DE19944604A1

DE19944604A1 - Aminderivate

Info

Publication number: DE19944604A1
Application number: DE19944604A
Authority: DE
Inventors: Volker Eiermann; Rochus Jonas
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1999-09-17
Filing date: 1999-09-17
Publication date: 2001-03-22
Also published as: CZ2002817A3; NO20021310D0; EP1212329A2; WO2001021620A2; BR0014052A; WO2001021620A3; CA2387520A1; KR20020027652A; NO20021310L; AU7412700A; JP2003509511A; PL353319A1

Abstract

Aminderivate der Formel I DOLLAR F1 sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate, DOLLAR A worin DOLLAR A R·1·, R·2·, R·8·, R·9·, R·10·, R·11·, Q, X, Y, Z, r, der Ring A sowie der Ring C die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zeigen eine Phosphodiesterase V-Hemmung und können zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems und zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstörungen eingesetzt werden.

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH, Hal, SH, SA, SOA, SO₂A, SO₂NH₂, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, Ac, NHAc, CN, COOA oder COOH,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
X R⁴, R⁵ oder R⁶,
Y C oder N,
Z CH oder N,
Q eine lineare oder verzweigte Alkylenkette mit 1-10 C- Atomen,
R⁴ einfach durch R⁷ substituiertes lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH₂-Gruppen durch -CH=CH- und/oder -C∼C-Gruppen ersetzt sein können,
R⁵ (CH₂)_n-R¹²-(CH₂)_m-R⁷
R⁶

R⁷ COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂, CN, Tetrazol- 5-yl, SO₂NH₂,

R⁸H oder A,
R⁹, R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH, Hal, SH, SA, SOA, SO₂A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, Ac, NHAc, CN, COOA oder COOH,
A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
Ac Acyl mit 1-10 C-Atomen,
R¹² Cycloalkylen mit 4-7 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I,
n, m, o, p jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
r 0, 1 oder 2,
wobei in Ring A ein oder 2 C-Atome durch N ersetzt sein können,
wobei der Ring B ein ungesättigter 5- oder 6-gliedriger Ring ist und ein oder zwei C-Atome durch N, O und/oder S ersetzt sein können, und worin ein, zwei oder drei H-Atome durch A, OA, Hal, NO₂ und/oder CN ersetzt sein können,
wobei der Ring C ein gesättigter oder ungesättigter 5- oder 6-gliedriger Ring ist und ein oder zwei C-Atome durch N, O und/oder S ersetzt sein können, und worin ein, zwei oder drei H-Atome durch A, OA, Hal, NO₂ und/oder CN ersetzt sein können,
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.

Pyrimidinderivate sind beispielsweise aus der EP 201 188 oder der WO 93/06104 bekannt.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit zen.

Insbesondere zeigen sie eine spezifische Inhibierung der cGMP-Phospho diesterase (PDE V).

Chinazoline mit cGMP-Phosphodiesterase hemmender Aktivität sind z. B. in J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) und ibid. 37, 2106 (1994) beschrieben.

Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I kann nach Metho den bestimmt werden, wie sie z. B. in der WO 93/06104 beschrieben sind. Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für cGMP- und cAMP- Phosphodiesterase wird durch die Ermittlung ihrer IC₅₀-Werte (Konzentra tion des Inhibitors, die benötigt wird, um eine 50%ige Inhibierung der En zymaktivität zu erreichen) bestimmt.

Zur Durchführung der Bestimmungen können nach bekannten Methoden isolierte Enzyme verwendet werden (z. B. W. J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). Zur Durchführung der Versuche kann eine modifizierte "batch"-Methode von W. J. Thompson und M. M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228) angewendet werden.

Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems, insbesondere der Herzinsuffizienz und zur Be handlung und/oder Therapie von Potenzstörungen (erektile Dysfunktion).

Die Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinonen zur Behandlung von Impotenz ist z. B. in der WO 94/28902 beschrieben.

Die Verbindungen sind wirksam als Inhibitoren der Phenylephrin-induzier ten Kontraktionen in Corpus cavernosum-Präparationen von Hasen. Diese biologische Wirkung kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von F. Holmquist et al. in J. Urol., 150, 1310-1315 (1993) be schrieben wird.

