DE19937699C1 - Verfahren und Vorrichtung zur nichtinvasiven Messung von Blutbestandteilen und klinischen Parametern - Google Patents

Abstract

Ein Verfahren zur nichtinvasiven Messung von Blutbestandteilen und klinischen Parametern, insbesondere zur Glucosemessung, mit Hilfe der optischen Spektroskopie von Hautgewebe im sichtbaren, infraroten oder ultravioletten Spektralbereich, soll auch im hypoglykämischen Bereich genaue Meßergebnisse liefern. DOLLAR A Dies wird dadurch erreicht, daß zusätzlich zur Glucosemessung an der Hautprobe auch das Blutvolumen und der Stoffwechselzustand der Hautprobe gemessen und aufgrund dieser Meßwerte und der gemessenen Gewebeglucosekonzentration die Blutglucosekonzentration ermittelt wird.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur nichtinvasiven Messung von Blutbestandteilen und klinischen Parametern, insbesondere zur Glucosemessung, mit Hilfe der op­ tischen Spektroskopie von Hautgewebe im sichtbaren, infraroten oder ultravioletten Spektralbereich.

Herkömmliche analytische Methoden in der klinischen Chemie er­ fordern Proben unterschiedlichster Art, wobei Blut und Harn überwiegen. Die Bestimmung verschiedener Parameter erlaubt die Diagnostik von Krankheiten oder auch eine Therapieüberwachung. Für die klinisch-chemische Analytik stehen etablierte Methoden - vielfach als Mehrschrittverfahren mit unterschiedlichen Rea­ genzien und Zeitbedarf - zur Verfügung, wobei die Routinemes­ sung in den klinischen Labors hauptsächlich über Analyseauto­ maten erfolgt. Da die Analysenproben äußerst komplexe Gemische darstellen, kann der Nachweis einzelner Substanzen erheblich gestört sein, wenn nicht hochselektive Methoden zur Verfügung stehen.

Die Konzentration der Analyten bewegen sich in breiten Berei­ chen, die von der Substanzgruppe abhängig ist. Von den Blutbe­ standteilen werden je nach medizinischer Zielsetzung abge­ fragt: Substrate, wie der bekannte Blutzucker (Glucose), Blutfette, Cholesterin und andere, sowie die verschiedensten Enzy­ me und Elektrolyte. Eine wichtige Sparte stellen die immunolo­ gischen Bestimmungen dar. Des weiteren werden Hormone und Me­ tabolite (Stoffwechselprodukte) untersucht.

Wie der allgemeine Trend zeigt, finden vermehrt physikalische Verfahren innerhalb der klinischen Chemie ihren Einsatz. So werden verschiedene Spektroskopiearten verwendet, bei denen man die Wechselwirkung von elektromagnetischer Strahlung un­ terschiedlichster Wellenlänge mit dem Körpergewebe oder der Analysenprobe ausnutzt. So wird beispielsweise die Magneti­ sche-Resonanz-Spektroskopie zur detaillierten Bildgebung am Patienten, aber auch zur Analyse von physiologischen Prozessen im Organismus eingesetzt. Hierbei werden Meßfrequenzen bis zu 400 MHz und höher eingesetzt. Ein weiteres Beispiel ist die etablierte Methode der Pulsoximetrie, die unter Verwendung sichtbaren und infraroten Lichts zur Bestimmung der Sauer­ stoffsättigung des Blutes, genauer des Hämoglobins in den roten Blutkörperchen, herangezogen wird.

In den letzten Jahren ist speziell die Infrarot-Spektroskopie verbessert worden. Die Infrarot-Spektroskopie verwendet bevor­ zugt eine gegenüber dem sichtbaren Licht längerwellige Strah­ lung zwischen 780 nm und 1.000 µm. Substanzspektren des infra­ roten Spektralbereiches enthalten einen hohen Informationsge­ halt bezüglich Identifizierung von Komponenten und deren Quantifizierung. Bei der sogenannten Absorptionsspektroskopie ab­ sorbieren die verschiedenen Komponenten einer Probe jeweils ihrem spezifischen Spektrum entsprechend gewisse Strahlungsan­ teile unterschiedlicher Wellenlänge, die mit einem geeigneten Spektrometer gemessen werden können. Die instrumentellen Ent­ wicklungen und sogenannte chemometrische Auswertetechniken er­ möglichen neuerdings auch die quantitative Analyse von Mehr­ komponentensystemen, wie sie beispielsweise das menschliche Blut oder hiervon abstammende Flüssigkeiten darstellen. Mit neuartigen Meßtechniken lassen sich in diesen biotischen wässrigen Proben quantitative Analysen von Bestandteilen in Promillekonzentration und niedriger durchführen.

Eine Weiterentwicklung der infrarot-spektrometrischen Meßtech­ nik sieht vor, daß über die Messung von Körpergewebe- oder Ge­ webeanteilen auch nichtinvasive, transkutane Blutdiagnostik betrieben werden kann. Dies ist beispielsweise für Patienten mit Stoffwechselstörungen, insbesondere bedingt durch den Dia­ betes mellitus, wünschenswert und wichtig. Dies ist eine Krankheit, bei der ein Mangel oder ein vollständiges Fehlen des in der Bauchspeicheldrüse gebildeten Insulin-Hormons bzw. keine ausreichende Insulin-Wirkung mehr im Körper vorliegt. Aus diesem Grund kann eine ausreichende Verwertung des Zuckers als wichtigste Energiequelle für den menschlichen Körper nicht mehr gewährleistet werden. Entsprechend steigt und fällt die Blutzuckerkonzentration, die sonst beim gesunden Menschen in relativ engen Grenzen vom Körper eingeregelt wird.

