DE19950386A1 - Biocompatible item - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft einen, insbesondere biokompatiblen, Gegenstand, insbe sondere ein Implantat, wie einen Stent, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie seine Verwendung.The invention relates in particular to a, in particular biocompatible, object in particular an implant, such as a stent, a method for its production and its use.
Die moderne biomedizinische Wissenschaft zeichnet sich dadurch aus, daß natür liche organische Flüssigkeiten und Gewebe mit künstlichen Gegenständen in Kontakt gebracht werden, um definierte physiologische Abläufe zu imitieren oder zu beeinflussen. Beispiele sind u. a. der Einsatz von Implantaten, extrakorporal genutzten medizinischen Geräten oder die in vitro Züchtung bestimmter Zellkul turen in einer künstlichen Umgebung.Modern biomedical science is characterized by the fact that natural organic liquids and tissues with artificial objects in Be brought into contact to imitate defined physiological processes or to influence. Examples include a. the use of implants, extracorporeal used medical devices or the in vitro cultivation of certain cells doors in an artificial environment.
Dabei gilt der Grundsatz, je höher die Verträglichkeit zwischen der natürlichen und der künstlichen Substanz ist, desto besser ist das Ergebnis. Biokompatibilität bezieht sich somit auf den spezifischen Einsatz eines technisch definierten Mate rials in einer physiologisch definierten Umgebung mit dem Ziel, spezifische phy siologische Funktionen zu unterstützen oder zu ersetzen. So wäre z. B. die ideale Oberfläche einer orthopädischen Prothese so zu gestalten, daß ein möglichst ra sches Einwachsen im Knochen möglich ist, dabei soll jedoch gleichzeitig ein niedriges Infektionsrisiko bestehen. Die biologische Verträglichkeit eines Stents für Koronararterien wäre dann optimal, wenn er keine oder nur eine geringe Thrombogenität hat und die Funktion der Zellen in der direkten Umgebung, z. B. der Endothelialzellen gar nicht oder geringst möglich beeinflußt wird, insbesonde re sollte die Proliferation der Zellen der sogenannten Intimaschicht der Ge fäßwand vermieden werden. The principle applies, the higher the compatibility between the natural and the artificial substance is, the better the result. Biocompatibility thus refers to the specific use of a technically defined mate rials in a physiologically defined environment with the goal of specific phy support or replace ecological functions. So would be B. the ideal To design the surface of an orthopedic prosthesis so that a possible ra bone ingrowth is possible, but should be at the same time low risk of infection. The biological compatibility of a stent for coronary arteries would be optimal if he had little or no Has thrombogenicity and the function of the cells in the immediate vicinity, e.g. B. the endothelial cells are not affected at all or at least as little as possible, in particular re should the proliferation of the cells of the so-called intimal layer of the Ge be avoided.
Eine weitere Errungenschaft in der modernen Medizin ist die zeitweise Substituti on von Organen oder deren Funktionen durch medizinische Geräte z. B. Hämo dialyse, Herzbypass oder extrakorporale Membranoxygenation (ECMO). Auch hier besteht eine direkte Beziehung zwischen Biokompatibilität und der Inzidenz von zum Teil lebensbedrohlichen Komplikationen, wie Hämolyse oder hämorrha gische Komplikationen als Folge einer iatrogen induzierten Gerinnungshemmung.Another achievement in modern medicine is the temporary substitute on organs or their functions through medical devices such. B. Hemo dialysis, cardiac bypass or extracorporeal membrane oxygenation (ECMO). Also there is a direct relationship between biocompatibility and incidence of sometimes life-threatening complications, such as hemolysis or hemorrha complications from iatrogenic anticoagulation.
In den vergangenen Jahren gab es viele Ansätze, um die beschriebenen Probleme, zumindest teilweise, zu lösen. So versuchte die Arbeitsgruppe um Dunn et al. 1994 (Ciprofloxacin Attachment to Porous-Coated Titanium Surfaces, D. S. Dunn, S. Raghavan, R. G. Volz, Journal of applied Biomaterials, Vol. 5, 325-331, 1994) eine Titanoberfläche zu modifizieren, um darauf das Antibiotikum Ciprofloxacin abzuscheiden.In the past few years there have been many approaches to the problems described, to solve at least partially. The research group led by Dunn et al. 1994 (Ciprofloxacin Attachment to Porous-Coated Titanium Surfaces, D. S. Dunn, S. Raghavan, R.G. Volz, Journal of applied Biomaterials, Vol. 5, 325-331, 1994) to modify a titanium surface to add the antibiotic ciprofloxacin to separate.
Insbesondere Engstellen von Herzkranzgefäßen werden heute in zunehmendem Maße durch die Implantation von Stents behandelt. Diese Stents bestehen aus me dizinischem Edelstahl, Tantal, Nitinol oder Titan (siehe DE-A-195 33 682, DE-A- 196 53 708, Characteristics of metals used in implants, I. Gotman, J. Endourol., 11(6): 383-389; und US-A-5,356,433). Bei ihrer Verwendung können jedoch zwei gravierende Komplikationen auftreten. Zum einen wird durch das Metall die Blutgerinnung aktiviert. Das kann besonders innerhalb der ersten vier Tage nach Implantation zum Verschluß des Stents durch eine Thrombose führen. Das zweite Problem beim Einsatz von Koronarstents ist die Restenose durch Intimahyperpla sie. Das Herzkranzgefäß ist aus den drei Gewebsschichten Intima, Media und Ad ventitia aufgebaut. Die Intima besteht aus Endothelzellen, die das Gefäßlumen auskleiden und direkt mit dem Blutstrom in Kontakt stehen. Sie wird von der sog. Lamina fibrosa interna von der Media abgegrenzt, welche aus glatten Muskelzel len besteht. Die Außenschicht, Adventitia, bildet dann die Verbindung zwischen Gefäß und umgebendem Gewebe. Histologische Untersuchungen zeigen, daß es beim Einbringen von Stents zu einer Läsion der Endothelschicht der Intima und insbesondere der Lamina fibrosa interna kommt. Der Körper reagiert auf diese Irritation mit einer Wucherung von Intimazellen, der sogenannten Intimahyper plasie, die so stark sein kann, daß es zum erneuten Verschluß des Gefäßlumens innerhalb des Stents kommt.In particular, constrictions of coronary arteries are increasing today Dimensions treated by stent implantation. These stents consist of me medical grade stainless steel, tantalum, nitinol or titanium (see DE-A-195 33 682, DE-A- 196 53 708, Characteristics of metals used in implants, I. Gotman, J. Endourol., 11 (6): 383-389; and US-A-5,356,433). However, when used, two serious complications occur. On the one hand, the metal Blood clotting activated. This can happen especially within the first four days after Implantation can lead to the stent being closed by thrombosis. The second The problem with the use of coronary stents is restenosis due to intimal hyperpla she. The coronary artery is made up of the three layers of tissue, intima, media and ad ventitia built up. The intima consists of endothelial cells that make up the vascular lumen line and be in direct contact with the bloodstream. It is from the so-called Lamina fibrosa interna delimited by the media, which consists of smooth muscle cells len exists. The outer layer, adventitia, then forms the connection between Vessel and surrounding tissue. Histological studies show that when stents are inserted into a lesion of the intimal endothelial layer and especially the lamina fibrosa interna comes. The body reacts to this Irritation with an overgrowth of intimal cells, the so-called intimal hyper Plasia that can be so severe that it closes the vascular lumen again comes within the stent.