Die Inhibierung der Kontraktion, zeigt die Wirksamkeit der erfindungsge mäßen Verbindungen zur Therapie und/oder Behandlung von Potenzstö rungen.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe einge setzt werden.

Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend die Verbindungen der Formel I sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie deren Salzen und Solvaten,
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel II

worin
X, Y, Z, R⁹, R¹⁰, R¹¹, r und der Ring A die in Anspruch 1 angegebenen Be deutungen haben,
und L Cl, Br, OH, SCH₃ oder eine reaktionsfähige veresterte OH- Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III

worin
R¹, R², R⁸, Q und der Ring C die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutun gen haben,
umsetzt,
oder
b) in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderen Rest X umwandelt, indem man z. B. eine Estergruppe zu einer COOH- Gruppe hydrolysiert oder eine COOH-Gruppe in ein Amid oder in eine Cy angruppe umwandelt
und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze überführt.

Vor- und nachstehend haben die Reste R¹, R², R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, r, Q, X, Y, Z und L sowie die Ringe A und C die bei den Formeln I, II und III angege benen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z. B. D- und L-Formen) und deren Gemische (z. B. die DL-Formen) sind in der Formel I eingeschlossen.

In die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch sogenannte Prodrug- Derivate eingeschlossen, d. h. mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Or ganismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen ge spalten werden.

A bedeutet Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen.

In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, aber auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl. A bedeutet ferner z. B. Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder -CCl₂-CF₃.

Ac bedeutet Acyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, vorzugs weise z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, ferner Benzoyl.

R⁴ bedeutet einfach durch R⁷ substituiertes lineares oder verzweigtes Al kylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH₂-Gruppen durch -CH=CH- und/oder -C∼C-Gruppen ersetzt sein können. Alkylen bedeutet dabei vorzugsweise einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1-10 C-Atomen, wobei der Alkylenrest vorzugsweise z. B. Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, sek.-Butylen, Pentylen, 1-, 2- oder 3-Methylbutylen, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropylen, 1- Ethylpropylen, Hexylen, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentylen, 1,1-, 1,2-, 1,3- 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-1- methylpropylen, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1,1,2- oder 1,2,2-Tri methylpropylen, lineares oder verzweigtes Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen bedeutet.

Alkylen bedeutet ferner z. B. But-2-en-ylen oder Hex-3-en-ylen.

Ganz besonders bevorzugt ist Ethylen, Propylen oder Butylen.

Q bedeutet vorzugsweise einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1-10 C-Atomen, wobei der Alkylenrest vorzugsweise z. B. Methylen, Ethy len, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, sek.-Butylen, Pentylen, 1-, 2- oder 3-Methylbutylen, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropylen, 1- Ethylpropylen, Hexylen, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentylen, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-1- methylpropylen, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1,1,2- oder 1,2,2-Tri methylpropylen, lineares oder verzweigtes Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt ist Ethylen, Propylen oder Butylen.

R⁵ bedeutet Cycloalkylen mit 4-7 C-Atomen, vorzugsweise z. B. Cyclopen tylen oder Cyclohexylen. Darin können auch eine oder zwei CH₂-Gruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein. R⁵ bedeutet daher z. B. auch 1,4- Piperidinyl oder 1,4-Piperazinyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.

Die Reste R¹ und R² können gleich oder verschieden sein und stehen vor zugsweise in der 3- oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten bei spielsweise jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH, Hai, SH, SA, SOA, SO₂A, SO₂NH₂, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, Ac, NHAc, CN, COOA oder COOH.

Der Ring A enthält vorzugsweise kein Heteroatom. Es können aber 1 oder 2 C-Atome durch Stickstoff ersetzt sein.

Der Ring B bedeutet vorzugsweise 1,4-Phenylen, das ein- oder zweifach durch A, OA, Hal und/oder CN substituiert ist. Ring B bedeutet ferner ei nen ungesättigten Heterocyclus wie z. B. Thiophen-2,5-diyl oder Pyrimidin- 2,4-diyl oder Pyridin-2,6-diyl.

