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DE1906586B2 - 9alpha-fluor-16-fluormethylenprednisolon-21-oenanthat, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zubereitung - Google Patents

9alpha-fluor-16-fluormethylenprednisolon-21-oenanthat, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zubereitung

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DE1906586B2
DE1906586B2 DE19691906586 DE1906586A DE1906586B2 DE 1906586 B2 DE1906586 B2 DE 1906586B2 DE 19691906586 DE19691906586 DE 19691906586 DE 1906586 A DE1906586 A DE 1906586A DE 1906586 B2 DE1906586 B2 DE 1906586B2
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DE
Germany
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fluoro
fluoromethylene
acetate
dione
pregnadiene
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DE19691906586
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English (en)
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DE1906586A1 (de
DE1906586C3 (de
Inventor
Klaus Dr.; Cimbollek Gerhard Dr.; Kraft Hans-Günther Dr.; Harting Jürgen Dr.; 6100 Darmstadt Irmscher
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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Priority to GB2720/70A priority patent/GB1247641A/en
Priority to CH96870A priority patent/CH534673A/de
Priority to CH1648172A priority patent/CH534674A/de
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Priority to IL33812A priority patent/IL33812A/xx
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Priority to US9408A priority patent/US3681409A/en
Priority to SE01597/70A priority patent/SE356744B/xx
Priority to BE745708D priority patent/BE745708A/xx
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Priority to AT00126/71A priority patent/AT303277B/de
Priority to AT120470A priority patent/AT298692B/de
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Description

35
In der USA.-Patentschrift 3 065 239 ist ein.. Vernndungsk lasse der Forme'
CH1OR,
OH
45
worin unter anderem R1 auch OH, R2 auch niederes Alkanoyl, R5 auch H und X und Y auch Halogen bedeuten können, genannt. Zwar wird in dieser Patentschrift auch gesagt, daß bei den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel anti-inflammatori >che Aktivitäten vorkommen, jedoch ist weder die spezielle Verbindung 9n-Fluor-16-fluormethylen-prednisolon-21-önanthat (I), die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet noch deren hervorragende antiproliferative Wirkung beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß I etwa 4,5mal stärker 6S antiproliferativ wirkt als das bekannte Handelspräparat 9a-Fluor-16-methylen -prednisolon -21 -acetal iMäuseschwanztest: Testmethodik vgl. Arzneimittelforschung, Bd-18, S. 19ff [1968]). Andererseits weist I einige in diesem Zusammenhang unerwünschte Nebenwirkungen nur in geringerem Maße auf. So wirkt I etwa 2.4mai schwächer glyconeogenetisch und etwa 2.2mal schwächer nebennierengewichtshemmend als 9a-Fluor- 16-methylen-prednisokm-21 -acetat {Testmethodik vgl. Arzneimittelforschung. Bd. 18. S. 15 ff. [1968]). I ist daher in besonderem Maße als vorzugsweise topisch (lokal) anwendbares Heilmittel zur Behandlung von Hautkrankheiten wie Psoriasis geeignet.
Verfahren zur Herstellung von I besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise 9«-Fluor-10-fluormethylen-prednisolon bzw. einen niederen 21-Este. desselben mit önanthsäure oder einem reaktiven Derivat dieser Säure verestert bzw. umestert oder 9n - Fluor - 11/3,21 - dihydroxy - ϊθα,Πα · .poxy-16,;-flu ormethyl-\,4-pregnadien-3,20-dion-21 -önanthat mit Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in einem wasserfreien Lösungsmittel behandelt oder 9.;-Fluor-16-fluormethyl-hydrocortison-21-önamhai mit chemischen oder mikrobiologischen, in 1 ^»-Stellung dehydrierenden Mitteln behandelt oder 9.111..-Epoxy-16-fluonnethylen- 17«i.21 -dihydroxy-1.4-pregnadien-3.20-dion-21 -önanthat bzw. 9 .!; . 16n,17.i - Diepoxy - \6[l - fluormethyl - 21 - hydroxy-1.4-pregnadien-3,20-dion-21-önanthat mit Fluorwasserstoff umsetzt oder 9a- Fluor - 11,11 '■· - dihydroxy -16 - fluonnethylen -1,4 - pregnadien - 3.20 - dion mit Jod in alkalischer Lösung und anschließend mit einem Salz der önanthsäure umsetzt.