Technisch wurde versucht durch verschiedene Stentbeschichtungen die Thrombo seneigung und/oder die Intimahyperplasie zu vermindern. So offenbart EP-A- 0 836 839 eine Goldschicht auf einem Stent. In Antithrombogenic Coating of Stents Using a Biodegradable Drug Delivery Technology, R. Herrmann, G. Schmid maier, B. Märkl, A. Resch, I. Hähnel, A. Stemerger, E. Alt; Thromb Haemost, 82, 51-57, 1999 werden Stents mit Stahl- oder Goldoberflächen offenbart, die mit biodegradierbarer Polymilchsäure überzogen werden. Der Artikel Local drug de livery of argatroban from a polymeric-metallic composite stent reduces platelet deposition in a swine coronary model, K. R. Kruse, J. J. Crowley, J. F. Tanguay, R. M. Santos, D. S. Millare, H. R. Phillips, J. P. Zidar, R. S. Stack, Catheter Cardio vasc Interv., 46(4), 503-7, 1999 betrifft einen Polymer-Metall-Stent, der mit Ar gatroban versehen ist. Neben dem gerinnungshemmenden Medikament Heparin (DE-A-195 33 682) wurden das antiproliferative Mittel Taxol und die antiinflam matorische Substanz Dexamethason auf Stents aufgebracht, vgl. Antiproliferative stent coatings: Taxol and related compounds, C. Herdeg, M. Oberhoff, K. R. Karsch, Semin Interv. Cadiol., 3 (3-4), 179-9, 1998; und Anti-inflammatory Stent Coatings. Dexamethasone und Related Compounds, S. H. Park, A. M. Lincoff, Semin. Interv. Cardiol., 3 (3-4): 191-5, 1998. Auch ein Stent, der mit einer Schicht aus Silizium-Carbid versehen ist, wurde in klinischen Studien bezüglich der Re duktion von Endothelproliferation und Plättchenaktivierung untersucht, vgl. Sili con carbide-coated stents: clinical experience in coronary lesions with increased thrombotic risk, B. Heublein, C. Ozbek, K. Pethig, J. Endobasc. Surg., 5(1), 32-6, 1998; und Silicon-carbide coated coronary stents have low platelet and leukocyte adhesion during platelet activation, S. H. Monnink, A. J. von Boven, H. O. Peels, I. Tigchelaar, P. J. deKam, H. J. Crijns, W. von Oeveren, J. Investig. Med., 47(6), 304-10, 1999). Technically, the thrombo was tried through various stent coatings decrease tendency and / or reduce intimal hyperplasia. Thus EP-A-0 836 839 discloses a gold layer on a stent. In Antithrombogenic Coating of Stents Using a Biodegradable Drug Delivery Technology, R. Herrmann, G. Schmid maier, B. Märkl, A. Resch, I. Hähnel, A. Stemerger, E. Alt; Thromb Haemost, 82, 51-57, 1999 stents with steel or gold surfaces are disclosed which are associated with biodegradable polylactic acid are coated. The article Local drug de livery of argatroban from a polymeric-metallic composite stent reduces platelet deposition in a swine coronary model, K.R. Kruse, J.J. Crowley, J.F. Tanguay, R. M. Santos, D. S. Millare, H. R. Phillips, J. P. Zidar, R. S. Stack, Catheter Cardio vasc Interv., 46 (4), 503-7, 1999 relates to a polymer-metal stent that is associated with Ar gatroban is provided. In addition to the anticoagulant drug heparin (DE-A-195 33 682) the antiproliferative agent taxol and the antiinflam Matorial substance dexamethasone applied to stents, cf. Antiproliferative stent coatings: Taxol and related compounds, C. Herdeg, M. Oberhoff, K.R. Karsch, Semin Interv. Cadiol., 3 (3-4), 179-9, 1998; and anti-inflammatory stent Coatings. Dexamethasone and Related Compounds, S.H. Park, A.M. Lincoff, Semin. Interv. Cardiol., 3 (3-4): 191-5, 1998. Also a stent with one layer is made of silicon carbide, has been used in clinical studies regarding the Re Production of endothelial proliferation and platelet activation examined, cf. Sili con carbide-coated stents: clinical experience in coronary lesions with increased thrombotic risk, B. Heublein, C. Ozbek, K. Pethig, J. Endobasc. Surg., 5 (1), 32-6, 1998; and Silicon-carbide coated coronary stents have low platelet and leukocyte adhesion during platelet activation, S.H. Monnink, A.J. von Boven, H.O. Peels, I. Tigchelaar, P.J. deKam, H.J. Crijns, W. von Oeveren, J. Investig. Med., 47 (6), 304-10, 1999).
Beschichtete Stents sind auch beschrieben in Coated stents: local pharmacology, V. K. Raman, Edelman E. R., Semin. Interv. Cardol., 3(3-4), 133-7, 1998; In vivo evaluation of a fluorine-acryl-stylene-uretahne-silicone aniithrombogenic coating material copolymer for intravascular stents, T. Matsuhashi, H. Miyachi, T. Ishi bashi, K. Sakamoto, A. Yamadera, Acad. Radiol., 3(7), 581-8, 1996; und Anti thrombogenic coating of stents using a biodegradable drug delivery technology, R. Herrmann, G. Schmidmaier, B. Markl, A. Resch, I. Hahnel, A. Stemberger, E. Alt, Thromb. Haemost., 82(1), 51-7, 1999.Coated stents are also described in Coated stents: local pharmacology, V. K. Raman, Edelman E.R., Semin. Interv. Cardol., 3 (3-4), 133-7, 1998; In vivo evaluation of a fluorine-acrylic-stylene-uretahne-silicone aniithrombogenic coating material copolymer for intravascular stents, T. Matsuhashi, H. Miyachi, T. Ishi bashi, K. Sakamoto, A. Yamadera, Acad. Radiol., 3 (7), 581-8, 1996; and anti thrombogenic coating of stents using a biodegradable drug delivery technology, R. Herrmann, G. Schmidmaier, B. Markl, A. Resch, I. Hahnel, A. Stemberger, E. Old, thromb. Haemost., 82 (1), 51-7, 1999.
Neben diesen Ansätzen wurde auch versucht, Oberflächen mit kovalent modifi ziertem Albumin zu überziehen, vgl. The Protent Platelet Inhibitory Effects of S- Nitrosated Albumin Coating of Artificial Surfaces, N. Maalej, R. Albrecht, J. Loscalzo, J. D. Folts, J. A. C. C., 33(5), 1408-1414, 1999; und Adherence and Pro liferation of Endothelial Cells on Surface-Immobilized Albumin-Heparin Conju gate, G. W. Bos, N. M. Scharenborg, A. A. Poot, G. H. M Engbers, J. G. A. Terlingen, T. Beugeling, W. G. Van Aken, J. Feijen, Tissue Engineering, 4(3), 267-279, 1998. In Hydration and preferential molecular adsorption on titanium in vitro, K. E. Healy und P. Ducheyne, Biomaterials 1992, Vol. 13, Nr. 8, 553-561, wurde das Verhalten von Titan gegenüber Humanserum mittels Oberflächenspektrosko pie untersucht.In addition to these approaches, attempts have also been made to modify surfaces with covalently to cover decorated albumin, cf. The Protent Platelet Inhibitory Effects of S- Nitrosated Albumin Coating of Artificial Surfaces, N. Maalej, R. Albrecht, J. Loscalzo, J.D. Folts, J.A.C.C., 33 (5), 1408-1414, 1999; and Adherence and Pro liferation of endothelial cells on surface-immobilized albumin-heparin conju gate, G. W. Bos, N. M. Scharenborg, A. A. Poot, G. H. M Engbers, J. G. A. Terlingen, T. Beugeling, W.G. Van Aken, J. Feijen, Tissue Engineering, 4 (3), 267-279, 1998. In Hydration and preferential molecular adsorption on titanium in vitro, K. E. Healy and P. Ducheyne, Biomaterials 1992, Vol. 13, No. 8, 553-561 the behavior of titanium towards human serum using surface spectroscopy pie examined.