Ring C bedeutet einen gesättigten oder ungesättigter 5- oder 6-gliedrigen Ring worin ein oder zwei C-Atome durch N, O und/oder S ersetzt sein können, und worin ein, zwei oder drei H-Atome durch A, OA, Hal, NO₂ und/oder CN ersetzt sein können.

Ist der Ring C ungesättigt und enthält er ein oder mehrere Heteroatome wie angegeben, so bedeutet er vorzugsweise z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5- Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4- Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4- Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6- 2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4-H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl oder Pyrazinyl.

Ist der Ring C gesättigt und enthält er ein oder mehrere Heteroatome wie angegeben, so bedeutet er vorzugsweise z. B. 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder-3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6- pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro- 2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahy dro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, 4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl.

Der Ring C bedeutet ganz besonders bevorzugt Phenyl.

R¹² bedeutet Cycloalkylen mit 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können. R¹² be deutet vorzugsweise Cyclopentylen oder Cyclohexylen, ferner z. B. auch 1,2-, 2,3- oder 1,3-Pyrrolidinyl, 1,2-, 2,4-, 4,5- oder 1,5-Imidazolidinyl, 1,2-, 2,3-, oder 1,3-Pyrazolidinyl, 2,3-, 3,4-, 4,5- oder 2,5-Oxazolidinyl, 1,2-, 2,3-, 3,4- oder 1,4-Isoxazolidinyl, 2,3-, 3,4-, 4,5- oder 2,5-Thiazolidinyl, 2,3-, 3,4-, 4,5- oder 2,5-Isothiazolidinyl, 1,2-, 2,3-, 3,4- oder 1,4-Piperidinyl, 1,4- oder 1,2-Piperazinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Tetrahydro-triazol-1,2- oder -1,4-yl, 1,2,4-Tetrahydro-triazol-1,2- oder 3,5-yl, 1,2- oder 2,5-Tetrahydro tetrazolyl, 1,2,3-Tetrahydro-oxadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- oder -1,5-yl, 1,2,4- Tetrahydro-oxadiazol-2,3-, -3,4- oder -4,5-yl, 1,3,4-Tetrahydro-thiadiazol- 2,3-, -3,4-, -4,5- oder -1,5-yl, 1,2,4-Tetrahydro-thiadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- oder -1,5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- oder-1,5-yl, 2,3- oder 3,4- Morpholinyl, 2,3-, 3,4- oder 2,4-Thiomorpholinyl.

Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auf treten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Id ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I ange gebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia Z N,
Y C bedeuten;
in Ib Z CH,
Y N bedeuten;
in Ic R⁸ A bedeutet;
in Id R⁷ Tetrazol-5-yl, SO₂NH₂,

bedeutet;
in Ie R¹, R² jeweils unabhängig voneinander SH, SA, SOA, SO₂A, SO₂NH₂, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, Ac, NHAc, CN, COOA oder COOH bedeuten,
in If R⁹, R¹⁰, R¹¹ H,
r 0,
Z N,
Y N,
R⁸ H,
Q CH₂,
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander SH, SA, SOA, SO₂A, SO₂NH₂, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, Ac, NHAc, CN, COOA oder COOH
bedeuten,
in Ig R⁹, R¹⁰, R¹¹ H,
r 0,
n, m 0,
Z N,
Y N,
R⁸ H,
Q CH₂,
R¹ Tetrazol-5-yl, SO₂NH₂,

bedeuten,
in Ih R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hal,
R⁹, R¹⁰, R¹¹ H,
r 0,
X R⁶,
Z N,
Y N,
R⁸ H,
Q CH₂,
o, p jeweils unabhängig voneinander 1, 2 oder 3,
bedeuten und
wobei der Ring B ein ungesättigter 5- oder 6-gliedriger Ring ist und ein oder zwei C-Atome durch N, O und/oder S ersetzt sein können, und worin ein, zwei oder drei H-Atome durch A, OA, Hal, NO₂ und/oder CN ersetzt sein können,
in Ii R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hal,
R⁹, R¹⁰, R¹¹ H,
r 0,
Z N,
Y N,
X R⁵,
R⁸ H,
Q CH₂,
n, m jeweils unabhängig voneinander 1, 2 oder 3,
R¹² Cyclopentylen oder Cyclohexylen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch N, O und/oder S ersetzt sind,
bedeuten;
in Ik R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hal,
R⁹, R¹⁰ _,R¹¹ H,
r 0,
Z N,
Y N,
X R⁵,
R⁸ H,
Q CH₂,
R⁷ Tetrazol-5-yl, SO₂NH₂,