Vorzugsweise ist 1 durch Veresterung des 9<i-Fluor-16-fluormethylen-prednisolons erhältlich. Verwendet man als Veresterungsmittel die freie önanthsäure. so arbeitet man zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol, sowie gegebenenfalls in Anwesenheit eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluorid. Vorteilhaft ist es dabei, das bei der Reaktion entstehende Wasser durch azeotrope Destillation zu entfernen.
Für die Veresterung kann man zweckmäßig auch reaktive Derivate der önanthsäure verwenden, wie önanthsäurechlorid, önanthsäurebromid ode; önanthsäureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie verdünnter Natronlauge, Pyridin oder Triäthylamin, die gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann. Es ist aber auch möglich, ein zusätzliches inertes Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, einzusetzen. Die Ve-esterung gelingt in der Regel durch Stehenlassen bei Raumtemperatur, schneller unter Erwärmen. Es kommen Reaktionstemperaturen im Bereich zwischen etwa 0 und 120° C, vorzugsweise zwischen 20 und 80=C, in Betracht Die Reaktionszeiten bewegen sich zwischen etwa 1 itui^e und 7 Tagen, je nach Temperatur.
Die Veresterung kann auch mit Hilfe von Umesterungsmethoden durchgeführt werden. So kann man einerseits Qa-Fluor-lS-fluormethylen-prednisolon mit einem großen Überschuß eines niederen Esters der önanthsäure, wie Methylönanthat oder Äthylönanthat, oder andererseits 9a-Fluor-16-fiuormethylenprednisolon-21-acetat oder einen anderen niederen 21-Ester des 9a-Fluor-16-fluonnethylen-prednisolons mit einem großen Überschuß önanthsäure in Gegenwart eines Katalysators umsetzen. Die letzte Verfahrensvariante ist von Vorteil, da das 21-Acetat direkt bei der üblichen 21-Acetoxylierung von 9a - Fluor - 1 \ß,\ln - dihydroxy - 16 - fluormethylen-1,4 - pregnadien - 3,20 - dion anfällt und auf diese
906
Ester
iprech.
Weise ohne vorherige Verseifung zum freien 21-Aikohol direkt in das gewünschte önanthat (I) übergeführt ,^■den kann. Man kann das Umesterungsmittel (den federen Ester der Unanthsaure bzw. diese selbst ι als Lösungsmittel verwenden, aber auch in Geger.^sn pjjes zusätzlichen inerten Losungsmittels arbeiten. per Siedepunkt dieses Lösungsmittels liegt zweckgläßig höher als derjenige des dem verwendeten Onanthsäureester zugrunde liegenden Alkohols rtjzw. hoher als derjenige der Essigsäure). Vorteilhaft Bt auch die Verwendung eines Lösungsmittels, das gut diesem Alkohol (bzw. mit Essigsäurelein aceotrop liedendes Gemisch bildet; der bei der Umesterung entstehende niedere aliphatische Alkohol <b.-w. die entstehende Essigsäure) wird bei die>er Arbeitsweis aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, sich das Gleichgewicht zugunsten de Estersl verschiebt. Als Lösungsnr.r.ci v vor allem .^ohlenwasser-Mffe.
\ylol. verwendbar; als kat^h,..; . ung eignen sich geringe Me-.^er.