Keine der entwickelten Methoden hat bisher im Markt zu einem überzeugenden Produkt geführt. Während das Auftreten von Stentthrombosen durch systemisch verabreichte Medikamente, sogenannte Thrombozytenaggregationshemmer der zeit ausreichend gut behandelt werden kann, gibt es für die Restenose durch Inti mahyperplasie noch keine zufriedenstellende Therapie.None of the developed methods has so far been convincing in the market Product led. During the appearance of stent thrombosis by systemic administered drugs, so-called platelet aggregation inhibitors time can be treated well enough for inti restenosis mahyperplasia not yet a satisfactory therapy.
Die oben beschriebenen Probleme werden erfindungsgemäß gelöst durch einen Gegenstand, umfassend ein Substrat, das wenigstens teilweise mit mindestens einer Schicht überzogen ist und sich darauf wenigstens teilweise eine Protein-, Peptid- und/oder Saccharid-haltige Substanz befindet, wobei die an die Substanz direkt angrenzende Schicht wenigstens ein Metall ausgewählt aus Titan, Zirkoni um und Hafnium, oder eine Verbindung davon mit einem oder mehreren Nicht metallen und/oder Halbleitern, oder eine Legierung davon mit einem oder mehre ren anderen Metallen enthält und mittels eines Vakuum-Beschichtungsverfahrens aufgebracht worden ist. Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Her stellung des Gegenstands, bei dem ein Substrat wenigstens teilweise mit minde stens einer Schicht überzogen wird und anschließend auf das beschichtete Substrat wenigstens teilweise eine Protein-, Peptid- und/oder Saccharid-haltige Substanz aufgebracht wird, wobei die an die Substanz direkt angrenzende Schicht mit we nigstens einem Metall ausgewählt aus Titan, Zirkonium und Hafnium, oder einer Verbindung davon mit einem oder mehreren Nichtmetallen und/oder Halbleitern, oder einer Legierung davon mit einem oder mehreren anderen Metallen bei einer Temperatur von 20 bis 500°C unter Vakuum aufgebracht wird. Daneben bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung des Gegenstands zur Implantation, Ein führung oder Anbringung in bzw. an den tierischen oder menschlichen Körper oder zum In-Kontakt-Bringen mit tierischem oder menschlichem Blut oder Ge webe oder tierischen oder menschlichen Zellen. Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung einer Protein-, Peptid- und/oder Saccharid-haltigen Substanz zum Aufbringen auf eine Schicht wie sie oben definiert wurde. Bevorzugte Aus führungsformen der Erfindung sind in der nachfolgenden Beschreibung, den Figu ren, den Beispielen und den Unteransprüchen beschrieben.According to the invention, the problems described above are solved by a An article comprising a substrate which is at least partially coated with at least is coated in a layer and there is at least partially a protein, Peptide and / or saccharide-containing substance is located, which to the substance directly adjacent layer at least one metal selected from titanium, zirconium um and hafnium, or a combination thereof with one or more non metals and / or semiconductors, or an alloy thereof with one or more contains other metals and by means of a vacuum coating process has been applied. In addition, the invention relates to a method for manufacturing position of the object, in which a substrate at least partially with mind at least one layer is coated and then on the coated substrate at least partially a protein, peptide and / or saccharide-containing substance is applied, the layer directly adjoining the substance having we at least one metal selected from titanium, zirconium and hafnium, or one Connection thereof with one or more non-metals and / or semiconductors, or an alloy thereof with one or more other metals in one Temperature of 20 to 500 ° C is applied under vacuum. Next to it the invention relates to the use of the object for implantation, a guidance or attachment in or on the animal or human body or for contacting animal or human blood or Ge weave or animal or human cells. The invention further comprises the use of a protein, peptide and / or saccharide-containing substance for application to a layer as defined above. Preferred out embodiments of the invention are in the following description, the Figu ren, the examples and the subclaims.
Bei den Figuren zeigen:The figures show:
Fig. 1 eine schematische Darstellung eines bevorzugten erfindungsgemäßen Gegenstandes; Figure 1 is a schematic representation of a preferred subject of the invention.
Fig. 2 eine grafische Darstellung der in dem nachfolgend beschriebenen Bei spiel 1 erhaltenen Ergebnisse; und Fig. 2 is a graphical representation of the results obtained in the game 1 described below; and
Fig. 3 eine grafische Darstellung der in dem nachfolgend beschriebenen Bei spiel 2 erhaltenen Ergebnisse. Fig. 3 is a graphical representation of the results obtained in the game 2 described below.
Als Gegenstand im Sinne der Erfindung soll jedes Gerät oder jede Vorrichtung verstanden werden, die mit menschlichem oder tierischem Blut oder Gewebe oder mit menschlichen oder tierischen Zellen auch für kurze Zeit in Berührung kommt oder die in den menschlichen oder tierischen Körper implantiert oder länger- oder kurzfristig eingeführt oder angebracht werden kann. Als Beispiele sind zu nennen: Katheder, Sonden, Sensoren, Stents, künstliche Herzklappen, endotracheale Tu ben oder Herzschrittmacher.In the context of the invention, every device or device is intended to be an object to be understood with human or animal blood or tissue or comes into contact with human or animal cells for a short time or which is implanted in the human or animal body or longer or can be introduced or installed at short notice. Examples include: Catheters, probes, sensors, stents, artificial heart valves, endotracheal Tu ben or pacemaker.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem Metall der Schicht um Titan. Daneben ist auch eine Verbindung oder Legierung von Titan bevorzugt. Bevorzugte Verbin dungen, insbesondere keramische Verbindungen, haben die Formel MCxNyOz, wobei M = Ti, Zr und/oder Hf; x, y, z = 0 bis 2,1; x + y + z = 0,01 bis 4, insbesonde re x + y + z = 0,01 bis 2, besonders bevorzugt x + y + z = 0,05 bis 1,5. Dabei liegt ein Verhältnis von Metall zu Stickstoff zu Sauerstoff zu Kohlenstoff von 1 : (0 bis 2,1) : (0 bis 2,1) : (0 bis 2,1), bevorzugt von 1 : (0 bis 1,0) : (0 bis 2,0) : (0 bis 1,0), be sonders bevorzugt von 1 : (0 bis 0,8) : (0 bis 1,5) : (0 bis 0,3) vor. Die obigen Ver hältnisse beziehen sich auf die Teilchenanzahl bzw. Molverhältnisse. Bevorzugt ist M Titan oder eine Zirkonium-Titan-Legierung. Als zusätzliche Metalle kann die Schicht neben Titan, Zirkonium und/oder Hafnium auch Niob, Tantal, Wolf ram, Molybdän oder deren Legierungen enthalten, was sich vorteilhaft auf die Korrosionsbeständigkeit der Schicht auswirkt. Ferner können solche Legierungen günstige mechanische Eigenschaften aufweisen. Bevorzugte Legierungen sind eine Titan-Aluminium-Vanadium-Legierung, Titan-Aluminium-Niob-Legierung, Titan-Aluminium-Eisen-Legierung und eine Titan-Niob-Zirkonium-Legierung. Es besteht auch die Möglichkeit, daß die Schicht Wasserstoff enthält (gelöst oder bevorzugt gebunden). Als Material für die Schicht eignen sich auch Materialien wie sie in DE-C-43 44 258 und DE-A-196 06 188 beschrieben sind. Es besteht auch die