DE19957688A1 - New conjugates comprising a cis-platinum compound coupled to a nonimmunogenic protein through a carbonyl, thiocarbonyl or sulfoxide bridge, useful for treating tumors and inflammation - Google Patents
New conjugates comprising a cis-platinum compound coupled to a nonimmunogenic protein through a carbonyl, thiocarbonyl or sulfoxide bridge, useful for treating tumors and inflammationInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft Konjugate aus cis-Platin(II)-Derivaten und einem nicht als körperfremd angesehenen Protein, Verfahren zur Herstellung derartiger Konjugate sowie deren Verwendung zur Therapie von Tumoren oder entzündlichen Prozessen.The invention relates to conjugates of cis-platinum (II) derivatives and a protein not considered foreign to the body, methods for producing such conjugates and their use for the therapy of tumors or inflammatory processes.
Description
Die Erfindung betrifft Konjugate von cis-Platin (II)-Derivaten, Verfahren zur Herstellung derartiger Konjugate sowie deren Verwendung.The invention relates to conjugates of cis-platinum (II) derivatives, process for the preparation of such conjugates as well as their use.
Gegenwärtig werden Krebserkrankungen meist vor und/oder nach einer Operation mit einer medikamentösen Therapie oder Radiotherapie behandelt. Bei der medikamentösen Tumortherapie, der Chemotherapie, werden Verbindungen eingesetzt, bei denen das Krebswachstum auf verschiedene Weise beeinflußt wird. Bei der Chemotherapie kommt es aber oft zu schweren, für den Patienten unangenehmen Nebenwirkungen, wie z. B. Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen, Leber- und Nierenschädigungen, Müdigkeit, Schädigung des Knochenmarks und der weißen Blutkörperchen. Dies gilt insbesondere für die bisher eingesetzten Platinverbindungen, wie Cisplatin oder Carboplatin. Oft kommt es auch zu mehr oder weniger schweren Sekundärinfektionen. Ferner sprechen nicht alle Tumorarten auf eine Chemotherapie an, z. B. das Nierenzellkarzinom oder Tumore des Magen-Darm-Trakts.At present, cancers are mostly before and / or after surgery with drug therapy or Treated radiotherapy. With drug tumor therapy, chemotherapy, compounds are used in which cancer growth is affected in several ways. At chemotherapy, however, often leads to severe, for the Patients uncomfortable side effects such. B. hair loss, Nausea, vomiting, liver and kidney damage, fatigue, Damage to the bone marrow and white blood cells. This applies in particular to those previously used Platinum compounds such as cisplatin or carboplatin. Often comes it also leads to more or less severe secondary infections. Furthermore, not all types of tumors respond to chemotherapy on, e.g. B. the renal cell carcinoma or tumors of Gastrointestinal tract.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein wirksames Mittel zur Behandlung von Krebserkrankungen bereitzustellen. Das Mittel soll in geringer Dosierung wirksam, für gesunde Zellen möglichst wenig toxisch sein und wenig Nebenwirkungen besitzen, insbesondere Nierenschädigungen, vermeiden.The invention is therefore based on the object of being effective Provide agents for the treatment of cancer. The agent is said to be effective in low doses for healthy people Cells should be as little toxic as possible and have few side effects own, especially kidney damage.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Gegenstände der Patentansprüche gelöst.According to the invention, this object is achieved through the subjects of Claims resolved.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Platin (II)-Derivate mittels eines bifunktionellen Säurechlorids an ein nicht als körperfremd angesehenes, insbesondere natives, Protein gekoppelt werden können, ohne das Protein zu denaturieren. Weiter wurde gefunden, daß ein solches Konjugat zur Therapie von Tumorerkrankungen, aber auch gegen virale, bakterielle und parasitäre Erkrankungen und entzündliche Zellen verwendet werden kann.Surprisingly, it was found that platinum (II) derivatives using a bifunctional acid chloride to a not as Foreign-regarded, especially native, protein can be coupled without denaturing the protein. It was also found that such a conjugate for therapy of tumor diseases, but also against viral, bacterial and parasitic diseases and inflammatory cells used can be.