Hierbei spielen insbesondere die Hormonkonzentrationen des In­ sulin und des Glucagon im Blutplasma, die bei gesunden Perso­ nen von den Inselzellen der Bauchspeicheldrüse in Abhängigkeit von der Blutglucosekonzentration ausgeschüttet werden, eine wesentliche Rolle. Die Kohlenhydratzufuhr über die Nahrungs­ aufnahme stellt sich in dem Regelkreis als eine Störgröße dar. Ein für die Homöostase (Gleichgewichtserhaltung) der Blutglu­ cosekonzentration wichtiges Organ ist die Leber, da sie unmit­ telbar Glucose zu dem Reservekohlenhydrat Glycogen umwandeln kann (insulinabhängig), dieses bei zu niedrigem Blutzucker­ spiegel wieder abbaut, um Glucose bereitzustellen, was durch eine erhöhte Glucagonausschüttung induziert wird. Steigt die Blutglucosekonzentration über einen bestimmten erhöhten Wert, so wird Glucose auch über die Nieren ausgeschieden. Die Ein­ trittsrate von Glucose für die meisten Körperzellen, somit auch der Verbrauch, wird von der Insulinkonzentration be­ stimmt. Bei Diabetikern sind Änderungsraten für Blutglucose­ konzentrationen bis zu 40 mg/dl pro 10 min nach oraler Aufnah­ me von Glucoselösung (Zunahme) oder Insulininjektionen (Abnah­ me) beobachtet worden. Die Probleme zur Modellierung der Gleichgewichtserhaltung der Blutglucosekonzentration wurden beispielsweise beschrieben von C. Cobelli und A. Mari, Vali­ dation of mathematical models of complex endocrine-metabolic systems, a case study on a model of glucose regulation, Med. & Biol. Eng. Comp. 21, 390-399 (1983).

Die Zuckerkrankheit stellt eine Volkskrankheit dar. Etwa 5% der Bevölkerung der Bundesrepublik Deutschland leiden an Dia­ betes mellitus. Man schätzt, daß insgesamt mehr als 650.000 Patienten insulinpflichtig sind. Weltweit gibt es ca. 30.000.000 Diabetiker mit steigender Tendenz. Diese Krankheit ist zur Zeit nicht heilbar, doch durch sinnvolle und bewußte Verhaltensweise des Patienten lassen sich langfristig medizi­ nische Komplikationen vermeiden. Diese sind unter anderem Stö­ rungen in der Mikro- und später auch der Makrozirkulation des Blutes, wodurch z. B. Nierenschäden und Blindheit verursacht werden. Die Krankheit und ihre Kosten verursachen in etwa ein Drittel aller Kosten im Gesundheitswesen.

Man versucht beim Diabetiker den natürlichen Regelkreis nach­ zuempfinden, um die Blutzuckerkonzentration nahe dem Normal­ wert von gesunden Personen zu halten, was naturgemäß nur mit Einschränkungen möglich ist. Die gegenwärtigen Blutzuckermeß­ geräte sind mit Teststreifen ausgerüstet und erfordern zur Messung eine Blutprobenentnahme. Durch deren Notwendigkeit wird die Möglichkeit der Blutglucosebestimmung stark einge­ schränkt. Bei der sogenannten intensivierten Insulintherapie muß der Diabetiker seinen Blutzuckerspiegel mehrfach am Tage überprüfen. Viele Personen unterlassen dies, weil sie den Schmerz des Fingerstechens vor der Blutabnahme oder Möglichkeiten einer Infektion fürchten, insbesondere bei diabetischen Kindern ist das tägliche Ritual zur Blutglucosemessung ein Problem.

Wie seit längerem bekannt ist, existiert aufgrund der Wasser­ absorption und der Streucharakteristik des Gewebes eine wel­ lenlängenabhängige Eindringtiefe für Infrarotstrahlung. Die beste Möglichkeit zur Durchstrahlung liefert das sogenannte therapeutische Fenster mit Wellenlängen zwischen 600 und 1.300 nm. Im nahen Infrarot mit Wellenlängen um 1.000 nm wurden bei­ spielsweise Untersuchungen zur Messung der Sauerstoffsättigung im Gehirn von Frühgeborenen vorgenommen, die für die Überwa­ chung neuerdings eingesetzt werden kann. Dieser Spektralbe­ reich wurde verschiedentlich auch für Messungen der Blutgluco­ se über die Auswertung von Spektren durchleuchteter Fingerkup­ pen vorgeschlagen. Ein Nachteil dieses Spektralbereiches ist jedoch aufgrund der großen Absorptionsbandenbreite die geringe Selektivität der spektrometrischen Methode. Eine Alternative stellt sich in der Verwendung von Strahlung im langwelligen nahen Infrarot, in dem zwar keine Durchstrahlung von Gewebe­ partien mehr möglich ist, doch Untersuchungen, bei denen die aus dem Gewebe zurückgestreuten Strahlungsanteile gemessen werden. Die Selektivität, wie sie für in vitro-Proben unter­ sucht wurde, ist ausreichend, um eine nichtinvasive Bestimmung der Blutglucose wie auch anderer Blutbestandteile zu realisie­ ren (H. M. Heise, R. Marbach, A. Bittner and Th. Koschinsky: Clinical Chemistry and Near-Infrared Spectroscopy: Multicopo­ nent Assay for Human Plasma and its Evaluation for the Deter­ mination of Blood Substrates, J. Near Infrared Spectrosc. 6, 361-374 (1998).