R⁸ H,
bedeuten und
wobei der Ring C Phenyl bedeutet;
in Il R¹, R² jeweils unabhängig voneinander SH, SA, SOA, SO₂A, SO₂NH₂, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, Ac, NHAc, CN, COOA oder COOH,
X R⁵
bedeuten und
wobei der Ring C Phenyl bedeutet;
in Im R⁹, R¹⁰, R¹¹ H,
r 0,
Z N,
Y N,
R⁸ H,
R¹² H,
Q CH₂,
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander SH, SA, SOA, SO₂A, SO₂NH₂, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, Ac, NHAc, CN, COOA oder COOH,
X R⁵,
bedeuten
und wobei der Ring C Phenyl bedeutet;
in In R⁹, R¹⁰, R¹¹ H,
r 0,
n, m 0,
Z N,
Y N,
R⁸ H,
Q CH₂,
R⁷ Tetrazol-5-yl, SO₂NH₂,

X R⁵ oder R⁶,
n 0, 1 oder 2,
m 0, 1 oder 2,
o 0, 1 oder 2,
p 0, 1 oder 2,
R¹² Cyclopentylen oder Cylohexylen,
bedeuten,
und wobei der Ring B 1,4-Phenylen und der Ring C Phenyl be deuten;
in Io R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hal,
R⁹, R¹⁰, R¹¹ H,
r 0,
X R⁵ oder R⁶,
Z N,
Y N,
R⁸ H,
Q CH₂,
o, p jeweils unabhängig voneinander 1, 2 oder 3,
bedeuten und
wobei der Ring B ein ungesättigter 5- oder 6-gliedriger Ring ist und ein C-Atom durch N, O oder S ersetzt ist, und worin ein, zwei oder drei H-Atome durch A, OA, Hal, NO₂ und/oder CN ersetzt sein können,
und wobei der Ring C Phenyl bedeutet;
in Ip R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hal,
R⁹, R¹⁰, R¹¹ H,
r 0,
Z N,
Y N,
X R⁵ oder R⁶,
R⁸ H,
Q CH₂,
n, m jeweils unabhängig voneinander 1, 2 oder 3,
R¹² Cyclopentylen oder Cyclohexylen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch N, O und/oder S ersetzt sind,
bedeuten und
wobei der Ring B ein ungesättigter 5- oder 6-gliedriger Ring ist und ein C-Atom durch N, O oder S ersetzt ist, und worin ein, zwei oder drei H-Atome durch A, OA, Hal, NO₂ und/oder CN ersetzt sein können,
und wobei der Ring C Phenyl bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), be schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

In den Verbindungen der Formeln II oder III haben X, Y, Z, R⁹, R¹⁰, R¹¹, r und der Ring A, R¹, R², R⁸, Q und der Ring C die angegebenen Bedeutun gen, insbesondere die angegebenen bevorzugten Bedeutungen.

Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy).

Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, in dem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formei III um setzt.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Verbindungen der Formel II können z. B. durch Umsetzung mit POCl₃ aus den entsprechenden Hydroxypyrimidinen erhalten werden, die aus Thio phenderivaten und CN-substituierten Alkylencarbonsäureestern aufgebaut werden (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988)).

Die Darstellung der Hydroxypyrimidine erfolgt entweder durch Dehydrie rung entsprechender Tetrahydrobenzthienopyrimidinverbindungen oder nach der für die Herstellung von Pyrimidinderivaten üblichen Cyclisierung von 2-Aminobenzthiophen-3-carbonsäure-derivaten mit Aldehyden oder Nitrilen (z. B. Houben Weyl E9b/2).

Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.

Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines ande ren Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vor zugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente kann günstig sein.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Te trahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylform amid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Es ist ferner möglich, in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in ei nen anderen Rest X umzuwandeln, z. B. indem man einen Ester oder eine Cyangruppe zu einer COOH-Gruppe hydrolysiert.

Estergruppen können z. B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift wer den.

