DE19950933A1 - Verwendung von Bestandteilen des Johanniskrauts zur PDD und PDT von intraoralen Erkrankungen sowie malignen Tumoren im Gehirn - Google Patents

Abstract

Verwendung von Bestandteilen des Johanniskrauts insbesondere von Hypericin und Hyperforin zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur photodynamischen Diagnose und/oder photodynamischen Therapie von nicht-malignen und malignen Erkrankungen im Mundbereich sowie von malignen Erkrankungen im Gehirn.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Bestandteilen des Jo­ hanniskrauts insbesondere von Hypericin und Hyperform oder de­ ren Derivate zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur photodynamischen Diagnose und/oder photodynamischen Thera­ pie und dessen intraoralen Einsatz.

Die Erfindung betrifft ferner eine Lichtapplikationseinheit zur photodynamischen Diagnose und/oder photodynamischen Therapie sowie die Darreichungsform des pharmazeutischen Präparates.

Eine Verwendung von 5-Aminolävulinsäure für die photodynamische Diagnose (PDD) zur Früherkennung eines Harnblasenkarzinoms ist aus dem Sonderdruck "Endo World" URO Nr. 17/1-D, 1997 der KARL STORZ GmbH & Co. KG, Tuttlingen, Deutschland und der KARL STORZ ENDOSCOPY, Amerika bekannt.

Daraus ist bekannt, daß bestimmte Photosensitizer in Verbindung mit speziellem Licht dazu verwendet werden können, malignes oder anderweitig entartetes Gewebe zu erkennen (photodynamische Diagnose, PDD) und zu zerstören (photodynamische Therapie, PDT). Das Phänomen wird in verändertem Gewebe beobachtet, ge­ sundes Gewebe zeigt dieses Phänomen nicht.

Das Phänomen beruht auf der Gabe von 5-Aminolävulinsäure und einer dadurch induzierten Bildung von photosensiblem Protopor­ phyrin IX (PPIX). 5-Aminolävulinsäure ist ein Prekursor für den Photosensitizer Protoporphyrin IX, so daß durch Verabreichung dieses Prekursors die Menge an Protoporphyrin IX erhöht werden kann. Von gesundem Gewebe wird der Prekursor nicht signifikant angereichert und in PPIX umgesetzt.

Der Prekursor für den Photosensitizer wird durch Instillation, Spülung, Inhalation, oral oder topisch appliziert. Mit einem entsprechenden Lichtapplikationssystem kann dieses Gewebe zur Fluoreszenz angeregt und diese Fluoreszenz beobachtet werden, wodurch dann die photodynamische Diagnose (PDD) eröffnet ist. Ferner wurde festgestellt, daß ein PPIX-induzierter phototoxi­ scher Effekt auftritt, der somit die photodynamische Therapie (PDT) eröffnet.

Aus der DE-A-197 21 454 und der DE-A-196 39 653 sind Vorrich­ tungen zur photodynamischen Diagnose von durch 5-Aminolävulin­ säure induzierter Fluoreszenz in biologischem Gewebe "in vivo" bekannt.

Aufgabe der Erfindung ist, die Verwendung der nicht zugelasse­ nen Substanz 5-Aminolävulinsäure durch eine andere Substanz, die zugelassen ist bzw. keiner Zulassung bedarf, zu substituie­ ren, intraoral einzusetzen und entsprechende Gerätschaften zur intraoralen PDD und/oder PDT für diese Substanz zur Verfügung zu stellen.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß zumindest ein chemischer Bestandteil des Johanniskrauts, insbesondere Hy­ pericin für sich oder in Verbindung mit Hyperform zur Herstel­ lung eines pharmazeutischen Präparates zur photodynamischen Diagnose und/oder photodynamischen Therapie von nicht-malignen und malignen Erkrankungen des Zahnhalteapparates, der Zähne, der Mundhöhle und des Larynx verwendet wird.