Die spektrale Absorption der Blutglucose im Infrarot-Gewebe­ spektrum ist naturgemäß nur ein Signal unter vielen, man kann sich plausibel machen, daß bei der relativ geringen körperei­ genen Konzentration große Schwierigkeiten bezüglich einer quantitativen Auswertung bestehen. Die Größe der zu erwarten­ den Signale konkurriert mit vielen anderen, wobei die starke Temperaturabhängigkeit des Wasserabsorptionsspektrums eine Quelle der Varianz darstellt. Mit einem speziellen Reflek­ tionszubehör sind bereits die Möglichkeiten einer in-vivo- Spektroskopie untersucht worden (Marbach, R., Heise, H. M.: Optical Diffuse Reflectance Accessory for Measurements of Skin Tissue by Near-Infrared Spectroscopy; Applied Optics 34 (1995) 610-621). Als geeignetes Meßobjekt wurde die Schleimhaut der Innenlippe herangezogen, die gut durchblutetes Gewebe und die Abwesenheit von Hornhaut aufweist, was sich für die Glucose­ messung als günstig herausgestellt hat.

Die Ergebnisse zeigen, daß die spektroskopische Messung im hy­ perglykämischen Bereich (Überzuckerung) durchaus mit herkömm­ lichen Teststreifengeräten konkurrieren kann. Problematisch sind jedoch weiterhin die noch zu großen Meßfehler im hypoglykämischen Bereich (Unterzuckerung), in dem die Zielsetzung eines relativen maximalen Fehlers von 15% bei weitem nicht erreicht werden kann (H. M. Heise, A. Bittner and R. Marbach: Clinical Chemistry and Near-Infrared Spectroscopy: Technology for Non-invasive Glucose Monitoring, J. Near Infrared Spec­ tros. 6, 349-359 (1998).

Zur Auswertung der gemessenen Körpergewebespektren sind ver­ schiedene Strategien verwendet worden. Geeignete Transforma­ tionen der gemessenen Spektren, z. B. beim Einsatz der diffusen Reflexionsmeßtechnik, können eine verbesserte Linearisierung der auszuwertenden Signale bewirken. Aufgrund der geforderten Selektivität für die spektrometrische Analyse ist es erforder­ lich, multivariate, d. h. unter Verwendung von mehreren Wellen­ längen, Messungen und Auswertungen zu betreiben. Hierbei spielt auch die Auswahl und Optimierung spezieller Wellenlän­ gen oder breiterer Spektralbereiche eine Rolle. Bekannte sta­ tistische Kalibrierverfahren zur nichtinvasiven Messung von Blutgasen unter Verwendung von IR-Spektroskopie sind bei­ spielsweise in EP 0 586 025 A2 beschrieben. Einfache Kalibra­ tionsstrategien sind beispielsweise in US 5,068,536 oder US 4,975,581 dargestellt. Eine Alternative stellt die Kali­ brierung auf der Basis neuronaler Netze dar, mit denen auch nichtlineare Modellierungen ermöglicht werden können. Eine an­ dere Strategie verwendet die sogenannte klassische Modellie­ rung, für die alle zum gemessenen und auszuwertenden Probenspektrum beitragenden Komponenten mit ihren Spektren bekannt sien müssen. Eine Anpassung mit diesen über die Minimierung der Fehlerquadrate liefert Konzentrationsschätzungen. Eine sinnvolle Vorbehandlung zur Vereinfachung von IR-Hautspektren stellt die sogenannte Orthogonalisierung gegen z. B. bestimmte Faktorspektren dar, die zur Modellierung der spektralen Va­ rianz herangezogen werden können. Einige Hauptkomponenten (Faktorspektren) werden durch das Gewebewasser im untersuchten Hautvolumen dominiert (siehe H. M. Heise, Medical Applications of Infrared Spectroscopy, Mikrochim. Acta (Suppl.) 14, 67-77 (1997). All diese bekannten Verfahren sind jedoch bisher nicht in der Lage, insbesondere im hypoglykämischen Bereich, d. h. im Bereich der Unterzuckerung, genaue Blutglucosekonzentrations­ werte zu liefern.

Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, eine Lösung zu schaffen, mit der auch im hypoglykämischen Bereich genaue Meßergebnisse bei der nichtinvasiven Messung von Blutbestandteilen mittels Infrarot-Spektroskopie möglich sind.

Diese Aufgabe wird bei einem Verfahren der eingangs bezeichne­ ten Art erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß zusätzlich zur Glucosemessung an der Hautprobe auch das Blutvolumen und der Stoffwechselzustand der Hautprobe gemessen und aufgrund dieser Meßwerte (Stoffwechselzustand) und der gemessenen Gewebegluco­ sekonzentration die Blutglucosekonzentration ermittelt wird.

Vorzugsweise wird zur Glucosemessung an der Hautprobe der Blutfluß in der Hautprobe erhöht, um den im Blutgefäßraum und Gewebe vorliegenden Gradienten in der Glucosekonzentration zu minimieren.