Die Erfindung betrifft somit ein Konjugat, umfassend ein Platin (II)-Derivat und ein nicht als körperfremd angesehenes, insbesondere natives, Protein, sowie ein Verfahren zur Herstellung eines derartigen Konjugats, wobei man das Platin (II)-Derivat in einem polaren organischen Lösungsmittel löst und dann mithilfe eines bifunktionellen Säurechlorids an das nicht als körperfremd angesehene Protein koppelt über eine C=O-, C=S- oder S=O-Brücke koppelt. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung dieses Konjugats zur Therapie von Tumoren sowie von viralen, bakteriellen, parasitären Erkrankungen und entzündlichen Zellen.The invention thus relates to a conjugate comprising a Platinum (II) derivative and a non-foreign body, in particular native, protein, and a method for Preparation of such a conjugate, using the platinum (II) derivative dissolves in a polar organic solvent and then using a bifunctional acid chloride to the protein not regarded as foreign to the body couples via a C = O, C = S or S = O bridge couples. The invention also relates to the use of this conjugate for therapy of tumors as well as viral, bacterial, parasitic Diseases and inflammatory cells.
Es können beliebige Platin(II)-Derivate verwendet werden, sofern sie eine funktionelle Gruppe (z. B. -NH2, -SH, -OH) zur Kopplung mit einem bifunktionellen Säurechlorid enthalten. Bevorzugte Beispiele hierfür sind cis-Platin(II)diammin chlorid, cis-3,4-Diaminobenzoesäure-Platinchlorid (DAB-PtCl2) sowie 4,5,6-Triaminopyrimidin-Platinchlorid (TAP-PtCl2).Any platinum (II) derivatives can be used, provided they contain a functional group (e.g. -NH 2 , -SH, -OH) for coupling with a bifunctional acid chloride. Preferred examples of this are cis-platinum (II) diammine chloride, cis-3,4-diaminobenzoic acid-platinum chloride (DAB-PtCl 2 ) and 4,5,6-triaminopyrimidine-platinum chloride (TAP-PtCl 2 ).
Die Umsetzung mit dem nicht als körperfremd angesehenen Protein erfolgt mittels bifunktioneller Säurechloride, wie z. B. Thionylchlorid oder Thiophosgen, in einem polaren organischen wasserfreien Lösungsmittel. Beispiele hierfür sind N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPH) oder Dimethylacetamid (DMAA).The implementation with what is not considered foreign to the body Protein is made using bifunctional acid chlorides, such as e.g. B. thionyl chloride or thiophosgene, in a polar organic anhydrous solvent. examples for this are N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPH) or dimethylacetamide (DMAA).
Das bifunktionelle Säurechlorid wird bevorzugt in einem zwei- bis vierfachen molaren Überschuß eingesetzt. Es erfolgen hierbei keine Vernetzungen oder Denaturierungsreaktionen des Proteins oder sonstigen negativen Veränderungen an den Reaktionspartnern. Dies gilt sogar, wenn ein fünf- oder mehrfacher Überschuß an bifunktionellem Säurechlorid gegenüber dem zu aktivierenden Agens eingesetzt wird.The bifunctional acid chloride is preferably in a two- up to four times the molar excess. It is done no crosslinking or denaturing reactions of the Protein or other negative changes to the Reaction partners. This is true even if a five or multiple excess of bifunctional acid chloride compared the agent to be activated is used.
Das nicht als körperfremd angesehene Protein ist bevorzugt nativ. Dieses weist vorzugsweise ein Molekulargewicht von bis zu 100.000 Dalton, insbesondere 30.000 bis 100.000 Dalton auf. Vorzugsweise ist es Albumin oder Transferrin, insbesondere natives Rinder- oder Humanserumalbumin, wobei Humanserumal bumin ganz bevorzugt ist.The protein which is not considered foreign to the body is preferred native. This preferably has a molecular weight of up to to 100,000 daltons, especially 30,000 to 100,000 daltons. It is preferably albumin or transferrin, in particular native bovine or human serum albumin, with human serum bumin is very preferred.
