoppt werden konnte, ohne daß die extrapyramidalen, durch Haloperdol induzierten Störungen wieder auftraten.

Auf Grund der interessanten Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen neuen Piperazine und ihre Salze als Medikamente für die Behandlung von verschiedenen Krankheiten des Nervensystems, von psychosomalischen Gemütsneurosen, Angstzuständen. Krankheiten mit Entzündungscharakter und Hypertension geeignet. Ihre klinische Verabreichung hat zu befriedigenden Ergebnissen geführt, ohne daß die Pa tienten sich über unangenehme Sckimdärcffekte Ix klagt haben.

Die erfindungsgemäßen Piperazine und ihre SaI/ können oral, rektal, parenteral oder lokal in lorn von einfachen Tabletten oder Dragees, gegcbencnfall eingekapselt in Hinblick auf einen enterischen ode verzögerten Zerfall. Kapseln. GHpräparaten. Suppo silorien. trinkbaren oder injizierbaren Ampullen Cremes, Lotions, Pomaden verabreicht werden, dii in an sich bekannter Weise mit den entsprechend dei Formen ausgewählten Bindemitteln hergestellt werden beispielsweise mit Talk, Stärke. Lactose. Magnesium stearat, Harzen, natürlichen oder synthetischen plastischen Verbindungssloffen, natürlichen oder synthetischen Bindemitteln für Pomaden, wäßrigen odei öligen Trägern, Puffermitteln, Netzmitlein. Emulgiermitteln und verschiedenen Aroniatisierunesstoffen.

Claims

Patentansprüche:

1. l-(p-Fluorbutyrophenonyl)-piperazin-Derivate der allgemeinen Formel I

-CO-CH₂-CH₂-CH₂-N

in der R der 1 '-Hydroxyäthyl- oder Cyclohexylcarboxylatrest ist, sowie ihre Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein p-Fluor- ;-halogenbutyrophenon der allgemeinen Formel II