Es hat sich herausgestellt, daß mit dieser Verfahrensweise auch im hypogklykämischen Bereich genaue Ergebnisse zu errei­ chen sind, die von der Genauigkeit her mit Blutuntersuchungen vergleichbar sind, d. h. also zuverlässige Ergebnisse geliefert werden. Dem erfindungsgemäßen Verfahren liegt dabei die Er­ kenntnis zugrunde, daß zur Verbesserung der bisher bekannten und verwendeten Meßtechnik wichtige Erkenntnisse zur Mikrozir­ kulation und Physiologie der Haut unabdingbar sind. Die Haut­ messungen im Infraroten haben nämlich insbesondere das Pro­ blem, daß die z. B. wasserlösliche Glucose sich in verschiede­ nen Kompartimenten des Hautgewebes befindet, dem intravaskula­ ren, dem interstitiellen (Zellzwischenraum) und dem intrazel­ lulären Raum. Die zeitabhängigen Glucoseprofile - insbesondere beim Diabetiker sind die Varianzen beachtlich - verlaufen in den verschiedenen Kompartimenten nicht synchron, sondern be­ dingt durch Diffusions- und aktive Transportprozesse zeitver­ setzt, hinzu kommt ein Glucoseverbrauch im Hautgewebe, so daß erhebliche systematische Fehler speziell im Bereich der hypo­ glykämischen Konzentrationsvorhersagen resultieren, die üb­ licherweise mit Glucosekonzentrationen im Kapillarblut vergli­ chen werden, die den analytischen "Goldstandard" in der Analytik für die Diabetes-Therapie darstellen. Durch die gezielte Erhöhung des Blutflusses in der Hautprobe, beispielsweise durch Temperaturerhöhung oder die Applizierung von durchblu­ tungsfördernden pharmazeutischen Wirkstoffen, kann der Anteil der Hautdurchblutung gesteigert und standardisiert werden, wodurch auch eine rasche "steady state"-Angleichung der Gluco­ sekonzentrationen in den bei der integralen Hautmessung betei­ ligten Kompartimenten stattfinden kann und sonst bestehende systematische Fehler bei der Korrelation der Kapillarblutglu­ cose zur integral gemessenen Glucose vermieden werden können.

Um den Blutfluß in der Hautprobe zu steigern, ist bei einer Ausführung vorteilhaft vorgesehen, daß die Hautprobe bei der Messung einer Wärmebeaufschlagung unterzogen wird, was sich auf einfache Weise realisieren läßt. Das Aufrechterhalten einer gegenüber normaler Körpertemperatur erhöhten konstanten Hauttemperatur ist berücksichtigt. Außerdem wird vorzugsweise während der Messung der Auflagedruck der Meßsonde auf die Hautprobe wiederholbar gering gehalten, um reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten. Durch eine Messung des Hautspektrums, das Informationen über das Blut liefert ('Blutspektrum') und seine Auswertung, z. B. zur Bestimmung des Gehaltes an Gesamt- Hämoglobin, des Hämatokritwertes oder der Blutplasmaproteine, läßt sich das Blutvolumen ermitteln. Das Blutvolumen setzt sich zusammen aus dem Anteil der zellulären Bestandteile (hauptsächlich rote Blutkörperchen, die das Hämoglobin enthalten) und des Blutplasmas. Durch wenigstens einmalige Bestim­ mung des Hämatokritwertes des Blutes läßt sich dann über das Gesamthämaglobin das Blutvolumen bestimmen und zur Normierung bei der Glucoseauswertung des Hautspektrums verwenden. Hierbei ist ebenfalls das Gesamtwasser des spektroskopierten Hautvolu­ mens heranzuziehen. Diese Bestimmung kann geeigneterweise im gleichen Spektralbereich erfolgen, in dem die zu bestimmende Glucose oder andere Metaboliten gemessen werden. Diese Infor­ mationen, Blutvolumen und Gewebewasser können weiterhin zur Steuerung des Sondenauflagedruckes verwendet werden.

Aus der Auswertung des Blutspektrums über beispielsweise Hämo­ globin/Oxihämoglobin ist dann der Oxigenierungsgrad des Blutes ermittelbar, welcher einen Hinweis auf den Stoffwechselzustand des untersuchten Hautgewebes liefert. Eine verbesserte Messung des Stoffwechselzustandes der untersuchten Hautprobe ist durch die Messung des Pulsspektrums (im arteriellen Raum) und des integralen Blutraumes möglich, worüber die arterio-venöse Dif­ ferenz des Oxigenierungsgrades (AVD) ermittelt wird, die einen Hinweis zur Stoffwechselaktivität des untersuchten Gewebes liefert, die proportional zum Verbrauch an Sauerstoff und Glu­ cose ist. Hier liegt die physiologischerweise von dem Körper­ gewebe letzten Endes durchgeführte, über Zwischenprodukte lau­ fende Sauerstoff-abhängige Oxidation von Glucose zu CO₂ und Wasser zugrunde. Die im Gefäßraum vorliegenden Gradienten las­ sen auf den Gradienten im interstitiellen Raum zwischen den Kapillarblutgefäßen schließen. Die Gradienten im extravaskulä­ ren Raum sind entscheidend von der Kapillarendichte, vom Stoffwechselumsatz und der Diffusionsgeschwindigkeit abhängig.

Bei niedrigen Blutflußgeschwindigkeiten lassen sich aus venö­ sen, mittleren Blutwerten oder aus Gewebewerten keine genauen Aussagen zum arteriellen und kapillaren Wert erhalten. In der Regel befindet sich etwa 70% der gesamten Blutmenge im venö­ sen, etwa 20% im arteriellen und etwa 5% im kapillaren Ge­ fäßraum. Unter normalen Lebensbedingungen ist das Hautgewebe ein Organ, bei dem ständige Veränderungen des Glucosestoff­ wechsels und der Durchblutung stattfinden, so daß hier enorme Streubreiten für die Gewebsglucosekonzentration bei gleicher arterieller Blutglucosekonzentration resultieren. Bei geringem Verbrauch und hohem Blutfluß ist die arterio-venöse Differenz gering, so daß die Glucosekonzentration auch im Kapillarblut­ bereich weitgehend konstant ist und somit aus der insgesamt gemessenen Gewebekonzentration die gewünschte Blutglucosekon­ zentration leichter ermittelt werden kann. Bei bekannter Blut­ glucosekonzentration und der Stoffwechselaktivität läßt sich die Entwicklung der zukünftigen mittleren Gewebsglucose im kurzfristigen Bereich vorausermitteln, wenn die Änderungen der Blutglucosekonzentration sich gleichmäßig stetig verhalten. Die aktuelle Konzentrationsänderung kann durch die Änderung des Blutvolumens, z. B. durch eine Wärmebeaufschlagung der Haut, abgeschätzt werden, was für den Fall wichtig ist, wenn sich die Blutkonzentration relativ sprunghaft ändert, z. B. nach Aufnahme von Kohlenhydraten in flüssiger Form wie in Fruchtsäften, so daß Glucose dann schubweise im Blutraum er­ scheint, oder wenn durch erhöhte Insulingaben über die Leber Glucose aus dem Blutkompartiment herausgenommen wird.