Allgemein findet das Verfahren so statt, daß man das Platin(II)-Derivat bevorzugt bei Raumtemperatur oder etwas höher (bis ca. 40°C) in einem polaren wasserfreien organischen Lösungsmittel vorlegt und unter Rühren das in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Dioxan, gelöste bifunktionelle Säurechlorid hinzufügt. In den meisten Fällen kommt es zu einem Farbumschlag. Von dieser Lösung gibt man sehr langsam ein Aliquot (entsprechend einer 1- bis 5fachen, bevorzugt 1,5 bis 2fachen, molaren Menge des vorgelegten Albumins) zu einer Albuminlösung, die bevorzugt eine kleine Menge NaHCO3, z. B. < 50 mg/ml 0,17 M NaHCO3, aufweist. Nach einer Reaktionszeit von ca. 10 bis 60 Minuten, bevorzugt ≦ 30 Minuten, werden die nicht proteingebundenen Teile des Platin (II)-Derivats, das Lösungsmittel sowie Reaktionsprodukte des überschüssigen Säurechlorids durch mehrfache Ultrafiltration vom erfindungsgemäßen Konjugat abgetrennt.In general, the process takes place in such a way that the platinum (II) derivative is preferably placed in a polar anhydrous organic solvent at room temperature or slightly higher (up to about 40 ° C.) and the solution is stirred in an organic solvent, for. B. dioxane, dissolved bifunctional acid chloride. In most cases there is a color change. An aliquot of this solution is added very slowly (corresponding to a 1 to 5 times, preferably 1.5 to 2 times, molar amount of the albumin presented) to an albumin solution which preferably contains a small amount of NaHCO 3 , e.g. B. <50 mg / ml 0.17 M NaHCO 3 . After a reaction time of about 10 to 60 minutes, preferably ≦ 30 minutes, the non-protein-bound parts of the platinum (II) derivative, the solvent and reaction products of the excess acid chloride are separated from the conjugate according to the invention by multiple ultrafiltration.
Tumorzellen, durch Viren, Bakterien oder Parasiten befallene Zellen sowie entzündlich veränderte Zellen nehmen große Proteinmengen, insbesondere Albumin, auf und bauen dieses zur Deckung des Stickstoff- und Energiebedarfs ab. Konjugate aus Protein (insbesondere Albumin) und eines Platin(II)-Derivats werden in die erkrankten Gewebe eingebaut und können dort wirken.Tumor cells, infected by viruses, bacteria or parasites Cells, as well as inflammatory cells, take large Amounts of protein, especially albumin, build up and build this Coverage of nitrogen and energy requirements. Conjugates Protein (especially albumin) and a platinum (II) derivative are built into the diseased tissue and can be there Act.
Durch die lange Verweilzeit der erfindungsgemäßen Konjugate im Kreislauf (biologische Halbwertszeit ca. 17-19 Tage) und ihre geringe renale und hepatische Clearance erfolgt eine Aufnahme auch bei protrahiert verlaufenden pathologischen Prozessen. Die Konjugate verteilen sich ubiquitär, also auch z. B. im Extravasalraum, in den Lymphbahnen und Lymphknoten, und sind somit geeignet auch latent verlaufende Krankheitsprozesse zu therapieren. Im Gegensatz zu niedermolekularen Verbindungen, wie dem bisher in der Chemotherapie häufig verwendeten cis-Platin, werden Albumin oder dessen native Konjugate nicht von normalen Geweben aufgenommen, wodurch diese keine oder nur eine minimale schädigende Belastung erfahren.Due to the long residence time of the conjugates according to the invention in Cycle (biological half-life approx. 17-19 days) and their low renal and hepatic clearance occurs even with protracted pathological processes. The conjugates are distributed ubiquitously, i.e. B. in Extravascular space, in the lymph channels and lymph nodes, and are thus also suitable latent disease processes treat. Unlike low molecular weight compounds, such as the one previously used in chemotherapy cis-platinum, albumin or its native conjugates are not of normal tissues ingested, making them none or only experience minimal harmful stress.
Mit den erfindungsgemäßen Konjugaten können beliebige krankhafte bzw. erkrankte Gewebe jeglicher Lokalisation therapiert werden, z. B. Gewebsneoplasien, maligne Tumore, entzündliche Prozesse, z. B. ausgelöst durch Bakterien, Viren, Pilze oder Zeilparasiten. Beispiele für diese Erreger sind z. B. Streptococcus, HPV, Warzenvirus, Herpesvirus, Erreger von Malaria oder Schlafkrankheit.With the conjugates according to the invention, any pathological or diseased tissue of any location be treated, e.g. B. tissue neoplasms, malignant tumors, inflammatory processes, e.g. B. triggered by bacteria, viruses, Fungi or cell parasites. Examples of these pathogens are e.g. B. Streptococcus, HPV, wart virus, herpes virus, pathogen of Malaria or sleeping sickness.
Die Erfindung wird weiter anhand der Figuren näher erläutert:The invention is explained in more detail with reference to the figures:
Fig. 1 Herstellung von TAP-PtCl2-SC-HSA. Fig. 1 Preparation of TAP-PtCl 2 -SC-HSA.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.The following examples illustrate the invention explained.