Die Aufgabe wird ferner durch eine Lichtapplikationseinheit zur intraoralen photodynamischen Diagnose und/oder photodynamischen Therapie von nicht-malignen und malignen Erkrankungen unter Verwendung eines solchen pharmazeutischen Präparates dadurch gelöst, daß diese eine Lichtquelle aufweist, die zumindest Licht im sichtbaren Bereich erzeugt, ferner eine Fokussierein­ heit zum Fokussieren des Lichtes aufweist, ferner zumindest ei­ nen Lichtleiter aufweist, der Licht von der Lichtquelle zu ei­ nem distalen, abstrahlenden Ende des Lichtleiters führt, und zumindest ein im Strahlengang des Lichts anordenbares Element aufweist, mit dem die spektralen Eigenschaften der Lichtquelle veränderbar sind.

Dentale Erkrankungen, wie Karies oder Parodontopathien, gehören zu den am weitest verbreiteten Erkrankungen.

Derzeitige Behandlungsmethoden der Parodontitis basieren zum einen auf einer instrumentengestützten, rein mechanischen oder ultraschallgestützten Reinigung des Zahnfleisches oder der Zahnfleischränder bzw. der Zahnoberfläche und der Zahnfleisch­ taschen, zum anderen auf einer Spülung des entzündeten Gewebes mit antibakteriellen chemischen Substanzen, mit dem Ziel, die Bakterien, welche die Entzündung verursachen, zu zerstören.

Befallene und nichtbefallene Gewebeareale sind dabei visuell zum Teil nur schwer zu differenzieren. Bei schwergradigen Ent­ zündungen und bei rasch verlaufenden Parodontopathien ist nur eine hochdosierte systemische Antibiotikagabe zur Eindämmung der Erkrankung möglich, da im parodontalen Weichgewebe tiefer­ liegende Bakterien über mechanische bzw. ultraschallgestützte Reinigung und Spülungen nicht oder nur zum Teil inaktiviert werden können. Eine derartige Antibiotika-Behandlung weist je­ doch eine Vielzahl von Nebenwirkungen auf, z. B. Zerstörung der Darmflora oder Resistenzbildung, so daß diese Therapie nicht zufriedenstellend ist.

Karies wird ebenfalls durch Bakterien ausgelöst, meist als Fol­ ge einer Zahndemineralisation durch Monosaccharide.

Andere Erkrankungen der Mundhöhle sind zum einen maligne Verän­ derung, insbesondere im Larynxbereich oder am Mundboden wie z. B. Plattenepithelkarzinome zum anderen nicht maligne Veränderungen wie Entzündungen oder Flechten und Pilzbefall.

Es konnte nun überraschenderweise festgestellt werden, daß un­ ter Verwendung von Hypericin oder Derivaten davon erfolgreich sowohl eine photodynamische Diagnose als auch eine photodynami­ sche Therapie von obiger Erkrankungen durchgeführt werden kann. Dies ist insoweit überraschend, als eine ganze Reihe an sich unterschiedlicher Erreger oder Keime für derartige Erkrankungen ursächlich sind, dennoch unter Verwendung von Bestandteilen des Johanniskrauts oder Derivaten davon eine aussagekräftige photo­ dynamische Diagnose durchgeführt werden kann und, was evtl. noch wesentlich bedeutsamer ist, eine erfolgreiche photodynami­ sche Therapie durchgeführt werden kann. Hypericin für sich oder in Verbindung mit Hyperform bzw. deren Derivate können mit ei­ ner Trägersubstanz, z. B. oral, parenteral, systemisch, jedoch auch topisch appliziert werden. Hyperform als ein Bestandteil des Johanniskrauts wirkt antibakteriell und unterstützt somit die Wirkung des Pharmazeutikums. Unter Derivate werden Abkömm­ linge bzw. Verbindungen verstanden, die sich von einer Grund­ verbindung theoretisch ableiten oder auch aus ihr herstellen läßt, wie z. B. Ester.