Carbonsäuren können z. B. mit Thionylchlorid in die entsprechenden Car bonsäurechloride und diese in Carbonsäureamide umgewandelt werden. Durch Wasserabspaltung in bekannter Weise erhält man aus diesen Car bonitrile.

Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das zugehörige Säure additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui valenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom men insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.

So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z. B. Natrium- oder Kali umhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammonium salz umgewandelt werden.

Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z. B. Ethanol amin.

Andererseits kann eine Base der Formel I mit einer Säure in das zugehö rige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umset zung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lö sungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Um setzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbe denkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet wer den, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbe sondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder he terocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Malein säure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Lauryl schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemi schem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem fe sten, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebe nenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Phosphodiesterase V-Hemmer.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylal kohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vor zugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsio nen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhalte nen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmit tel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirk stoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, bei denen eine Er höhung des cGMP(cyclo-Guanosin-monophosphat)-Spiegels zu Ent zündungshemmung oder -verhinderung und Muskelentspannung führt, eingesetzt werden.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol vate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Blut hochdruck, pulmonarem Hochdruck, congestivem Herzversagen, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefä ße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergi schem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irri table Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung männlicher und weiblicher Impotenz.

Dabei werden die Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, bei spielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausschei dungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoß-Ionisation) M⁺
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)⁺

Beispiel 1

3-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester [erhältlich durch Cyclisierung von 2-Amino-5,6,7,8-tetrahydrobenzothio phen-3-carbonsäuremethylester mit 3-Cyanpropionsäuremethylester, De hydrierung mit Schwefel und nachfolgender Chlorierung mit Phosphor oxichlorid/Dimethylamin] und 4-(3-Amino-1-methyl-propyl)-benzolsulfon amid in N-Methylpyrrolidon werden 5 Stunden bei 110° gerührt. Das Lö sungsmittel wird entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-{4-[3- (4-Sulfamoyl-phenyl)-butylamino]-benzo[4,5]thieno[2,3-d)pyrimidin-2-yl}- propionsäuremethylester.

Beispiel 2

3-{4-[3-(4-Sulfamoyl-phenyl)-butylamino]-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin- 2-yl}-propionsäuremethylester wird in Ethylenglycolmonomethylether ge löst und nach Zugabe von 32%iger NaOH 5 Stunden bei 110° gerührt. Nach Zugabe von 20%iger HCl wird mit Dichlormethan extrahiert. Durch Zugabe von Petrolether erhält man 3-{4-[3-(4-Sulfamoyl-phenyl)- butylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl}-propionsäure.

Die ausgefallenen Kristalle werden in Isopropanol gelöst und mit Ethano lamin versetzt. Nach Kristallisation erhält man 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure, Ethanola minsalz.

Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
3-(4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl)- propionsäure;
3-{1-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-amino]-benzo[4,5]thieno[3,2-c]pyridin- 3-yl}-propionsäure;
3-{4-[(3-Chlor-4-methoxy-benzyl)-methyl-amino]-benzo[4,5]thieno[2,3- d]pyrimidin-2-yl}-propionsäure;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2- yl]-cyclohexansulfonamid;
3-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2- yl]-cyclohexyl}-4H-[1,2,4]thiadiazol-5-on;
{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2- ylmethyl]-phenyl}-essigsäure;
3-{6-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin- 2-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-propionsäure;
3-{1-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin- 2-ylmethyl]-piperidin-4-yl}-propionsäure;
(3-Chlor-4-methoxy-benzyl)-[2-(2-{4-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-piperazin- 1-yl}-ethyl)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin;
3-(4-{2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-9-thia-1,3,7-triaza-fluoren-2- yl]-ethyl}-cyclohexyl)-propionsäure;
4-{3-[2-(4-Carboxy-cyclohexyl)-9-thia-1,3,7-triaza-fluoren-4-ylamino]-1- methyl-propyl}-benzoesäuremethylester.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:

Beispiel A Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt er kalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH₂PO₄.2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄.12 H₂O und 0,1 g Benzalkonium chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirk stoff.