Möglichkeit, ein Schichtsystem zu verwenden, bei dem auf eine elek trisch leitfähige Zwischenschicht aus Titansuboxid, insbesondere der Zusammensetzung TiO1,7, eine, vorzugsweise etwa 0,5 µm dicke, TiN-Schicht aufgebracht wird. Dieses Schichtsystem ist besonders korrosionsfest.The metal of the layer is preferably titanium. In addition, a compound or alloy of titanium is preferred. Preferred compounds, in particular ceramic compounds, have the formula MC x N y O z , where M = Ti, Zr and / or Hf; x, y, z = 0 to 2.1; x + y + z = 0.01 to 4, in particular re x + y + z = 0.01 to 2, particularly preferably x + y + z = 0.05 to 1.5. The ratio of metal to nitrogen to oxygen to carbon is from 1: (0 to 2.1): (0 to 2.1): (0 to 2.1), preferably from 1: (0 to 1.0) : (0 to 2.0): (0 to 1.0), particularly preferably from 1: (0 to 0.8): (0 to 1.5): (0 to 0.3) before. The above ratios relate to the number of particles or molar ratios. M is preferably titanium or a zirconium-titanium alloy. In addition to titanium, zirconium and / or hafnium, the layer can also contain niobium, tantalum, tungsten, molybdenum or their alloys as additional metals, which has an advantageous effect on the corrosion resistance of the layer. Furthermore, such alloys can have favorable mechanical properties. Preferred alloys are a titanium-aluminum-vanadium alloy, titanium-aluminum-niobium alloy, titanium-aluminum-iron alloy and a titanium-niobium-zirconium alloy. There is also the possibility that the layer contains hydrogen (dissolved or preferably bound). Materials as described in DE-C-43 44 258 and DE-A-196 06 188 are also suitable as the material for the layer. There is also the possibility of using a layer system in which a, preferably about 0.5 μm thick, TiN layer is applied to an electrically conductive intermediate layer made of titanium suboxide, in particular of the composition TiO 1.7 . This layer system is particularly corrosion-resistant.
Die Dicke der Schicht liegt vorzugsweise im Bereich zwischen 0 und 5 µm, weiter bevorzugt von 50 bis 3000 nm, ganz bevorzugt von 100 bis 1000 nm. Eine solche Schichtdicke sorgt dafür, daß auch Biegungen des jeweiligen Gegenstands ohne Beschädigung toleriert werden können.The thickness of the layer is preferably in the range between 0 and 5 μm, further preferably from 50 to 3000 nm, very preferably from 100 to 1000 nm Layer thickness ensures that even bends of the respective object without Damage can be tolerated.
Die Schicht hat vorzugsweise einen spezifischen Widerstand im Bereich von 10 bis 107 µΩcm, bevorzugt von 50 bis 100 000 µΩcm, besonders bevorzugt von 50 bis 10000 µΩcm. Der spezifische Widerstand kann durch Variation des Anteils an Sauerstoff, Stickstoff und/oder Kohlenstoff vom Fachmann im Rahmen fachübli cher Versuche leicht eingestellt werden. Es wurde gemessen, daß die Blutplätt chenadhäsion bei 1000-10000 µΩcm ein Maximum aufweist. Durch Variation der elektrischen Leitfähigkeit kann der Gegenstand an die elektrophysiologischen Bedingungen angepaßt werden. Durch Ergänzen der Schicht mit den erfindungs gemäß vorgesehenen Protein-, Peptid- und/oder Saccharid-haltigen Substanzen, die ggf. noch durch antibiotisch oder pharmakologisch wirkende Mittel unterstützt werden, kann der Gegenstand an die chemophysikalischen Bedingungen angepaßt werden.The layer preferably has a specific resistance in the range from 10 to 10 7 μΩcm, preferably from 50 to 100,000 μΩcm, particularly preferably from 50 to 10000 μΩcm. The specific resistance can easily be adjusted by varying the proportion of oxygen, nitrogen and / or carbon by a person skilled in the art in the course of tests carried out in the art. It was measured that the platelet adhesion had a maximum at 1000-10000 µΩcm. The object can be adapted to the electrophysiological conditions by varying the electrical conductivity. The object can be adapted to the chemophysical conditions by supplementing the layer with the protein, peptide and / or saccharide-containing substances provided according to the invention, which are optionally also supported by antibiotic or pharmacologically active agents.
Die Schicht befindet sich als dünne Schicht auf einem Substrat. Geeignete Sub strate sind aus einem Metall, wie Molydän, Silber, Gold, Kupfer, Aluminium, Wolfram, Nickel, Chrom, Zirkonium, Titan, Hafnium, Tantal, Niob, Vanadium, Eisen oder deren Mischungen oder Legierungen, insbesondere Edelstahl oder Ni tinol, oder aus einem Polymer, wie Polyester, Polyamid, Polyurethan (PU), Po lyethylen (PE), Polytetrafluorethylen (PTFE) oder DACRON®. Bevorzugt besteht das Substrat aus Edelstahl, insbesondere medizinischem Edelstahl, Tantal, Nitinol, Titan, Gold oder Polymer. Die Schicht ist vorzugsweise auf eine rauhe Substrato berfläche aufgebracht, deren Rauhigkeit durch eine statistische Verteilung der Abweichungen vom mittleren Niveau gekennzeichnet ist und die Standardabweichung dieser Verteilung liegt im Bereich von 0,5-50000 nm, vorzugsweise von 40-1200 nm.The layer is a thin layer on a substrate. Suitable sub strate are made of metal, like molydane, silver, gold, copper, aluminum, Tungsten, nickel, chrome, zirconium, titanium, hafnium, tantalum, niobium, vanadium, Iron or their mixtures or alloys, especially stainless steel or Ni tinol, or from a polymer such as polyester, polyamide, polyurethane (PU), Po lyethylene (PE), polytetrafluoroethylene (PTFE) or DACRON®. Preferably there is the substrate made of stainless steel, especially medical stainless steel, tantalum, nitinol, Titanium, gold or polymer. The layer is preferably on a rough substrate applied surface, the roughness by a statistical distribution of Deviations from the middle level is marked and the standard deviation this distribution is in the range of 0.5-50000 nm, preferably of 40-1200 nm.
Das Substrat ist wenigstens zum Teil, vorzugsweise vollständig, mit der Schicht überzogen.The substrate is at least partially, preferably completely, with the layer overdrawn.
Als die an die Substanz direkt angrenzende, mittels eines Vakuumbeschichtungs verfahrens aufgebrachte Schicht soll im Sinne der Erfindung auch eine Schicht verstanden werden, die nach ihrem Aufbringen mittels des Vakuumbeschich tungsverfahrens durch Brechen des Vakuums einem natürlichen Alterungsprozeß, vorzugsweise an Luft bzw. Lagern bei Normalbedingungen, unterworden worden ist.As the one directly adjacent to the substance, by means of a vacuum coating Process applied layer should also be a layer in the sense of the invention are understood after their application by means of the vacuum coating process by breaking the vacuum, a natural aging process, preferably in air or storage under normal conditions is.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist eine Zwischenschicht zwischen Sub strat und Schicht vorgesehen, die eine höhere Haftfestigkeit bewirkt. Diese Zwi schenschicht besteht aus einem Metall, vorzugsweise aus Chrom, Kupfer, Nickel, Molydän, Tantal, Niob, Silber oder Legierungen dieser Metalle oder einem Halb leiter, z. B. Silicium.In a preferred embodiment there is an intermediate layer between sub strat and layer provided, which causes a higher adhesive strength. This two layer consists of a metal, preferably of chrome, copper, nickel, Molydane, tantalum, niobium, silver or alloys of these metals or a half head, e.g. B. silicon.