In weiteren Ausgestaltungen der Erfindung wird Hypericin für sich oder mit Hyperform zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur photodynamischen Diagnose und/oder photodynami­ schen Therapie von Dentalerkrankungen wie Parodontitis, Par­ odontopathien, Karies, von oberflächlich auf dem Gewebe des Zahnhalteapparats befindlichen Bakterien oder von im Gewebe des Zahnhalteapparates befindlichen Bakterien herangezogen sowie von anderen malignen und nicht-malignen Erkrankungen der Mund­ höhle.

Die dentalen Krankheitsbilder sind die am häufigsten auftreten­ den intraoralen Krankheitsbilder, die allesamt durch Anwendung von Hypericin mit/oder Hyperform bzw. eines ihrer Derivate so­ wohl diagnostiziert als auch therapiert werden können.

Parodontopathien sind entzündliche (< 90%) degenerative (bis 4%) und hyperplastische (ca. 1%) Erkrankungen des marginalen Zahnhalteapparates multifaktorieller Ätiologie.

Unter Parodontitis versteht man eine Entzündung des Zahnhal­ teapparates. Unter Parodontose wird eine degenerative Form der Parodontopathie mit Schwund des marginalen Zahnhalteapparates aufgrund primär-regressiver, nicht-entzündlicher Prozesse mit Taschenbildung und Zahnlockerung verstanden.

Je nach Fortschreiten und Art des Befalles mit Bakterien befin­ den sich diese lediglich oberflächlich auf dem Gewebe des Zahn­ halteapparates oder sind in das Gewebe eingedrungen.

Die nun mögliche photodynamische Diagnose erlaubt in einem er­ sten Schritt eine Lokalisierung der befallenen Stellen und er­ öffnet somit dann die Möglichkeit, anschließend in einer ge­ zielten photodynamischen Therapie diese Stellen zu behandeln.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird Hypericin allein oder in Kombination mit Hyperform und evtl. weitere Stoffe aus Johanniskraut in einer flüssigen Trägersubstanz ver­ wendet, insbesondere Wasser- oder Alkohol-/Wassermischung oder einer Pufferlösung.

Diese Stoffe sind zum einen äußerst verträglich und erlauben eine topische Anwendung derart, daß der Photosensitizer durch die Trägersubstanz an Ort und Stelle gebracht wird, so daß die­ ser dann in das Gewebe bzw. in die befallenen Stellen hinein­ diffundieren kann. Dieser Vorgang erfordert wenige Minuten, so daß die Applikation über eine Mundspülung erfolgen kann. Es be­ steht auch die Möglichkeit einer oralen Gabe, oder systemischen Gaben, was keine lokale Applikation des Photosensitizers mit Träger notwendig macht.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird die Träger­ substanz und der Photosensitizers erst kurz vor der Applikation vermischt.

Diese Maßnahme hat nun den Vorteil, daß die beiden Komponenten, Photosensitizer als solcher und Trägersubstanz, auf lange Zeit stabil gelagert werden können und erst kurz vor der Applikation eine geeignete Mischung zubereitet wird, die dann appliziert wird.

Dazu weist die Vorrichtung zum Applizieren zwei Kammern auf, in denen diese Substanzen aufgenommen sind, und den Mechanismus, durch den diese beiden Substanzen kurz vor dem Applizieren ver­ mischt und dann über die Kanüle gezielt intraoral vor Ort ge­ bracht werden können.

Es ist jedoch durch möglich, den Photosensitizer in einer alko­ holischen Lösung in einem Behältnis zu legen, dessen Wandungen möglichst nicht undurchlässig ausgeführt sind.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist die Photosen­ sitizer-Substanz, Hypericin für sich oder mit Hyperform in ei­ nem festen Trägermaterial eingebettet und insgesamt als Bonbon oder Lutschtabletten ausgeführt, so daß der Photosensitizer- Substanz über eine gewisse Zeit im Mund abgegeben wird. Als fe­ ste Trägersubstanz wird vorteilhaft ein Material verwendet, welches sich unter der Einwirkung von Speichel über eine gewis­ se Zeit hinweg auflöst. Als weitere Darreichungsform ist die über ein Spray anzuführen.