- eagierende Salze, wie Kaiianv r-"ie p-Toluolsulfonsäure V --war schon bei Räumten: : i man ater besser unter I:ruanrr.n.
etemperatur unter fortwahrenJi-
h-terl ist auch durch Aubpiiit sprechenden 16<i.l7»-Epoxy-l6 ,-!luorr.-. duns π ^ Chlorwasserstoff oder, .or ;^ wasser-'.off in einem inerten Lösuiu'MiiH h)s inerte Lösungsmittel körnen Äther T etrahydrofuran. Dioxan Aceton !.'hioroiorm. Tetracli'iorkohlenstoff. Eisessig oder J. en Gemische verwendet werden. Hohe Ausbeuten werden erzielt. wenn man die Umsetzung in einem Gemach wn Diäth\lather und Dioxan durchfuhrt Die R.aktion>tempe-'türen können zwischen etwa -10 und. \orzuesweisc. der Siedetemperatur des Lv^Miiasmittels lieber. Die erforderlichen Reaktion«./.-ilen bewegen sich/W wehen 1 und 20 Stundendenachuem bei welcher Temperatur die Umsetzung durchceführt wird.
Die Verbindung I ist ferner erhältlich durch chemisehe oder mikrobiologische Dehydrierung \on 9 , Fluor- lo-fluormethylen-hydrocortison-.l -önan-Sll Al hh Dhd
Umesti
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iitünL der en'-r.-.ethx \-\ crMn- ^weise. Rr-miHie! erhjit:n.h .enzoi. T^iuci.
licola und Mvcobacterium smegmatis). Nocardia, öphiobolus. Protaminobacter, Pse~udomonas. Pycnodothis. Septomyxa (besonders Septomyxa affinis). Serratia. Stercum. Streptomyces (besonders Streptomyces lavendulac) Trichothecium. Verrnicularia. Die Fermentation benötigt etwa 4 bis 24 Stunden, je nachdem, welcher Mikroorganismus verwendet wird. Besonders bevorzugt sind" Kulturen von BacHlus sphuericus var. fusifonnis und Corynebacterium simpiex.
Weiterhin kann man zur Herstellung des Esters 1 9.-,.;! -Epoxy-16 - fluormethylen - 17o,2I -dihydroxy-1.4-preanadien-3.20-dion-21 -önanthat bzw. 9^.\\f>: 16.J.17 Γ-Diepoxy - 16,-f - fluormethyl - 21 - hydroxy-1.4-preenadien-3.20-dion-21-önanthat mit Fluorwasserstoff umsetzen. Man verwendet etwa 60 bis 100° oise Fluorwasserstoffsäure ohne oder mit Zusatz eines weiteren inerten Lösungsmittels wie Methyknchlorid oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwisehen etwa -50 und OC, wobei Reaktionszeiten zwisehen etwa 15 Minuten und 6 Stunden erforderlich sind. Besonders vorteilhaft ist die Umsetzung mit "O'riser wäßriger Fluorwasserstoffsäure bei etwa -20 bis -15 C L nter diesen Bedingungen wird der :* Q. .11 -Epoxidnng unter Bildung des F'uorhydrins. der 16 !.17.1-Epoxldring dagegen unter Ausbildung des 16-F!uormethylen-l7.,-hydroxy-Systems aufgespalten. W eiterhin ist der Ester 1 erhältlich durch Umsetzung des ^ ,-Fluor-11.i. 17.,-dihydroxy-16-fluormethvlen- ^0 !.4-pregnadlen-3.20-dlons mit Jod in alkalischer Losung zum 21 -J od-deri vat und anschließende Reaktion desselben mit einem Salz der önanthsäure. Zweckmäßig gibt man elementares Jod zu einer Lösung des Ausaamissteroids. in einem Gemisch von fetrahyaro- ;.< furan und Methanol, und versetzt die Reaktionslösung anschliebend tropfenweise mit wäßriger Natnumh\dro\idlcj>une oder mit festem Calciumoxid. Die so erhaltene 2\-Jod-Verbindung wird dann mit dem önanthsäuresalz. vorzugsweise einem AlkahsaIz dieser 4c Säure, insbesondere Lithium- oder Kaliumonantnat. zweckmäßi: in siedendem Aceton, umgesetzt.