Beispiel 1 Inhalations-Spray

Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (et wa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

1. Verbindungen der Formel I
worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH, Hal, SH, SA, SOA, SO₂A, SO₂NH₂, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, Ac, NHAc, CN, COOA oder COOH,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
X R⁴, R⁵ oder R⁶,
Y C oder N,
Z CH oder N,
Q eine lineare oder verzweigte Alkylenkette mit 1-10 C- Atomen,
R⁴ einfach durch R⁷ substituiertes lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH₂-Gruppen durch -CH=CH- und/oder -C∼C-Gruppen ersetzt sein können,
R⁵ -(CH₂)_n-R¹²(CH₂)_m-R⁷,
R⁶
R⁷ COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂, CN, Tetrazol- 5-yl, SO₂NH₂,
R⁸ H oder A,
R⁹, R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH, Hal, SH, SA, SOA, SO₂A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, Ac, NHAc, CN, COOA oder COOH,
A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
Ac Acyl mit 1-10 C-Atomen,
R¹² Cycloalkylen mit 4-7 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I,
n, m, o, p jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
r 0, 1 oder 2,
wobei in Ring A ein oder 2 C-Atome durch N ersetzt sein können,
wobei der Ring B ein ungesättigter 5- oder 6-gliedriger Ring ist und ein oder zwei C-Atome durch N, O und/oder S ersetzt sein können, und worin ein, zwei oder drei H-Atome durch A, OA, Hal, NO₂ und/oder CN ersetzt sein können,
wobei der Ring C ein gesättigter oder ungesättigter 5- oder 6- gliedriger Ring ist und ein oder zwei C-Atome durch N, O und/oder S ersetzt sein können, und worin ein, zwei oder drei H-Atome durch A, OA, Hal, NO₂ und/oder CN ersetzt sein können,
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.

2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1

a) 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3- b]pyridin-2-yl]-propionsäure;
b) 3-{1-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-amino-benzo[4,5]thieno[3,2- c]pyridin-3-yl}-propionsäure;
c) 3-{4-[(3-Chlor-4-methoxy-benzyl)-methyl-amino]- benzo[4,5]thieno(2,3-d]pyrimidin-2-yl}-propionsäure;
d) 4-(4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3- b]pyridin-2-yl]-cyclohexansulfonamid;
e) 3-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3- b]pyridin-2-yl]-cyclohexyl}-4H-[1,2,4]thiadiazol-5-on;
f) {4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3- d]pyrimidin-2-ylmethyl]-phenyl}-essigsäure;
g) 3-{6-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3- d]pyrimidin-2-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-propionsäure;
h) 3-{1-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3- d]pyrimidin-2-ylmethyl]-piperidin-4-yl}-propionsäure;
i) (3-Chlor-4-methoxy-benzyl)-[2-(2-{4-[2-(1 H-tetrazol-5-yl)-ethyl]- piperazin-1-yl}-ethyl)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]- amin;
j) 3-(4-{2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-9-thia-1,3,7-triaza fluoren-2-yl]-ethylj-cyclohexyl)-propionsäure;
k) 4-{3-[2-(4-Carboxy-cyclohexyl)-9-thia-1,3,7-triaza-fluoren-4- ylamino]-1-methyl-propyl}-benzvesäuremethylester;

sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach An spruch 1 sowie deren Salzen und Solvaten,
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel II
worin
X, Y, Z, R⁹, R¹⁰, R¹¹, r und der Ring A die in Anspruch 1 angegebe nen Bedeutungen haben,
und L Cl, Br, OH, SCH₃ oder eine reaktionsfähige veresterte OH- Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
worin
R¹, R², R⁸, Q und der Ring C die in Anspruch 1 angegebenen Be deutungen haben,
umsetzt,
oder
b) in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen ande ren Rest X umwandelt, indem man z. B. eine Estergruppe zu einer COOH-Gruppe hydrolysiert oder eine COOH-Gruppe in ein Amid oder in eine Cyangruppe umwandelt
und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze überführt.

4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach An spruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Krankheiten des Herz- Kreislaufsystems und zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstörungen.

7. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch un bedenklichen Salze als Phosphodiesterase V-Hemmer.

8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/ oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.

9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 undIoder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmona rem Hochdruck, congestivem Herzversagen, Atherosklerose, Bedin gungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asth ma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung männlicher und weiblicher Impotenz.