Als erweiterte bzw. kombinierte Anwendung kann die Substanz mit Hypericin und Hyperform zum einen als Photosensitizer zum an­ deren gleichzeitig als antibakteriell wirkende Substanz einge­ setzt werden.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung und speziell der Lichtapplikationseinheit ist das im Strahlengang anordenbare Element als Filter ausgebildet. Dabei sind insbesondere unter­ schiedliche Filter in den Strahlengang ein- bzw. ausbringbar.

Eines der Filter transmittiert im Bereich des Anregungs­ spektrums des verwendeten Photosensitizers, dient also zur Fluoreszenzanregung im entzündeten Gewebe bei der photodynami­ schen Diagnose. Transmittiert das zweite Filter zumindest im Bereich der Fluoreszenzabstrahlung, so dient dies der photo­ dynamischen Therapie des Gewebes, speziell der entzündeten Ge­ webebereiche.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist ein drittes Filter vorgesehen, das in die Blickrichtung von einer Hand­ habungsperson zu einer Behandlungsstelle am Zahnhalteapparat bringbar ist, das Fluoreszenzanregungslicht nahezu abblockt, jedoch Fluoreszenzstrahlung durchläßt.

Die photodynamische Diagnose und vermehrt noch die photodynami­ sche Therapie kann durch die Einkopplung von Energie z. B. elek­ tromagnetischer Strahlung außerhalb des sichtbaren Bereichs (Röntgen, Wärmestrahlung, Mikrowellen) oder durch mechanische Wellen (Schall, Ultraschall) unterstützt und beschleunigt wer­ den.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist die Erweite­ rung der Lichtübertragungseinheit mit einem Ultraschallübertra­ gungselement vorgesehen, über das Ultraschall zum distalen Ende leitbar ist.

Diese Maßnahme hat den Vorteil, daß die parallele Applikation von Ultraschall (z. B. 20 kHz bis 3 MHz) zu einer Steigerung der Wirkung bei der photodynamischen Therapie führt und somit zu einer schnelleren Inaktivierung von Bakterien. Es hat sich ge­ zeigt, daß durch Ultraschalleinwirkung die Penetrationstiefe des Prekursors des Photosensitizers erhöht wird und sich somit die gewünschte Tiefenwirkung der Behandlung verbessert.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist eine Ultra­ schallanregungseinheit vorgesehen, die mit dem Ultraschall­ element gekoppelt ist.

Diese Maßnahme hat den Vorteil, daß die Lichtapplikations­ einheit selbst auch zur Ultraschallerzeugung ausgelegt ist.

Es sind Applikationen einsetzbar, die neben Ultraschall auch elektromagnetische Wellen in das zu behandelnde Gewebe abgeben.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung weist die Licht­ quelle einen hohen Blauanteil im Bereich von etwa 400 nm (± 40 nm) auf.

Diese Maßnahme hat den Vorteil, daß man im Fluoreszenz­ anregungsbereich des Photosensitizers und nicht zu weit in den UV-Bereich kommt.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird als Licht­ quelle eine Xenon-Kurzbogenlampe eingesetzt. Des weiteren ist der Einsatz einer Quecksilber-Dampflampe (mit einer signigikan­ ten Spektrallinie knapp über 400 nm) sinnvoll.

Diese Maßnahme hat den Vorteil, daß eine Lichtquelle mit einem hohen Blauanteil, einer hohen Bestrahlungsstärke und mit einem relativ kleinen Brennfleck zur Verfügung steht. Dadurch ist bei der Therapie eine hohe Lichteindringtiefe möglich. Das einge­ setzte Beobachtungssystem (Endoskop, Mikroskop, Kamerasystem) ist dadurch gekennzeichnet, daß Licht zumindest im Wellenlauf­ bereich 580-700 nm transmittiert und erfaßt wird. Des weiteren wird die Information der beiden Emmissionsbereiche 600 nm ± 20 nm bzw. 640 nm (± 20 nm) erfaßt und ausgewertet.

Es versteht sich, daß die vorstehend genannten und die nach­ stehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung verwendbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.