Die Verbindung 1 kann im Gemisch mit testen. flüsMaen und oder halbflüssigen Arzneimitteltragern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werk lh anischen
9 , Fluor lofluormethylenhydro in der Human- oder Veterinärmed g
that in lCl-Stellune. Als chemisches Dehydrierung- 4s den Als Trägersubstanzen kommen solche organischen
mittel eignet sich insbesondere Z.VDichlorö.b-dicyan- oder anorganischen S'offe m Frage, die Tür die paren-
benzochinon das man zweckmäßig in Gegenwart eines terale. enterale oder insbesondere topische Appii-
Lösun-smittels wie Äthanol, Butanol. tert.-Butanol, kation geeignet sind und die mit I nicht in KeaKtion
tert -Butylessigsäuremethvlester. Methylacetat. Äthyl- treten, wie beispielsweise Wasser pflanzliche Ue.
Stat. Tetrahydrofuran, bioxan, Ess.gsäure. Benzo.. 50 Polyathylenglykole Gelatine, ™™™^.^r
Aceto . verwendet. Es ist vorteilhaft, dem Reaktionsge- Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, C holestenn. Aur
misch Geringe Mengen Nitrobenzol zuzum.schen. parenteralen Applikation dienen insbesondere Lo-
Die Reaktionszeiten liegen in der Regel zwischen sungen, vorzugsweise ohge Losungen. owie
5 und 48 Stunden, wenn man die Umsetzung bei der Suspensionen oder Emulsionen. Fur die enterale
Siedetemperatur des Lösungsmittels durchführt. 55 Applikation eignen sich ferner tabletten Drawees,
Fü dk mikrobiologische Einführung der l(2)-stän- Sirupe und Säfte, für die io^*^^%££
digen Doppelbindung dgn.n sich insbesondere Mikro- Cremes, Tinkturen, Aerosole oder J
orianismen, die den folgenden Gattungen angehören: benen Zubereitungen können
Coüetotrichum, Corynebacterium, Cucurbitana. Cylindrocarpon (besonders Cylindrocarpon radicicola).
s äs Ars ·» werden.
Beispiel 1
temperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in 21 Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Dieses Rohprodukt wird an 150 g Kieselgel mit Chloroform/Aceton (9:1) Chromatographien. Die Fraktionen, die die gesuchte Substanz enthalten, werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält 9fi-Fluor-16-fluormethylenprednisoion-21-önanthat vom F. 2Ü2 bis 204?C. ίο
Beispiel 2
10 g 9n - Fluor - 16 - fluormethylen - prednisolon-21-acetat werden mit 40 ml önanthsäure und Ig Kaliumönanthat versetzt. Das Gemisch wird bei 12 mm vorsichtig erhitzt, so daß önanthsäure und gebildete Essigsäure langsam überdestillieien. Nach 5 Stunden kühlt man ab. nimmt den Rückstand in Chloroform auf und wäscht nacheinander mit gesättiger NH^Cl-Lösung. NaHCO3-Lösung ι .id Wasser. Nach Entfernen des Chloroforms. Chromatographie (Kieselgel. Chloroform Aceton 9:1) und Kristallisieren des Rückstandes aus Äther wird 9?i-Fluor-16 - flucrmethylen - prednisolon - 21 - önanthat vom F. 202 bis 2O4"-'C erhalten.
Beispiel 3
IO
3 g 9'i- Fluor- 11,^,21 -dihydroxy- 16ί.17ί -epoxy-16,-i-f1uormethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion -21 -önanthat (erhältlich durch Veresterung von 9a-Fluor-1 l,i'.17'i.21 -trihydroxy- 16-methylen- 1,4-pregnadien-3.20-dion in 21-Stellung mit önanthsäurechlorid. Um-Setzung mit N-Bromsuccinimid zum entsprechenden 16,i-Brommethyl-16a,17ri-epoxid und Reaktion mit AgF in Acetonitril) werden in einem Gemisch aus lÖb ml Dioxan und 100ml Äther gelöst. Nach dem Einleiten von 10 g Chlorwasserstoffkocht man 24 Stunden. dampft ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Benzol wird das 9«-Fluor-16-fluormethylen-prednisolon-21 -önanthat eluiert und anschließend aus Äther umkristaliisiert. F. 202 bis 204= C.