22 mg cis-Platin(II)diammin-chlorid (Pt(NH3)2Cl2; MG 300,06) werden in einem Reagenzglas vorgelegt und unter Ultraschall in 3 ml 1,3-Dimethyltetrahydro-2(1H)-pyrimidon (DMPH) gelöst. Dies ergibt eine grünlich gefärbte klare Lösung. Diese Lösung wird mit 70 µl einer 20%igen Lösung von Thionylchlorid oder Thiophosgen in Dioxan (v/v) versetzt, wobei sie sich gelb verfärbt. Nach 2-3 Min, wird diese Lösung sehr langsam in eine HSA-Lösung (2 g, 50 mg HSA/ml 0,34 M NaHCO3) eingetragen, wobei diese sich ebenfalls leicht gelb verfärbt. Die Abtrennung von Begleitstoffen, z. B. nicht umgesetzter Ausgangsverbindungen, erfolgt mittels Ultrafiltration (XM50, Fa. Millipore-Amincon). Es werden 2 g erfindungsgemäßes Konjugat erhalten, das als solches therapeutisch verwendet werden kann.22 mg of cis-platinum (II) diammine chloride (Pt (NH 3 ) 2 Cl 2 ; MW 300.06) are placed in a test tube and sonicated in 3 ml of 1,3-dimethyltetrahydro-2 (1H) pyrimidone ( DMPH) solved. This results in a greenish, clear solution. This solution is mixed with 70 ul of a 20% solution of thionyl chloride or thiophosgene in dioxane (v / v), whereby it turns yellow. After 2-3 minutes, this solution is introduced very slowly into an HSA solution (2 g, 50 mg HSA / ml 0.34 M NaHCO 3 ), which also turns slightly yellow. The separation of accompanying substances, e.g. B. unreacted starting compounds is carried out by means of ultrafiltration (XM50, Millipore-Amincon). There are obtained 2 g of conjugate according to the invention, which as such can be used therapeutically.
22,1 mg PtCl2 (MG 266) wurden in 2 ml Dimethylpropylenharnstoff (DMPH) suspendiert, 18,5 mg 4,5,6-Triaminopyrimidin (TAP; MG 223,22) auf ein Molverhältnis von 1 : 1 zugegeben und 57 µl einer 20%igen Lösung von Triethylamin in Dioxan (v/v) zugegeben. Die zunächst trübe, braune Lösung wurde kurz über einem Bunsenbrenner erhitzt, worauf die Lösung sehr schnell klar und dunkelgrün wurde (im Durchlicht ebenfalls grün).22.1 mg PtCl 2 (MW 266) were suspended in 2 ml of dimethylpropyleneurea (DMPH), 18.5 mg of 4,5,6-triaminopyrimidine (TAP; MW 223.22) were added to a molar ratio of 1: 1 and 57 μl a 20% solution of triethylamine in dioxane (v / v) added. The initially cloudy, brown solution was briefly heated over a Bunsen burner, whereupon the solution quickly became clear and dark green (also green in transmitted light).
Die gesamte Lösung des TAP-PtCl2-Komplexes wurde für eine Proteinmarkierung mit 77 µl einer 20%igen Thiophosgenlösung in Dioxan aktiviert. Nach 10 Minuten wurde die Lösung in eine 5 ml Glasspritze aufgezogen und sehr langsam zu 2 g HSA in 10 ml Originallösung (Fa. Dessau) + 30 ml 0,34 M NaHCO3 gegeben. Die grüne wässrige Lösung wurde wie üblich durch Ultrazentrifugation gereinigt und auf eine Konzentration von 100 mg HSA/ml eingestellt. Das grün in Wasser gelöste erfindungsgemäße Konjugat TAP-PtCl2-SC-HSA Konjugat besitzt im GPC-Chromatogramm bei 771 nm ein breit gezogenes Maximum. Eine Atomabsorptionsspektroskopie (ASS) ergab einen Gehalt von 0,549 mg Pt/ml, was einer Kopplungsausbeute von 67,77% entspricht.The entire solution of the TAP-PtCl 2 complex was activated for protein labeling with 77 µl of a 20% thiophosgene solution in dioxane. After 10 minutes, the solution was drawn into a 5 ml glass syringe and added very slowly to 2 g of HSA in 10 ml of the original solution (from Dessau) + 30 ml of 0.34 M NaHCO 3 . The green aqueous solution was cleaned as usual by ultracentrifugation and adjusted to a concentration of 100 mg HSA / ml. The green conjugate TAP-PtCl 2 -SC-HSA conjugate according to the invention has a broad maximum in the GPC chromatogram at 771 nm. Atomic absorption spectroscopy (ASA) showed a content of 0.549 mg Pt / ml, which corresponds to a coupling yield of 67.77%.
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- 1999-11-30 DE DE19957688A patent/DE19957688A1/en not_active Withdrawn
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