Darüber hinaus gelten alle Merkmale in Verbindung mit den Merk­ malen, die in den Patentanmeldungen:

• 1. Endoskopischen Ultraschall-/PDT-System 19807583.9 (DE),
• 2. Vorrichtung zur photodynamischen Diagnose, PCT/DE96/01831
• 3. Vorrichtung zur endoskopischen Fluoreszenzdiagnose, PCT/DE99/00340
• 4. Simulationssystem für PDD, 19638809.6-35 (DE)
• 5. Vorrichtung zur PDD, 19639653.0 (DE)
• 6. PDD/PDT in der Zahnmedizin, PCT/EP99/04242

dargelegt sind. Der dort aufgeführte Photosensitizer bzw. Pre­ kursor 5-Aminolävulinsäuren ist durch den Sensitizer Hypericin zu ersetzen.

Eine weitere neuartige Verwendung von Bestandteilen des Johan­ niskrauts insbesondere von Hypericin ist die Fluoreszenzmarkie­ rung von schwergradigen Glioblastomen bei endoskopischen bzw. offenen neurochirurgischen Eingriffen. Es ist bekannt, daß Hy­ pericin in dem Wachstum von Glioblastomen hemmt; außerdem ist bekannt, daß eingelagertes Hypericin die Zellen für die Zerstö­ rung durch radioaktiven Strahlung anfälliger macht. Es ist neu, das Hypericinpräparat für die photodynamische Fluoreszenzdetek­ tion von bösartigen Hirntumoren zu verwenden. Es ist speziell bei Glioblastomen für den Neurochirurgen sehr schwierig malig­ nes Gewebe von gutartigen zu unterscheiden.

Das Hypericinpräparat kann neben der Verwendung zur Tumordetek­ tion als auch Kombinationspräparat zur Hemmung des malignen Zellwachstums eingesetzt werden. Außerdem ist eine photodynami­ sche Therapie und gleichzeitig eine verbesserte Strahlenthera­ pie, oder eine Thermotherapie über extrakorporal eingekoppelten Ultraschall unter Gabe von Hypericin möglich.

Die PDD bzw. PDT mit Hypericin wird darüber hinaus noch verbes­ sert durch die Applikation von Sauerstoff in das Operations­ feld.

Eine darüber hinausgehende Optimierung der PDD und PDT wird da­ durch erreicht, indem man den Photosensitizer bzw. dessen Pre­ kursor 5-Aminolävulinsäuren bzw. dessen Derivate (Ester) und den Photosensitizer Hypericin in einem Präparat kombiniert und verabreicht. Über die getrennte spektrale Analyse der Fluores­ zenz-Emmissions-Peaks (600 ± 20 nm und 635 ± 20 nm) ist eine weitere Gewebedifferenzierung möglich. Die Anregung der beiden Photosensitizer Protoporphyrin IX und Hypericin kann über Licht eines definierten Wellenlängenbereichs vorgenommen werden, der ca. zwischen 380 und 430 nm liegt.

Die Ausführungen, die hinsichtlich der Applikation in der Mund­ höhle aufgezeigt werden, sind generell auf die neurochirurgi­ schen Applikationen übertragbar, mit dem Unterschied, daß bei der neurochirurgischen Applikation das Hypericinpräparat nicht als intraorale Spülung eingesetzt werden kann.

Claims (40)

1. Verwendung von Bestandteilen des Johanniskrauts insbeson­ dere von Hypericin und/oder Hyperform zur Herstellung ei­ nes pharmazeutischen Präparates zur photodynamischen Dia­ gnose und/oder photodynamischen Therapie von malignen und nicht-malignen Erkrankungen im Mundbereich.

2. Verwendung nach Anspruch 1 zur photodynamischen Diagnose und/oder photodynamischen Therapie von Parodontitis.

3. Verwendung nach Anspruch 1 zur photodynamischen Diagnose und/oder photodynamischen Therapie von Parodontopathien.

4. Verwendung nach Anspruch 1 zur photodynamischen Diagnose und/oder photodynamischen Therapie von Karies.

5. Verwendung nach Anspruch 1 zur photodynamischen Diagnose und/oder photodynamischen Therapie von oberflächlich auf dem Gewebe und/oder von in dem Gewebe des Zahnhalteappa­ rates befindlichen Bakterien.