Beispiel 4
Eine in einem 10-1-Fermenter in an sich üblicher Weise gezüchtete Kultur von Corynebacterium simplex erhält bei pH 6,8 einen Zusatz von 3 g 9u-Fluor-16 - fluormethylen - hydrocortison - 21 - önanthat (erhältlich durch Veresterung von 9«-Fluor -16-fluormethylen-hydrocortison in 21-Stellung) in 100 ml Methanol. Man verfolgt den Verlauf der Umsetzung durch Beobachtung der UV-Spektren entnommener Proben. Nach 8stündigem Rühren ist die Umsetzung beendet. Die Brühe wird 5mal mit je 21 Dichlormethan extrahiert. Man dampft die vereinigten Auszüge ein, versetzt den Rückstand mit Petroläther, läßt über Nacht stehen, saugt ab, reinigt chromatographisch auf und erhält 9u-Fluor-16-fluormethylenprednisolon-21-önanthat vom F. 202 bis 2040C.
Beispiel 5 6s
1 g 9/Ul/i; 16a, 17a - Ly^poxy - 16/i - fluormethyl-21 - hydroxy -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion - 21 - önanthat (erhältlich durch Veresterung von,9^,11,*-Epoxy-ιλ nirthvlen - 17a,21 - dihydroxy - 1,4 - pregnadien-
'JSn nSönanthsäurechlorid in 21-Stellung. UmißunenSt N-Bromsuccinimid zum entsprechenden
6?Brommethyl-16(U7«-epox.d und Reaktion mit AaF in Acetonitril) wird portionsweise unter Ruhren in 3 ml 70%ige Fluorwasserstoffsaure bei - 15" innerhalb von 15 Min-iten eingetragen. Das Gemisch w.rd „och Kunden bei -15 bis -20' gerührt dann in
- r^micrh von 7 g Kaliumcarbonat, 50 ml Wasser 'na 50α Eis einführt. Man saugt das erhaltene S:Fluor-16-fluorrnethylen-prednisolon-21-önanthat ab wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Äther um. F. 202 bi: 204° C.
Beispiel 6
η ή σ 9,- Fluor-11,-ί.Π-ΐ-dihydroxy- 16-nuormethy-,en-1 4-pre2nadien-3,20-dion (erblich durch Umetzunevon"9.-FluOr-llrU7a-d1h;,droxy-16-methy-S 1 4 - preenadien - 3,20 - d.on mit N - Bromsuccmmid zum 16/< - Brommethyl - 16«,17, - epox.d und RpaVtion mit A2F in Acetonitril) werden in einem Gemia"ν™8 ^Tetrahydrofuran und 6 ml Methanol suspendiert. Unter Rühren gibt man portionsweise 870 mc Calciumoxid und 870 mg Jod zu. Man rührt noch 1 Stunde und trägt dann in ein Gemisch von ->00 ml Wasser. 100 g Eis und 3 ml Essigsäure ein. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, bei Raum- «mperatur «trocknet und in 50 ml Aceton gelost. Nach Zusatz von 5 g Kaliumönanthat wird das Gemisch 48 Stunden unter Rühren gekocht und dann einoedampft. Man gibt Wasser und Chloroform hinzu, arbeitet auf und erhält nach chromatographischer Reinigung 9« - Fluor -16 - fluormethylen - prednisolon-21Äthat vom F. 202 bis 204= C (aus Ätherl
Versuchsprotokoll Untersuchte Verbindungen
Hvdrocortison - 21 -acetal (Standard). Fluprednyliden-'M -acetal = ga-Fluor-lo-methylen-prcdnisolon-21-acetal. I = ga-Fluor-lo-fluormethylen-predniso!on-21-önanthat.
1. Antiproliferative Wirkung
(Beeinflussuna der Epidermis-Dicke des Mauseschwanzes nach topischer Applikation; »Mäuseschwanztest«).
Methode
Vgl. Arzneim.ctelforschung, Bd. 18, S. 22. rechte Spalte.
Ergebnisse
Mit Hydrocortison - 21 - acetat, Fluprednyliden-21-acetat und I konnten nach täglicher epidermaler Applikation auf den Mäuseschwanz über 10 Tage dosisabhängige Reduktionen der Epidermis-Dicke erreicht werden, wie aus nachstehender Tabelle 1 ersichtlich ist.
ei: si;
Tabelle Beeinflussung der Epidermis-Dicke des Mäuseschwanzes. Tägliche lokale Applikation der in Erdnußöl
suspendierten Substanzen über 10 Tage
Epidermis-Diekc
Suhsliin/ Konzentration
Tilg (%l
Kontrolle _. . .