Zur Messung des Stoffwechselzustandes der Hautprobe wird vor­ teilhaft das Blutspektrum im sichtbaren, kurzwelligen oder langwelligen nahen Infrarotbereich mit Hilfe der optischen Spektroskopie gemessen, wie dies an sich bekannt ist, bei­ spielsweise aus der Pulsoximetrie (siehe z. B. M. J. Hayes, P. R. Smith, Quantitative evaluation of photopliethysmographic arte­ fact reduction for pulse oximetry, Proc. SPIE 3570, 138-147 (1998) und darin zitierte Literatur). Hierfür kann entweder dasselbe Spektrometer verwendet werden, das auch für die Glu­ cosemessung eingesetzt wird, oder es kann auch ein zusätzli­ ches Spektrometer verwendet werden. Dabei kann die Messung multivariat oder durch die Wahl von wenigstens zwei Wellenlän­ gen erfolgen, wobei letzteres auch einfach mit optischen Fil­ tern realisiert werden kann. Ein Verfahren verwendet das bei­ spielsweise über das Gesamthämoglobin bestimmte Blutvolumen und den Oxigenierungsgrad innerhalb des spektroskopierten Hautvolumens. Eine weitere Ausgestaltung des Meßgerätes erhält man durch die Messung und Auswertung des integral gemessenen und des pulsatilen Anteils, der den arteriellen Gefäßraum er­ faßt, so daß hierüber die arterio-venöse Differenz in der Sauerstoffsättigung des Blutes bestimmt werden kann. Hierüber läßt sich der Stoffwechselzustand besser ermitteln. Eine Er­ weiterung bestimmt zusätzlich über eine Laserdopplermessung die Fließgeschwindigkeit des Blutes in den Blutgefäßen, was den Stoffwechselumsatz im Gewebe bestimmen läßt. Alternativ können auch statt der Sauerstoffsättigung z. B. Pyruvat- oder Laktatkonzentrationen oder andere am Stoffwechsel beteiligte Substanzen verwendet werden, soweit diese spektroskopisch nichtinvasiv erfaßbar sind. Man unterscheidet zwei Arten von Körperzellen durch deren Glucoseaufnahme: zum einen unter Zu­ hilfenahme von Insulin (z. B. bei Muskel- und Hautzellen), zum anderen ohne dieses wichtige Hormon (z. B. bei roten Blutkör­ perchen), so daß bei einer Ausgestaltung auch die Insulinkon­ zentration für die Bestimmung der Stoffwechselaktivität heran­ zuziehen ist. Die jeweilige Insulinkonzentration kann bei­ spielsweise beim Einsatz von kontinuierlich arbeitenden Insu­ linpumpen für den Diabetiker berechnet werden, wobei die Ver­ teilungsvolumina für das Insulin im Blutplasma und im Inter­ stitium erforderlich sind.

Weiterhin ist zur Verbesserung der Meßtechnik vorgesehen, daß in die Ermittlung der Blutglucosekonzentration auch invasive Blutglucosekontrollmessungen einbezogen werden. Eine solche regelmäßige invasive Blutglucosekontrollmessung ist insbeson­ dere dann vorzusehen, wenn ein Wechsel der zu messenden Kör­ pergewebepartien erfolgen soll, um deren Anteil von beispielsweise an große Biomoleküle gebundene Zucker, u. a. wie bei Glycoproteinen, zu berücksichtigen, was ebenfalls in die Kalibrierung und Auswertung eingeht. Ein Anteil der speziell im Blut gebundenen Zucker kann beispielsweise über eine Glycohämoglobinanalyse bestimmt werden.

Ferner ist vorteilhaft vorgesehen, daß das bei vorangehenden Messungen ermittelte Blutglucoseprofil bei der jeweiligen neuen Messung zur Ermittlung der Blutglucosekonzentration be­ rücksichtigt wird. Hierbei sind quasi-kontinuierliche Messun­ gen, wobei die Abtastung des zeitlichen Blutglucoseprofils er­ reicht wird, aber auch punktuelle Messungen möglich. Bei den letzteren wird der zeitliche Gewebeglucosegradient über minde­ stens zwei Messungen ermittelt. Die Abweichungen der integra­ len Gewebeglucose gegenüber der Blutglucosekonzentration wer­ den beispielsweise mit geeigneten digitalen Filtern korri­ giert, wobei das Blutvolumen und der gemessene Stoffwechselzu­ stand, wie oben beschrieben, als Parameter eingehen.