6. Verwendung nach Anspruch 1 zur photodynamischen Diagnose und/oder photodynamischen Therapie von Tumoren in der Mundhöhle, insbesondere im Larynxbereich und am Mundboden.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Bestandteile des Johanniskrauts oder Derivate davon in einer flüssigen Trägersubstanz, verwen­ det wird.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch ge­ kennzeichnet, daß als Bestandteil Hypericin aus dem Johan­ niskraut oder synthetisches Hypericin verwendet wird.

9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Hypericin in Verbindung mit Hyperform verwendet wird.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Trägersubstanz mit einem durch Pres­ sung gewonnenen Johanniskrautsaft vermischt wird.

11. Lichtapplikationseinheit zur kombinierten photodynamischen Diagnose und/oder photodynamischen Therapie von Erkrankun­ gen der Mundhöhle unter Verwendung eines pharmazeutischen Präparates nach einem der Ansprüche 1 bis 10, mit einer Lichtquelle, die zumindest Licht im sichtbaren Bereich er­ zeugt, mit einer Fokussiereinheit zum Fokussieren des Lichtes, mit zumindest einem Lichtleiter der Licht von der Lichtquelle zu einem distalen, abstrahlenden Ende der Lichtleiter führt, mit zumindest einem im Strahlengang des Lichts anordenbaren Element, mit dem die spektralen Eigen­ schaften des Lichtes der Lichtquelle veränderbar sind, wo­ bei der Lichtleiter zumindest in einem distalen Handha­ bungsbereich rigide ausgebildet ist und distalseitig einen gekrümmten Abschnitt aufweist.

12. Lichtapplikationseinheit nach Anspruch 11, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das im Strahlengang anordenbare Element als Filter ausgebildet ist.

13. Lichtapplikationseinheit nach Anspruch 12, dadurch gekenn­ zeichnet, daß unterschiedliche Filter in den Strahlengang ein- bzw. ausbringbar angeordnet sind.

14. Lichtapplikationseinheit nach einem der Ansprüche 13, da­ durch gekennzeichnet, daß ein drittes Filter vorgesehen ist, das in eine Blickrichtung von einer Handhabungsperson zu einer Behandlungsstelle im Mund bringbar ist, wobei dieses dritte Filter Fluoreszenzanregungslicht abblockt, jedoch Fluoreszenzstrahlung durchläßt.

15. Lichtapplikationseinheit nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ultraschallüber­ tragungselement vorgesehen ist, über das Ultraschall zum distalen Ende leitbar ist.

16. Lichtapplikationseinheit nach Anspruch 15, dadurch gekenn­ zeichnet, daß eine Ultraschallanregungseinheit vorgesehen ist, die mit dem Ultraschallübertragungselement gekoppelt ist.

17. Lichtapplikationseinheit nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß ein Lichtleiter als Ultraschall­ übertragungselement ausgebildet ist.

18. Lichtapplikationseinheit nach einem der Ansprüche 11 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Lichtquelle einen ho­ hen Blauanteil im Bereich um 400 nm aufweist.

19. Lichtapplikationseinheit nach Anspruch 18, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Lichtquelle eine Xenon-Kurzbogenlampe aufweist.

20. Lichtapplikationseinheit nach Anspruch 19, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Lichtquelle Anregungslicht im Bereich 350 nm bis 620 nm abstrahlt.

21. Lichtapplikationseinheit nach Anspruch 20, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Lichtquelle Anregungslicht im Bereich 360 nm bis 450 nm abstrahlt.

22. Lichtapplikationseinheit nach Anspruch 21, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Lichtquelle Anregungslicht im Bereich 380 nm bis 430 nm abstrahlt.

23. Verwendung von Bestandteilen des Johanniskrauts insbeson­ dere von Hypericin und/oder Hyperform zur Herstellung ei­ nes pharmazeutischen Präparates zur photodynamischen Dia­ gnose und/oder photodynamischen Therapie von malignen und Erkrankungen im Gehirn.