Hydrocortison-21 -acetal 0,3
1,0
3,0
Fluprcdnyliden-21 -acetat 0,01
0.03
0,1
Kontrolle —
Hydrocortison^l-acetat 0,3
1,0
3,0
1 0,003
0,01
0.03
Körpergewicht linde
Tierzahl Beginn Ig)
(g) 27,0
9 21,4 25,7
10 23,3 23,6
10 21,6 21.5
8 21.1 28,3
9 26,0 25,6
9 23,4 22,8
9 22,1 26,4
7 26,7 27,0
7 27,3 26,7
7 27,1 24.0
7 26,7 27,1
8 263 265
9 27,2 25,8
8 26,1
Es war dabei festzustellen, daß nach Verabreichung einer 0.01%igen Suspension von I eine etwa gleich
29.7 ± 1,30
24.8 ± 1,15
22.6 ± 0,82
16.7 ± 0,96
25,3 ±1.21
23.3 ± 0,96
14.8 ± 0,60
27.9 ±0.19
24.4 ± 0,57 21,0 ± 0,70
17.5 ± 0,94
22,8 ± 0,38
20.7 ± 0,65
15.8 ± 0,55
fahren von CI. Bliss (The Statistics of Bioassay, Academic Press, New York, 2. Auflage 1952) ergab
starke Dickenabnahme der Epidermis erfolgte wie 30 für Fhipreaiiyiidsn-2i -acetat und ! die in Tabelle 2 vergleichsweise nach Applikation einer l%igen Su- dargestellten, dem Hydrocortison-21-acetat überlegespension von Hydrocortison-21 -acetat. Die statisti- nen Wirkungen, sehe Berechnung der Wirkungsrelation nach dem VerTabelle 2 Relation der antiproliferattven Wirkung am Mäuseschwanz nach lOtägiger epidermaler Applikation
Substanz Regressionskoeffizient
[b ± S1) 		Präzision
W 		Wirkungsrelation
(Vertrauensgrenzen ρ = 0,01)
Hydrocortison-21 -acetat
Fluprednyliden-21 -acetat
Hydrocortison-21 -acetat
1 		-7,87 ± 1,48
-10,54 ± 1,49
-6,85 ± 1,04
-7,02 ± 0,88 		-0,39
-0,30
-0,28
-0,25 		1
32,66 (18,17 - 60,31)
1
144,92 (89.33 - 247,99)
Es zeigt sich also, daß bezüglich der antiproliferativen Wirkung Fluprednyliden-21 -acetat etwa 30, I etwa 140mal so wirksam ist wie Hydrocortison-21-acetat, Ah4 I ist etwa 4,5mal so wirksam wie Fluprednyliden-21-acetat 5c
2. Glyconeogenetische Wirkung
Methode
Vgl. Arzneimittelforschung, Bd. 18, S. 18, linke Spalte.
Ergebnisse
Die Applikation von Hydrocortison-21-acetat (Gesamt-Dosierang 0,4 bis 4,0 bzw. 1,2 bis 12,0 mg/Tier) Fluprednyliden-21-acetat (Gesamt-Dosierung 0,004 bis 0,04 mg/Tier) und I (Gesamt-Dosierung 0,04 bis 0,4 mg/Tier) ergab eine von der Dosis abhängige signifikante Steigerung der Glykogenablagerung in der Leber (vgl. Tabelle 3).