Die Erfindung schlägt auch eine Vorrichtung zur nichtinvasiven Messung von Blutbestandteilen und klinischen Parametern, ins­ besondere zur Glucosemessung, mit Hilfe der optischen Spek­ troskopie von Hautgewebe im sichtbaren, infraroten oder ultra­ violetten Spektralbereich mit einem Bestrahlungsgerät, einer mit diesem optisch verbundenen Meßeinrichtung für die Hautpro­ be und einer die von der Hautprobe reflektierte Strahlung auffangenden Detektoreinrichtung mit Auswerteeinheit zur Ermitt­ lung der Glucosekonzentration vor, die sich dadurch auszeich­ net, daß die Auswerteeinheit zusätzlich zur Bestimmung des Stoffwechselzustandes und des Blutvolumens der Hautprobe und zur Ermittlung der Blutglucosekonzentration aus den Meßwerten eingerichtet ist.

Vorzugsweise ist vorgesehen, daß die Meßeinrichtung mit einer Heizeinrichtung zur Wärmebeaufschlagung der Hautprobe versehen ist.

Bei einer ersten Ausgestaltung ist vorgesehen, daß die Meßein­ richtung einen Rotationsellipsoidspiegel zur Leitung der von der Hautprobe reflektierten Strahlung zur Detektoreinrichtung aufweist.

Dabei ist vorteilhaft vorgesehen, daß die Fläche des bestrahl­ ten Bereiches der Hautprobe einstellbar ausgebildet ist. So läßt sich bei konzentrischer Anordnung der Abstand zwischen dem beleuchteten Bereich der Hautprobe und dem Detektionsbe­ reich einstellen, so daß eine Regelung der Photoneneindring­ tiefe möglich ist. Dies hat sich als wichtig herausgestellt, um zu vermeiden, daß die Photonen bis in das subkutane Fettge­ webe eindringen und dadurch die Meßergebnisse verfälschen. Durch die zur Beleuchtung einstellbare Beleuchtungsfleckgröße läßt sich außerdem die Extinktionsgröße steuern. Die Detektoreinrichtung kann zusätzlich mit einer veränderbaren konzentri­ schen Blende oder Kreisscheibe versehen werden, womit aus der Haut zurückgestreute Strahlungsanteile aus bestimmten Raumwin­ kelbereichen zur Detektoreinrichtung gelangen, die unter­ schiedliche mittlere Gewebeeindringtiefen aufweisen. Bei einer kleinen Blende beispielsweise wird das so gemessene Hautspek­ trum von der oberen Epidermisschicht durch flach aus dem Gewe­ be ausdringende Photonen dominiert. Durch Differenzspektrosko­ pie, d. h. Differenzbildung zum integral über den gesamten zu­ gänglichen Raumwinkelbereich gemessenen Hautspektrum, läßt sich der Signalanteil der blutführenden Dermisschicht optimie­ ren.

Bei einer alternativen Ausgestaltung ist vorgesehen, daß die Meßeinrichtung zur Bestrahlung der Hautprobe und zum Transport der reflektierten Strahlung zur Detektoreinrichtung Glasfasern oder Glasfaserbündel aufweist, die in einem Winkel oder paral­ lel zueinander angeordnet sind. Dabei sind die Glasfaserbündel vorzugsweise konzentrisch angeordnet.

Es ist außerdem vorteilhaft, daß zwischen den Glasfasern oder den Glasfaserbündeln zur Bestrahlung der Hautprobe und zum Transport der reflektierten Strahlung zur Detektoreinrichtung jeweils ein Abstand vorgesehen ist.

Neben der vorbeschriebenen Anordnung können auch solche Anordnungen gewählt werden, wie diese beispielhaft in EP 0 843 986 A2 beschrieben sind.

Die Erfindung ist nachstehend anhand der Zeichnung beispiel­ haft näher erläutert. Diese zeigt in

Fig. 1 Glucosekonzentrationsprofile für Blut und Gewebe,

Fig. 2a verschiedene Hautspektren einer Person, aufgenommen mit diffuser Reflexionsmeßtechnik (Blutspektren),

Fig. 2b die Auswirkung einer unmittelbaren Wärmebeaufschla­ gung der Lippenhaut zu verschiedenen Zeiten,

Fig. 2c Differenzspektren verschiedener Hautproben zwischen normalem gegenüber starkem Sondenkontaktdruck des Sensorkopfes auf die Hautprobe,

Fig. 3 in vereinfachter Darstellung eine erfindungsgemäße Vorrichtung nach einer ersten Ausgestaltung,

Fig. 4 den prinzipiellen Aufbau eines Bestrahlungsgerätes und

Fig. 5 eine weitere Vorrichtung.

In der oberen Darstellung der Fig. 1 ist ein typischer zeitli­ cher Verlauf des Glucosekonzentrationsprofiles für Kapillar­ blut, diese Kurve ist mit 1 bezeichnet, und für Gewebe mit Glucoseverbrauch dargestellt, diese Kurve ist mit 2 bezeich­ net. In der unteren Darstellung der Fig. 1 ist daraus resul­ tierend die Differenz der Glucosekonzentrationsprofile zwi­ schen Blut und Gewebe dargestellt.

Erkennbar ist diese Differenz teilweise erheblich, d. h. bei der nichtinvasiven Messung einer Hautprobe werden zwangsläufig Gewebeglucosekonzentrationsprofile gemessen, die beachtlich von den relevanten Blutglucosekonzentrationsprofilen abwei­ chen, so daß sich falsche Ergebnisse ergeben, was insbesondere im Bereich der Unterzuckerung (hypoglykämischer Bereich) zu nicht akzeptablen Fehlern führt.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, diese er­ heblichen Meßfehler zu berücksichtigen und auch im hypoglykä­ mischen Bereich aus nichtinvasiven Messungen von Hautproben zuverlässig die Blutgewebeglucosekonzentration zu ermitteln.