Geeignete Protein-, Peptid- und Saccharid-haltige Substanzen sind Albumin; Fi brinogen; Heparine; Collagen; Blutproteine, z. B. alpha-2-Globulin; Immunoglo buline, wie IgG, IgM, IgE, IgA sowie Proteine des Komplementsystems, Zytoki ne, Interleukine und Interferone; Glykoproteine, wie Ferritin und Lactoferritin; Speichelproteine, wie Lysozym, IgA2, Mucin und Glandulin; und/oder alpha-1- Proteinase-Inhibitoren. Diese Substanzen können sowohl allein als auch im Ge misch davon vorliegen. Die bevorzugten Substanzen sind Albumin, Fibrinogen, Heparin oder ein Gemisch davon. Am meisten bevorzugt ist Albumin, insbeson dere ein Gemisch von Albumin mit Fibrinogen, Heparin und/oder einer oder meh rerer der anderen oben genannten Substanzen, insbesondere Albumin mit Fibrino gen. Albumin ist ein gut wasserlöslicher, stark hydratisierter, schwer aussalzbarer Eiweißkörper von elliptischer Gestalt mit einem Molekulargewicht von etwa 660.000, mit einem Anteil an schwefelhaltigen Aminosäuren, einem isoelektrischen Punkt von 4,6 und ampholytischem Verhalten. Besonders geeignete Albu mine sind Humanalbumin, Rinderalbumin, Schweinealbumin, Hühneralbumin, Hundealbumin, Albumin von Katze, Affe, Meerschweinchen, Maus, Truthahn, Hamster, Rhesusaffen, oder Schaf. Am meisten bevorzugt ist Humanalbumin.Suitable protein, peptide and saccharide-containing substances are albumin; Fi brinogen; Heparins; Collages; Blood proteins, e.g. B. alpha-2 globulin; Immunoglo bulins, such as IgG, IgM, IgE, IgA and proteins of the complement system, cytoki ne, interleukins and interferons; Glycoproteins such as ferritin and lactoferritin; Salivary proteins such as lysozyme, IgA2, mucin and glandulin; and / or alpha-1- Proteinase inhibitors. These substances can be used both alone and in ge mix of it. The preferred substances are albumin, fibrinogen, Heparin or a mixture thereof. Most preferred is albumin, in particular a mixture of albumin with fibrinogen, heparin and / or one or more rerer of the other substances mentioned above, in particular albumin with fibrino gen. Albumin is a water-soluble, highly hydrated, difficult to salt out Protein body of elliptical shape with a molecular weight of about 660,000, with a share of sulfur-containing amino acids, an isoelectric Point of 4.6 and ampholytic behavior. Particularly suitable Albu mine are human albumin, bovine albumin, pig albumin, chicken albumin, Dog albumin, albumin from cat, monkey, guinea pig, mouse, turkey, Hamster, rhesus monkey, or sheep. Most preferred is human albumin.
Auf der Schicht befindet sich wenigstens zum Teil, vorzugsweise vollständig, die Substanz.The layer is at least partly, preferably completely, on the layer Substance.
Der erfindungsgemäße Gegenstand reduziert die Fremdkörperreaktion und erlaubt die Erzeugung einer Vielfalt von gewünschten Eigenschaften. So wird zum Bei spiel durch Kombination von Albumin, vorzugsweise Humanalbumin, mit einer TiNxOy-Schicht eines Stent-Substrates aus medizinischem Edelstahl, wobei x und y wie oben definiert sind, die Restenoserate auf 53% reduziert (vgl. nachfolgendes Beispiel 3). Andere Proteine, wie Fibrinogen, reduzieren die Adhäsion von be stimmten Bakterienstämmen (vgl. nachfolgendes Beispiel 2). Dies ist besonders relevant z. B. Ihr diverse Katheder im Bereich des Urogenitaltraktes oder Blutsy stems oder für Implantate im Bereich des Respirationstraktes.The object according to the invention reduces the foreign body reaction and allows the generation of a variety of desired properties. For example, the combination of albumin, preferably human albumin, with a TiN x O y layer of a stent substrate made of medical grade stainless steel, where x and y are as defined above, reduces the restenosis rate to 53% (see Example 3 below ). Other proteins, such as fibrinogen, reduce the adhesion of certain strains of bacteria (see Example 2 below). This is particularly relevant e.g. B. Your diverse catheter in the area of the urogenital tract or Blutsy stems or for implants in the area of the respiratory tract.
Zur Herstellung des Gegenstands wird die Schicht mittels eines Vakuum- Beschichtungsverfahrens auf das Substrat aufgebracht. Zweckmäßigerweise er folgt dies mittels PVD (physical vapour deposition), CVD (chemical vapour de position), PECVD (plasma enhanced chemical vapour deposition) oder Ionenpla tieren, insbesondere mittels PVD-Verfahren, wie reaktives Aufdampfen, Sputtern, reaktive Plasmaprozesse oder das in DE-A-195 06 188 beschriebene Verfahren. Insbesondere eignet sich zur Aufbringung der Schicht auf das Substrat das fol gende Verfahren: Das Substrat wird in einer Vakuumkammer positioniert und auf 20 bis 500°C, bevorzugt auf 100 bis 400°C, besonders bevorzugt 200 bis 350°C erwärmt. Zur Beschichtung wird in der Kammer mittels Verdampfung, vorzugs weise Elektronenstrahlverdampfung, bei einem Vakuum von 10-5 bis 10-2 mbar, bevorzugt von 10-4 bis 10-2 mbar, besonders bevorzugt von 10-4 bis 5 . 10- 3 .mbar das Metall oder die Legierung, wie oben definiert, verdampft. Sollen Verbindungen aufgebracht werden, werden die entsprechenden Gase, Sauerstoff, Stickstoff und/oder kohlenstoffhaltige Gase wie z. B. Ethin oder Kohlendioxid, in die Vakuumkammer eingeführt. Zur Erzeugung der gewünschten chemischen Zu sammensetzung der Verbindung wird hierbei vorzugsweise wie folgt verfahren:To produce the article, the layer is applied to the substrate by means of a vacuum coating process. This is expediently done by means of PVD (physical vapor deposition), CVD (chemical vapor de position), PECVD (plasma enhanced chemical vapor deposition) or ion plating, in particular by means of PVD processes such as reactive vapor deposition, sputtering, reactive plasma processes or in DE -A-195 06 188 described methods. The following method is particularly suitable for applying the layer to the substrate: The substrate is positioned in a vacuum chamber and heated to 20 to 500 ° C., preferably 100 to 400 ° C., particularly preferably 200 to 350 ° C. Coating is carried out in the chamber by means of evaporation, preferably electron beam evaporation, at a vacuum of 10 -5 to 10 -2 mbar, preferably from 10 -4 to 10 -2 mbar, particularly preferably from 10 -4 to 5. 10 - 3 .mbar the metal or alloy as defined above evaporates. If compounds are to be applied, the corresponding gases, oxygen, nitrogen and / or carbon-containing gases such as, for. B. ethine or carbon dioxide, introduced into the vacuum chamber. To generate the desired chemical composition of the compound, the procedure is preferably as follows:
Die chemische Zusammensetzung wird allgemein durch die Parameter bestimmt:
rM - Verdampfungsrate an Metall M
aGM - Affinität der Gassorte G zum Metall M
UpiIp - Spannung und Strom eines eventuell gezündeten Plasmas
Ts - Substrattemperatur
I - Abstand Verdampfer-Substrat
Ptot - totaler Gasdruck
und
PG - Partialdruck der Gassorte G,
wobei letztere Größe durch
fG - Massenfluß der Gassorte G
LG - Pumpleistung der Vakuumpumpe für die Gassorte G
bestimmt wird. Daraus kann der Fachmann für jede Anwendung die Funktion
"Prozeß-Zusammensetzung" für jede Vakuumkammer experimentell bestimmen.