Tabelle Beeinflussung der Glyconeogenese an männlichen adrenalektomierten Ratten nach sa Applikation
der Substanzen
Substanz
Kontrolle Hydrocürtison-21 -acetat
Gesamtdosis (mg/Her)
0,4 1.2
Tierzahl
19 18 18 20
Körpergewicht
15152
141.05
152,05
149.90
ebergewicht (gl
5.17
4,86 5.21 5.28
Glykogengehait
0,05 + 0,001
0,12 i 0.02
0.40 i 0.07
0.75 i 0.08
Substanz I 1 906 586 Gesamldosis Tierziihl ( 10 Cjlykogengehall
9 (mg Ticrl Vo
Fluprednyliden-21 -acetat Fortsetzung 0,004 17 Lebergewichl 0,15 ±0,03
0,012 18 Körpergewicht (B) 0,97 ± 0,09
0,04 17 Ji. 5,21 1,25 ±,0,05
Kontrolle — 3 151,76 5,44 0,057 Φ 0,0«
Hydrocortison-21-ace tat 1,2 8 156,65 5,42 0,25 ± 0,06
4,0 8 147,24 5,55 0,45 ± 0,16
< 12,0 8 153,33 3,46 0,80 ± 0,09
0,04 9 175,25 3,42 0,38 ± 0,07
0,12 8 171,25 3,49 0,79 ± 0,23
0.4 9 168,38 3,37 1,09 ± 0,07
182,00 3,66
170,50 3,63
175,11
Die Charaktenstica der Regressionsgeraden und di. Wirkungsrelationen der Substanzen sind in Tabelle4 aufgeführt.
Tabelle 4 Relation der glyconeogenetischen Wirksamkeit nach se. Applikation an Ratten
Substanz
Hydrocortison-21 -acetat
Fluprednyl iden-21 -acetat
Hydrocortison-21 -acetat
I
Rcgrcssionskoeffi/icn I ± 0,08
ib ± 0,10
0,62 0,16
1,08 ± 0,18
0,55 -t
0,69
Präzision
U)
0,27
0,28
0,58
0,56
Wirkungsrelation (Vertraucnsgrcnzen ρ = <Μ>Π_
187,00 (127.70-292,80)
1
78,25 (28,97 - 42i95)
Es zeigt sich also daß bezüglich der glyconeogeneti- 21-acetat, d. h., I ist etwa 2,4mal schwacher wirksam sehen Wirkung Fluprednyliden-21-acetat etwa 190, als FIuprednyliden-21-aceta I etwa 80maI so wirksam ist wie Hydrocortison-
3. Nebennierengewichtshemmende Wirkung
Methode Vgl. Arzneimittelforschung, Bd. 18, S. 17, rechte Spalte, bis S. 18, linke Spalte.
Ergebnisse (vgl. Tabelle 5): Die Entfernung der rechten Nebenniere hatte im
Tabelle
Nebennieren-Hemmung an rechtsseitig adrenalektomierten männlichen Ratten (Applikation der
einmal täglich subcutan über 14 Tage)
Substanz
Substanz
Kontrolle
Kontrolle
(einseitig adrenalektomiert)
Hydrocortison-21 -acetat
0,1
OJ
1,0
28 29
29 30 29
146,4 149,7
15U !49,4 150,9
208,0 216.5
205,7
178,8
Nebennieren
rechts I links
(mg i r)
± 0,55
14,15 ± 03
14£3 ± 0,47
15,79 ± Ö38
16,02 ± 0,40
18,47 ± 0,60
27,11 ±0^4
26,35 ± 0,90
25,20 ± 0,76
12,33 ± 0,47
Differenz
1,27 ± & 12^6 ± 0,41
11,42 ±0,71
9,4i ± M
-3,67 ± O^
Substanz Dosis Tag 1 906 586 Tierzahl Körpergewicht Substanz Kontrolle I Dosis/Tag Tierzahl Ende L T 12 ± (mg links ±>) ± 0,95 Ende Nebennieren ± (mg links tr) ± 0,75 Differenz ± I ±, )
(mg Tier) Beginn Kontrolle (mg/Tier) (g) I ± 0,54 21,98 ± 1,17 (g) rechts ± 1,00 19,16 ± 0,72 (mg ± 1,02
11 Fluprednyliden-21-acetat 0,003 10 (g) (einseitig adrenalektomiert) — 10 209,1 Nebennieren 1,09 19,82 ± 0,58 210,9 0,42 27,51 6,64 ± 0,88 ± 0,75
0,01 Fortsetzung 9 139,6 Hydrocortison-21-acetat — 10 183,3 rechts 0,63 13,43 215,0 18,79 ± ± 1,09 2,76 ± 0,79