Dabei wird erfindungsgemäß zunächst berücksichtigt, daß bei der nichtinvasiven Messung von Hautgewebe mit Hilfe der opti­ schen Spektroskopie Glucosesignale gemessen werden, die sozu­ sagen unterschiedlicher Herkunft sind, nämlich aus unter­ schiedlichen Kompartimenten des Hautgewebes stammen, dem intravaskularen, dem interstitiellen (Zellzwischenraum) und dem interzellulären Raum.

Um diese Phänomene der verschiedenen Kompartimente und der an­ einander gekoppelten zeitabhängigen Konzentrationsprofile zu berücksichtigen und auch im hypoglykämischen Bereich zuverläs­ sige Ergebnisse zu erzielen, wird erfindungsgemäß zum Gewebe­ spektrum, das auch die Information über den gesamten Hautwas­ sergehalt enthält, zusätzlich ein Blutspektrum gemessen, wel­ ches das Blutvolumen zur Normierung liefert. Eine Auswertung des Blutspektrums ermöglicht auch die Berechnung des Oxigenie­ rungsgrades, welcher einen Hinweis auf den Stoffwechselzustand und den Blutfluß in der Hautprobe liefert.

Eine detailliertere Information läßt sich aus einer gleichzei­ tigen Messung des Pulsspektrums (arterieller Raum) und des in­ tegralen Blutraumes erhalten. Aus der Auswertung beider Spek­ tren (bzw. von mindestens zwei Wellenlängen) läßt sich die ar­ terio-venöse Differenz (AVD) der Sauerstoffsättigung des Blu­ tes ermitteln, die einen Hinweis zur Stoffwechselaktivität des untersuchten Gewebes liefert (Stoffwechselumsatz).

Da die arterio-venöse Differenz abhängig ist vom Quotienten aus Stoffwechselumsatz und Blutfluß, wird bei einer erfin­ dungsgemäßen Ausführung auch die Blutfließgeschwindigkeit über ein Laserdopplerverfahren bestimmt. Alternativ kann beim erfindungsgemäßen Verfahren der Blutfluß in der Hautprobe ge­ steigert werden, was beispielsweise durch Wärmebeaufschlagung der Hautprobe erreichbar ist. Die arterio-venöse Differenz der Glucosekonzentration ist dann gering, was gleichbedeutend mit geringen Gradienten zum einen im Gefäßraum und zum anderen im interstitiellen Geweberaum ist, wobei dies im zuletzt genann­ ten Kompartiment erst nach längerer Durchblutungssteigerung, angepaßt an die Transportgeschwindigkeiten im Gewebe, erreicht wird. Diese Vorgehensweise wird bevorzugt bei der Kalibrierung der Hautgewebespektren eingesetzt, da hier im physiologisch stationären Bereich unter Berücksichtigung der Stoffwechsel­ aktivität eine feste funktionale Beziehung zur invasiv be­ stimmten, d. h. über Blutproben erhaltenen Blutglucosekonzen­ tration zur mittleren Glucosegewebekonzentration vorliegt.

Zur Ermittlung der gewünschten Blutglucosekonzentration aus der gemessenen Gewebsglucosekonzentration sind verschiedene Vorgehensweisen möglich, bei einem gemessenen ansteigenden Ge­ webeglucoseprofil kann die Konzentration C_g1u (Blut) beispiel­ sweise ermittelt werden als Funktion: C_g1u (Blut) = f (Δc_Gewebe/Δt, Pi (digitale Filterparameter) = g {Volumen_Blut, Gesamtwasserge­ halt, Stoffwechselumsatz, Kapillarendichte, Diffusionsge­ schwindigkeit}).

Um bei der Kalibrierung der Meßgeräte z. B. auf umfangreiche Experimente unter stationären Verhältnissen bezüglich der Blut- und Gewebeglucosekonzentrationen verzichten zu können, lassen sich auch orale Glucosetoleranzteste durchführen, bei denen die Blutglucosekonzentrationen sich kontinuierlich über einen längeren Zeitraum von mehreren Stunden ändern und diese auch über häufige Blutproben bestimmt werden, um das zeitliche Glucoseprofil innerhalb der Kalibrierexperimente zufrieden­ stellend abzutasten. Die Berechnung der integralen Gewebekon­ zentrationen wird modellhaft für den Patienten durch Berück­ sichtigung der Diffusions- und Transportprozesse sowie des Stoffwechselumsatzes und des Blutvolumens für die Zeitpunkte der Aufnahme der jeweiligen Kalibrierhautspektren vorgenommen. Die Werte sind die erforderlichen, abweichungsfreien Referenz­ werte für die zur Zeit der Hautspektrenaufnahme gültigen Gewe­ bekonzentrationen. Für die Kalibrierung steht damit eine Popu­ lation von Kalibrierspektren und Referenzwerten für mittlere Glucosegewebekonzentrationen zur Verfügung, um die Vorhersage­ fehler für zukünftige Konzentrationsberechnungen zur Gewebe­ glucose über die Auswertung von Hautspektren gering zu halten.

Um eine weitere Verbesserung der Meßtechnik speziell für Glu­ cose zu erreichen, ist es erforderlich, eine invasive Blutglu­ cosekontrollmessung regelmäßig, insbesondere z. B. bei einem Wechsel der zu messenden Körpergewebepartien einzubeziehen, um den Anteil von beispielsweise an große Biomoleküle, wie Glyco­ proteine gebundene Glucoseeinheiten zu berücksichtigen ("Off­ set-Korrektur"). Auf diese Weise können personenunabhängige Kalibrierungen erleichtert werden (universelle Kalibrierung). Es ist bekannt, daß der Glykierungsgrad, z. B. von Hämoglobin, auch bei einer längerfristig erhöhten Blutglucosekonzentration steigt. Für langzeitgültige Kalibrierungen werden diese Infor­ mationen einbezogen, um speziell im hypoglykämischen Glucose­ konzentrationsbereich verläßliche Analysenergebnisse zu erzie­ len.