24. Verwendung nach Anspruch 23 zur photodynamischen Diagnose und/oder photodynamischen Therapie von Gliomen bzw. Glio­ blastomen.

25. Verwendung nach Anspruch 24 zur photodynamischen Diagnose und/oder photodynamischen Therapie von schwergradigen Gliomen bzw. Glioblastomen.

26. Verwendung nach Anspruch 25 zur photodynamischen Diagnose bzw. der fluoreszenzgestützten Visualisierung der Tumoren während des intraoperativen Eingriffs zur Entfernung des Tumors.

27. Verwendung nach einem der Ansprüche 23 bis 26, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Bestandteile des Johanniskrauts oder Derivate davon in einer flüssigen Trägersubstanz, verwen­ det wird.

28. Verwendung nach einem der Ansprüche 23 bis 27, dadurch ge­ kennzeichnet, daß als Bestandteil Hypericin aus dem Johan­ niskraut oder synthetisches Hypericin verwendet wird.

29. Verwendung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß Hypericin in Verbindung mit Hyperform verwendet wird.

30. Verwendung nach einem der Ansprüche 27 bis 29, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Trägersubstanz mit einem durch Pres­ sung gewonnen Johanniskrautsaft vermischt wird.

31. Verwendung nach einem der Ansprüche 23-26, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Bestandteile des Johanniskrauts oder De­ rivate davon in einer festen Trägersubstanz, z. B. als Ta­ blette, verwendet wird.

32. Lichtapplikationseinheit zur kombinierten photodynamischen Diagnose und/oder photodynamischen Therapie von malignen Erkrankungen des Gehirns unter Verwendung eines pharmazeu­ tischen Präparates nach einem der Ansprüche 23 bis 31, mit einer Lichtquelle, die zumindest Licht im sichtbaren Be­ reich erzeugt, mit einer Fokussiereinheit zum Fokussieren des Lichtes, mit zumindest einem Lichtleiter der Licht von der Lichtquelle zu einem distalen, abstrahlenden Ende der Lichtleiter führt, mit zumindest einem im Strahlengang des Lichts anordenbaren Element, mit dem die spektralen Eigen­ schaften des Lichtes der Lichtquelle veränderbar sind, wo­ bei der Lichtleiter zumindest in einem distalen Handha­ bungsbereich rigide ausgebildet ist und distalseitig einen gekrümmten Abschnitt aufweist.

33. Lichtapplikationseinheit nach Anspruch 32, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das im Strahlengang anordenbare Element als Filter ausgebildet ist.

34. Lichtapplikationseinheit nach Anspruch 33, dadurch gekenn­ zeichnet, daß unterschiedliche Filter in den Strahlengang ein- bzw. ausbringbar angeordnet sind.

35. Lichtapplikationseinheit nach einem der Ansprüche 34, da­ durch gekennzeichnet, daß ein drittes Filter vorgesehen ist, das in eine Blickrichtung von einer Handhabungsperson zu einer Behandlungsstelle im Gehirn bringbar ist, wobei dieses dritte Filter Fluoreszenzanregungslicht abblockt, jedoch Fluoreszenzstrahlung durchläßt.

36. Lichtapplikationseinheit nach einem der Ansprüche 32 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Lichtquelle einen ho­ hen Blauanteil im Bereich um 400 nm aufweist.

37. Lichtapplikationseinheit nach Anspruch 36, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Lichtquelle eine Xenon-Kurzbogenlampe aufweist.

38. Lichtapplikationseinheit nach Anspruch 37, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Lichtquelle Anregungslicht im Bereich 350 nm bis 620 nm abstrahlt.

39. Lichtapplikationseinheit nach Anspruch 38, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Lichtquelle Anregungslicht im Bereich 360 nm bis 450 nm abstrahlt.

40. Lichtapplikationseinheit nach Anspruch 39, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Lichtquelle Anregungslicht im Bereich 380 nm bis 430 nm abstrahlt.