Hat man es mit einem Metall M und einem Gas G zu tun (z. B. Titan und Sauer
stoff), kann der oben beschriebene vieldimensionale Parameterraum zu einem
linearen zweidimensionalen Problem reduziert werden. Zum Beispiel gilt für das
System Titan-Sauerstoff im Parameterbereich
rTitan = 0,1-10 mm/s
Ts = 20°C-500°C
I = 20-120 cm
Ptot = 10-5-10-2 mbar
daß die chemische Zusammensetzung eine lineare Funktion des Sauerstoffflusses
f02 geregelt durch eine Durchfluß-Steuervorrichtung ist. Dieser Zusammenhang
kann durch eine parameterisierte Kurvenschar beschrieben werden
The chemical composition is generally determined by the parameters:
r M - evaporation rate on metal M
a GM - affinity of gas type G for metal M
U pi I p - voltage and current of a possibly ignited plasma
T s - substrate temperature
I - distance evaporator-substrate
P dead - total gas pressure
and
P G - partial pressure of gas type G,
being the latter size by
f G - mass flow of gas type G
L G - pumping capacity of the vacuum pump for gas type G
is determined. From this, the person skilled in the art can experimentally determine the function “process composition” for each vacuum chamber for each application. If you are dealing with a metal M and a gas G (e.g. titanium and oxygen), the multidimensional parameter space described above can be reduced to a linear two-dimensional problem. For example, the system applies titanium-oxygen in the parameter range
r Titan = 0.1-10 mm / s
T s = 20 ° C-500 ° C
I = 20-120 cm
P tot = 10 -5 -10 -2 mbar
that the chemical composition is a linear function of the oxygen flow f 02 regulated by a flow control device. This relationship can be described by a parameterized family of curves
ν = 0,0245 × (f02 + t) - 0,879
ν = 0.0245 × (f 02 + t) - 0.879
wobei ν das Teilchenverhältnis von Sauerstoff zu Titan in der Schicht beschreibt,
f02 den entdimensionierten Sauerstofffluß (Sauerstofffluß ohne Dimension) und t
einen Kurvenscharparameter, der die Pumpleistung der Kammer und Geometrie
beschreibt. In diesem System läßt sich auch der spezifische Widerstand p (ohne
Dimension) der Schicht als Funktion der chemischen Zusammensetzung beschrei
ben:
where ν describes the particle ratio of oxygen to titanium in the layer, f 02 the undimensioned oxygen flow (oxygen flow without dimension) and t a family of curves that describes the pumping capacity of the chamber and geometry. The specific resistance p (without dimension) of the layer as a function of the chemical composition can also be described in this system:
ν = 0,357 In(p) - 2,1987.ν = 0.357 In (p) - 2.1987.
Fügt man ein zweites Gas hinzu, werden die unterschiedlichen Affinitäten (aGM1, aGM2) zwischen dem Metall M und den beiden Gassorten G1 und G2 berücksich tigt. Das Verhältnis aGM1 zu aGM2 bestimmt den Parameterraum, in dem ein linea rer Zusammenhang zwischen chemischer Zusammensetzung in der Schicht und den Gasflüssen beider Gassorten gilt. Verwendet man mehr als zwei Gassorten und/oder mehr als eine Metallsorte, kann mittels stochastischer Optimierungsalgo rithmen z. B. genetischer Algorithmen, der Parameterraum experimentell unter sucht werden, um Parameterraumbereiche zu finden, die zu den gewünschten Ei genschaften führen. Hierbei erfolgt die Einstellung des gewünschten Mengenver hältnisses der Gase vorzugsweise mittels Durchfluß-Steuervorrichtungen, z. B. sog. Massflowcontrolern. In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, ein Plasma zu zünden. Die Abscheidung der Schicht auf dem Substrat erfolgt in einer üblichen Vakuum-Abscheidungsapparatur wie sie dem Fachmann auf diesem Gebiet geläu fig ist. If you add a second gas, the different affinities (a GM1 , a GM2 ) between the metal M and the two types of gas G1 and G2 are taken into account. The ratio a GM1 to a GM2 determines the parameter space in which there is a linear relationship between the chemical composition in the layer and the gas flows of both types of gas. If you use more than two types of gas and / or more than one type of metal, you can use stochastic optimization algorithms such. B. genetic algorithms, the parameter space are experimentally examined to find parameter space areas that lead to the desired egg properties. Here, the setting of the desired quantitative ratio of the gases is preferably carried out by means of flow control devices, for. B. So-called mass flow controllers. In some cases it may be beneficial to ignite a plasma. The layer is deposited on the substrate in a conventional vacuum deposition apparatus as is familiar to the person skilled in the art in this field.
Die auf das Substrat aufgebrachten Schichten können kurz nach dem Aufbringen und der Entnahme aus der Vakuumkammer noch chemisch instabil sein und einen Alterungsprozeß aufweisen. So passiviert z. B. Titan zu Titanoxid bzw. TiO2, wo bei dieser Prozeß Stunden oder gar Tage dauern kann.The layers applied to the substrate can still be chemically unstable shortly after application and removal from the vacuum chamber and have an aging process. So passivated z. B. titanium to titanium oxide or TiO 2 , where this process can take hours or even days.