0,03 10 143,0 • 170,4 männlichen Ratten (Applikation der 12,93 ± 0,78 23,03 1,06 -0,98 ± 0,75
144,1 0,1 10 15,34 über 14 Tage) 194,2 ± 1,13 21,81 ± 0,78 Substanzen: ± 1,08
Tabelle 5 a 0,3 10 17,06 Körpergewicht 203,3 14,00 ± 0,37 9,78 ± 1,03 ± 0,96
Nebennieren-Hemmung an rechtsseitig adrenalektomierten 1,0 10 14,41 Beginn 161,9 14,70 ± 0,61 25,02 ± 1,44 ± 0,65
einmal täglich subcutan 0,003 10 (g) 202,3 14,67 ± 0.58 20,63 ± 0,47 ± 0,97
0,0! 10 150.9 180.4 15,42 0,35 14,59 0,45
0,03 10 150,4 166,5 13.63
16,00
149,9 Differenz
143,1 (mg
142,2
146,4 14,58
144,9
150,9 9,03
7,11
-4,89
9,60
7,00
-1,41
Zur Berechnung der Wirkungsrelation (Tabelle 6) dienten die zwischen der entfernten rechten und der hypertrophierten linken Nebenniere auftretenden Differenzen.
Tabelle 6
Wirkungsrelation des HemmefTektes auf die kompensatorische Hypertrophie nach einseitiger
Adrenalektomie an männlichen Ratten
Substanz Regressionskoeffizient
<f> ± s„> 		Präzision
U)		 Wirkungsrelation
(Vertrauensgrenzen /> = 0,01)
Hydrocortison-21 -acetat
Fluprednyliden-21 -acetat
Hydrocortison-21-acetat
I		 -15,26 ± 1,18
-8,01 ± 1,26
-14,06 ± 1,66
-10,91 ± 1,21 		-0,29
-0,36
-0,26
-0,25 		1
58,30 (31,12 - 126,82)
1
25,26 (16,28 - 38,24)
Es zeigt sich also, daß bezüglich der nebennierengewichtshemmenden Wirkung Fluprednyliden-21-acetat etwa 58,1 etwa 25mal So wirksam ist wie Hydrocortison-li-acetat, d. h-, ί ist etwa !Z^mäl schwächer wirksam als Fluprednyliden-21-acetat.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 9α - Fluor -16 - fluonnethylen - prednisoion-21-önanthat
2. Verfahren zur Herstellung von 9a-Fluor-16-ß'ionnethylen-prednisolon-21 -önanthat, dadurch gekennzeichnet daß man in an sich bekannter Weise 9a-Fluor-16-nuormethylen-prednisolon bzw. einen niederen 21-Ester desselben mit önanthsäure oder einem reaktiven Derivat dieser Säure verestert bzw. umestert oder 9a-FIuor-1 IiOl - dihydroxy - 16α.17α - epoxy - 16,-; - fluormethyl -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion - 21 - önanthat mit Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in '5 einem wasserfreien Lösungsmittel behandelt oder 9a - Fluor - 16 - fiuormethylen - hydrocortison-21-önanthat mit chemischen oder mikrobiologischen, in 1(2)-Stellung deh>drierenden Mitteln behandelt oder 9fi,\\ß - Epoxy -16-fiuormethylen-17a.21 - dihydroxy - 1.4 - pregnadien - 3.20 - dion-21 - önanthat bzw. 9,-i,ll,tl6a,17a - Diepoxy-16,-i - fluormethyl - 21 - hydroxy - 1.4 - pregnadien-3,20-dion-21-önanthat mit Fluorwasserstoff umsetzt oder 9a-Fluor-ll,-i.l7ri-dihydroxy-16-fiuor- 2S methylen-1,4-pregnadien-3,20-dion mit Jod in alkalischer Lösung und anschließend mit einem Salz der önanthsäure umsetzt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis 9a-Fluor-16-fluorrnethylen-prednisolon-21-önanthat neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.
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