Auf das beschichtete Substrat wird dann die Protein-, Peptid- und/oder Saccharid- haltige Substanz aufgebracht. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Substanz gleich oder bald nach dem Aufbringen der Schicht aufgebracht. Vor zugsweise erfolgt dies 1 Minute bis 1 Woche, besonders bevorzugt 1 Minute bis 5 Stunden, nach dem Aufbringen der Schicht bzw. der Entnahme des beschichte ten Substrats aus der Vakuumkammer. Geeignete Verfahren zum Aufbringen der Substanz in Lösung sind Eintauchen und Besprühen. Die Substanz wird zweck mäßigerweise durch Einbringen des beschichteten Substrats in eine die Substanz enthaltene Lösung aufgebracht. Geeignete Lösungen enthalten 1-70 Gew.-%, vor zugsweise 1 bis 40 Gew.-%, insbesondere 1 bis 35 Gew.-%, der Substanz, bezo gen auf 100 Gew.-% Lösung. Bevorzugt wird eine Lösung mit 1-30 Gew.-% Hu manalbumin, insbesondere 1 bis 15 Gew.-% Humanalbumin, bezogen auf 100 Gew.-% Lösung, verwendet. Neben der oben beschriebenen Substanz enthält die Lösung Wasser und gegebenenfalls Salze, Elektrolyten und/oder Puffer. Das Al bumin kann neben einer Lösung zum Aufbringen auch als Pulver vorliegen, das z. B. durch Hitzeschock oder (Salz-)Kristallisation erzeugt wurde. In diesem Fall wird das Pulver auf der Schicht verteilt und dann der Gegenstand in einer Feucht kammer gelagert. Es besteht auch die Möglichkeit, daß Teile der Substanz denatu riert sind, was das Anwendungsspektrum erweitert. So kann denaturiertes Fibri nogen die Oberfläche für Blutplättchen-Aggregation inhibieren. Die Substanz kann auch aufgebracht werden, indem man das beschichtete Substrat mit einem Gasgemisch der gewünschten Substanz in Kontakt bringt. Es besteht auch die Möglichkeit, daß der Substanz Depotstoffe, z. B. gerinnungshemmende Substan zen oder Antibiotika beigefügt werden, die dann kontinuierlich freigesetzt wer den. The protein, peptide and / or saccharide is then applied to the coated substrate. containing substance applied. In a preferred embodiment, the Substance applied immediately or soon after the layer is applied. Before this is preferably from 1 minute to 1 week, particularly preferably from 1 minute to 5 hours after applying the layer or removing the coating th substrate from the vacuum chamber. Appropriate methods of applying the Immersion and spraying are substance in solution. The substance is used moderately by introducing the coated substrate into the substance contained solution applied. Suitable solutions contain 1-70% by weight preferably 1 to 40% by weight, in particular 1 to 35% by weight, of the substance, based on to 100 wt .-% solution. A solution with 1-30% by weight Hu is preferred manalbumin, in particular 1 to 15% by weight human albumin, based on 100% by weight Solution used. In addition to the substance described above, the Solution water and optionally salts, electrolytes and / or buffers. The Al In addition to a solution for application, bumin can also be present as a powder which e.g. B. was generated by heat shock or (salt) crystallization. In this case the powder is spread on the layer and then the object in a damp chamber stored. There is also the possibility that parts of the substance denatu are what extends the range of applications. So denatured fibri inhibit the surface for platelet aggregation. The substance can also be applied by coating the coated substrate with a Bring the gas mixture of the desired substance into contact. There is also Possibility that the substance depot, e.g. B. anticoagulant substance zen or antibiotics are added, which are then released continuously the.
Beim Aufbringen der Substanz durch Eintauchen in eine Lösung wird der Gegen stand dort einige Sekunden bis mehrere Tage bei Temperaturen von -12 bis +20°C, vorzugsweise von 0 bis +7°C, aufbewahrt. Der Gegenstand kann mit der Lösung in den Handel kommen. In dieser Form ist er mindestens 1 Monat haltbar. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Gegenstand als Im plantat, insbesondere als Stent, ausgebildet.When the substance is applied by immersion in a solution, the counterpart becomes stood there for a few seconds to several days at temperatures from -12 to + 20 ° C, preferably from 0 to + 7 ° C. The item can be used with the Solution come on the market. In this form it is stable for at least 1 month. In a preferred embodiment of the invention, the object is Im plantat, especially as a stent.
Der erfindungsgemäße Gegenstand kann zur Implantation, Einführung oder An bringung in bzw. an den tierischen oder menschlichen Körper oder zum In- Kontakt-Bringen mit menschlichem oder tierischem Blut oder Gewebe oder menschlichen oder tierischen Zellen verwendet werden. Insbesondere wird er zur Implantation, Einführung oder Anbringung in bzw. an den tierischen oder menschlichen Körper verwendet.The object according to the invention can be used for implantation, insertion or insertion bringing in or on the animal or human body or for in- Bringing in contact with human or animal blood or tissue or human or animal cells can be used. In particular, it becomes Implantation, introduction or attachment in or on the animal or human body used.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Protein-, Peptid- und/oder Sac charid-haltigen Substanz zum Aufbringen, insbesondere Anlagern oder Ablagern, auf eine Schicht, die wie oben beschrieben definiert ist. Die Substanz ist hierbei wie oben beschrieben definiert. Vorzugsweise ist sie aus Albumin, Fibrinogen und Heparin ausgewählt, wobei Albumin am meisten bevorzugt ist.The invention also relates to the use of a protein, peptide and / or sac charide-containing substance for application, in particular deposits or deposits, on a layer defined as described above. The substance is here defined as described above. It is preferably made of albumin, fibrinogen and Heparin selected, with albumin being the most preferred.
Fig. 1 zeigt schematisch den Aufbau eines erfindungsgemäß bevorzugten Ge genstands mit dem Substrat (3), das mit der PVD-Schicht (2) überzogen ist und auf der sich die Substanz (1) befindet. Fig. 1 shows schematically the structure of a preferred Ge object with the substrate ( 3 ), which is coated with the PVD layer ( 2 ) and on which the substance ( 1 ) is located.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele, die bevorzugte Ausführungs formen der Erfindung darstellen, näher erläutert.The invention is illustrated by the following examples, the preferred embodiment represent forms of the invention, explained in more detail.
Medizinischer Stahl 1440 wurde auf einem speziell hergestellten Substrathalter montiert und in eine Vakuumkammer gebracht. Nach Evakuieren der Kammer auf 10-5 mbar wurde das Substrat auf 400°C erhitzt. Mittels einer Elektronenstrahlka none wurde Titan mit einer Rate von 0,5 nm/s verdampft. Mittels Massflowcon trolern wurde ein Stickstofffluß von 150 sccm (Standard-cm3) und ein Sauerstoff fluß von 35 sccm zugeführt. Der erreichte Prozeßdruck betrug 10-3 mbar. Somit wurde eine TiN0,95O0,15-Schicht mit einem spezifischen Widerstand von 1000 µΩcm aufgebracht. Die Schicht wies eine Dicke von 1 µm auf.Medical steel 1440 was mounted on a specially manufactured substrate holder and placed in a vacuum chamber. After evacuating the chamber to 10 -5 mbar, the substrate was heated to 400 ° C. Titanium was evaporated at a rate of 0.5 nm / s using an electron beam box. A mass flow controller was used to supply a nitrogen flow of 150 sccm (standard cm 3 ) and an oxygen flow of 35 sccm. The process pressure reached was 10 -3 mbar. A TiN 0.95 O 0.15 layer with a specific resistance of 1000 μΩcm was thus applied. The layer had a thickness of 1 µm.
Anschließend wurde die Probe 1 Stunde lang mit 1% Humanalbuminlösung (Gew-%) bei Raumtemperatur inkubiert und anschließend getrocknet. Nach der Inkubation mit Albumin wurde die Probe mit Phosphatpuffer (PBS) gespült und dabei überschüssiges, nicht gebundenes Albumin abgespült.The sample was then treated with 1% human albumin solution for 1 hour (% By weight) incubated at room temperature and then dried. After Incubation with albumin, the sample was rinsed with phosphate buffer (PBS) and excess, unbound albumin is rinsed off.
Danach wurde die Probe in 5 Rechtecke (l × b × h = 76 × 38 × 0,2 [mm]) ge schnitten, von denen 4 Proben 1, 2, 3 bzw. 4 Tage mit filtriertem Humanplasma inkubiert wurden. Die Plättchenadhäsion wurde auf diesen 4 Proben sowie der 5. Probe, die nur mit dem Albumin (und nicht mit dem Humanplasma) inkubiert worden war, gemessen. Hierzu wurde in einer Flußkammer (0,6 mm × 38 mm Größe) citrat-anticoaguliertes menschliches Blut über die jeweilige Probe gespült. Die Strömungsgeschwindigkeit betrug 39,67 ml/min. Die Perfusion dauerte je weils 5 Minuten und erfolgte bei 37°C Temperatur. Nach der Perfusion wurde die jeweilige Probe mit Hepes-NaCl gespült. Als Vergleichsproben dienten unbehan delte Substrate, d. h. medizinischer Stahl, gleicher Größe, die in gleicher Weise wie die Probe mit Humanplasma inkubiert und vermessen wurde.The sample was then placed in 5 rectangles (1 × W × H = 76 × 38 × 0.2 [mm]) cut, of which 4 samples 1, 2, 3 and 4 days with filtered human plasma were incubated. The platelet adhesion was determined on these 4 samples and the 5th Sample incubated only with the albumin (and not with the human plasma) had been measured. For this purpose, in a flow chamber (0.6 mm × 38 mm Size) citrated anticoagulated human blood was rinsed over the respective sample. The flow rate was 39.67 ml / min. The perfusion ever lasted Weil 5 minutes and took place at 37 ° C temperature. After perfusion, the respective sample rinsed with Hepes-NaCl. Served as comparative samples without a hitch delte substrates, d. H. medical steel, same size, in the same way how the sample was incubated with human plasma and measured.
Die so behandelten Proben und Vergleichsproben wurden anschließend fixiert und die Menge an Blutplättchen, die an den Proben haftete, wurde mittels Fluores zenzmikroskopie quantifiziert und in % der bedeckten Fläche, bezogen auf die Gesamtfläche, angegeben.The samples and comparative samples treated in this way were then fixed and the amount of platelets adhering to the samples was measured by fluorescence zenzmikoskopie quantified and in% of the covered area, based on the Total area, specified.
Die Ergebnisse sind in Fig. 2 dargestellt, wobei die Plättchenadhäsion in [%] gegen die Zeit in [Tagen] aufgetragen ist. Aus Fig. 2 geht hervor, daß bereits nach 1 Tag die Plättchenadhäsion auf dem erfindungsgemäßen Gegenstand redu ziert ist.The results are shown in Fig. 2, with the platelet adhesion plotted in [%] against the time in [days]. From Fig. 2 it can be seen that after 1 day the platelet adhesion on the object according to the invention is reduced.
Die Oberfläche von medizinischem Stahl 1440 wurde wie in Beispiel 1 in einer Vakuumkammer beschichtet, wobei jedoch Stickstoff und Sauerstoff u. a. in der Menge zugeführt wurden, wie sie in der untenstehenden Tabelle angegeben ist. Der so erreichte Prozeßdruck betrug 10-3 mbar. Durch Variation der Prozeßpara meter gemäß DE-A-195 06 188 konnten Schichten mit verschiedener Leitfähig keit hergestellt werden. Die Schichtdicke betrug 10-6 m. Auf diese Weise wurden beschichtete Substrate mit den in der folgenden Tabelle angegebenen Widerstän den erhalten.The surface of medical steel 1440 was coated in a vacuum chamber as in Example 1, except that nitrogen and oxygen were added, inter alia, in the amount indicated in the table below. The process pressure reached in this way was 10 -3 mbar. By varying the process parameters according to DE-A-195 06 188 layers with different conductivity could be produced. The layer thickness was 10 -6 m. In this way, coated substrates with the resistances given in the following table were obtained.
Darüberhinaus wurden noch 5 beschichtete Substrate mit den weiterhin in Fig. 3 dargestellten Widerständen hergestellt. Auf 5 Proben wurde erfindungsgemäß Substanz abgelagert, wobei die Proben 30 min lang in einer Lösung mit gereinig tem Humanfibrinogen (Grad L, KabiVitrum, 33 g Humanfibrinogen/100 ml Ka liumphosphat) inkubiert wurden. Die weiteren 5 Proben wurden nicht mit der Substanz (Fibrinogen) behandelt und dienten als Vergleichsproben.In addition, 5 coated substrates were also produced with the resistors shown in FIG. 3. Substance was deposited on 5 samples according to the invention, the samples being incubated for 30 minutes in a solution with purified human fibrinogen (grade L, KabiVitrum, 33 g human fibrinogen / 100 ml potassium phosphate). The other 5 samples were not treated with the substance (fibrinogen) and served as comparison samples.
Danach wurden die Proben und Vergleichsproben in einer Flußkammer (Abmes sungen: l × b × h = 76 × 38 × 0.6 mm) bezüglich der Adhäsion des Bakterienstammes Staphylococcus epidermidis 11047 untersucht. Dabei wurde die Bakteri enlösung über 5 Stunden mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 2 ml/min über die Proben und Vergleichsproben gespült und quantifiziert.The samples and comparative samples were then placed in a flow chamber (dim solutions: l × w × h = 76 × 38 × 0.6 mm) regarding the adhesion of the bacterial strain Staphylococcus epidermidis 11047. The bacteri solution over 5 hours at a flow rate of 2 ml / min the samples and comparative samples were rinsed and quantified.
Die Ergebnisse sind in Fig. 3 dargestellt, wobei die totale Adhäsion in [Bakteri en/cm2] gegen den spezifischen Widerstand in [µΩcm] der Probe aufgetragen ist. Wie daraus ersichtlich ist, zeigen die erfindungsgemäßen Proben eine deutlich verringerte Adhäsion.The results are shown in FIG. 3, with the total adhesion in [bacteria / cm 2 ] against the specific resistance in [μΩcm] of the sample being plotted. As can be seen from this, the samples according to the invention show a significantly reduced adhesion.
Handelsübliche Coronarstents wurden wie in Beispiel 1 beschrieben beschichtet, so daß der gleiche spezifische Widerstand und die gleiche Schichtdicke erhalten wurden. Nach Belüften der Vakuumkammer mit Stickstoff wurden die Stents in eine Lösung mit 5 Gew.-% Humanalbumin gebracht und versiegelt.Commercial coronary stents were coated as described in Example 1, so that the same specific resistance and the same layer thickness are obtained were. After venting the vacuum chamber with nitrogen, the stents were in brought a solution with 5 wt .-% human albumin and sealed.
Die Stents wurden in die Herzkranzgefäße von 20 Schweinen implantiert. Gleich zeitig wurden in die Schweinen unbehandelte Kontrollstents, d. h. Stents ohne Be schichtung und ohne Substanz, implantiert. Nach sechs Wochen wurde die Inti mahyperplasie, die durch die Stents bzw. Kontrollstents ausgelöst wurde, gemes sen. Dazu wurden aus der Gefäßwand unmittelbar vor den implantierten Stents und innerhalb der implantierten Stents Proben entnommen und histologische Prä parate angefertigt. Die Dicke der Intimaschicht wurde in den histologischen Prä paraten gemessen. Der Vergleich zwischen den erfindungsgemäßen Stents und den Kontrollstents zeigte eine Verminderung der Intimahyperplasie um 53% bei den erfindungsgemäßen Stents. Das Ergebnis war mit p < 0,04 signifikant.The stents were implanted in the coronary arteries of 20 pigs. Soon untreated control stents, ie. H. Stents without loading layered and without substance, implanted. After six weeks, the Inti mahyperplasia, which was triggered by the stents or control stents, measured sen. To do this, the vascular wall was immediately in front of the implanted stents and samples are taken within the implanted stents and histological pre made ready. The thickness of the intimal layer was determined in the histological pre measured separately. The comparison between the stents and the control stents showed a 53% reduction in intimal hyperplasia the stents according to the invention. The result was significant with p <0.04.
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