Durch das beschriebene Verfahren ist eine enorme Stabilität und Wiederholbarkeit der Blutglucosemessungen gegeben, die es erlaubt, über eine integrale Gewebemessung, z. B. im unteren Blutglucosekonzentrationsbereich (Hypoglykämie) verläßlich messen zu können. Eine Vermeidung der Unterzuckerung ist für den Diabetiker von lebenswichtiger Bedeutung. Statt der Glu­ cose können auch andere Metaboliten oder andere Parameter, z. B. der pH-Wert, verläßlich bestimmt werden. Es läßt sich eine für den Mediziner und Patienten erforderliche Meßqualität für niedrig konzentrierte Blutbestandteile, die auch in ande­ ren physiologischen Kompartimenten zu finden sind, mittels nichtinvasiver spektroskopischer Meßverfahren erreichen.

Zur Messung der Hautspektren sind vorzugsweise solche Gewebe­ typen zu favorisieren, die stark durchblutet sind, d. h. bei denen das Verhältnis des Blutvolumens zum Gewebegesamtwasser besonders hoch ist. Auch ist eine hohe Kapillarendichte wich­ tig, um einen raschen Glucoseaustausch in den Gewebekompartimenten zu erreichen. Hier sind zum einen das Lippengewebe, zum anderen aber auch z. B. die Fingerkuppen zu nennen. In Fig. 2a sind die mit diffuser Reflexionsmeßtechnik aufgenommenen Haut­ spektren einer einzelnen Person gezeigt. Die Absorptionsbanden unterhalb 600 nm sind hauptsächlich dem Oxyhämoglobin zuzuord­ nen, dessen Intensitäten hier zur jeweiligen Blutmenge propor­ tional sind.

In Fig. 2b ist der Einfluß einer unmittelbaren Wärmebeauf­ schlagung der Lippenhaut durch Auflage eines bei 42° thermo­ statisierten Sondenkörpers gezeigt (gezeigt sind die jeweili­ gen Differenzspektren einer Serie zum aufgenommenen Lippen­ spektrum nach 2 min.). Als Referenzspektrum wurde das nach 2 min erhaltene Hautspektrum herangezogen. Die Gleichgewichts­ einstellung mit einer gesteigerten Durchblutung ist hiermit gezeigt. Außerdem wird vorzugsweise während der Messung der Auflagedruck der Meßsonde auf die Hautprobe wiederholbar ge­ ring gehalten, um reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten.

Fig. 2c zeigt den Einfluß von starken Druckänderungen auf die Haut mittels einer faseroptischen Sonde, was die Bedeutung einer reproduzierbaren Sensorauflage zeigt.

In Fig. 3 ist beispielhaft eine erfindungsgemäße Vorrichtung 3 dargestellt, die zunächst ein Bestrahlungsgerät (hier IR-Spek­ trometer) aufweist, welches nicht im einzelnen dargestellt ist, die von diesem stammende IR-Strahlung ist mit dem Bezugs­ zeichen 4 angedeutet.

Anstelle eines solchen IR-Spektrometers können auch andere Be­ strahlungseinrichtungen eingesetzt werden, wie dies prinzi­ piell in Fig. 4 dargestellt ist. So können beispielsweise auch thermische Strahlungsquellen, LEDs oder Faserverstärker ein­ gesetzt werden, als Spektralapparate können auch ein Inter­ ferometer, ein Monochromator, ein AOTF oder optische Filter verwendet werden, auch der Einsatz von Diodenlasern ist mög­ lich, wobei dann auf den Spektralapparat verzichtet werden kann.

Optisch verbunden mit dem in Fig. 3 vorgesehenen IR-Spektrome­ ter ist eine Meßeinrichtung für eine Hautprobe 5, diese Meß­ einrichtung besteht beim dargestellten Ausführungsbeispiel aus einem Rotationsellipsoidspiegel 6 mit weiteren Spiegeln 7, 8 und einer Linse 9, wobei die Strahlengänge dargestellt sind. Ferner sind am auf die Hautprobe 5 aufzusetzenden Bereich der Meßeinrichtung eine nicht dargestellte Heizeinrichtung sowie eine Einrichtung vorgesehen, die einen reproduzierbaren gerin­ gen Auflagedruck auf der Hautprobe gewährleistet. Eine solche Einrichtung ist z. B. in DE 42 42 083 A1 beschrieben.

Im rückwärtigen Bereich der Meßeinrichtung ist eine Detektor­ einrichtung 10 vorgesehen, die die von der Hautprobe 5 reflektierte Strahlung auffängt. Diese Detektoreinrichtung 10 kann mit einer veränderbaren konzentrischen Blende oder Kreisschei­ be, die nicht gezeigt sind, versehen werden, womit Strahlungs­ anteile aus bestimmten Raumwinkelbereichen zur Detektorein­ richtung gelangen, die unterschiedliche mittlere Gewebeein­ dringtiefen aufweisen. Die Detektoreinrichtung 10 ist mit ei­ ner Auswerteeinheit zur Ermittlung der Glucosekonzentration verbunden, die nicht dargestellt ist. Dabei ist diese Aus­ werteeinheit zusätzlich zur Bestimmung des Blutvolumens und des Stoffwechselzustandes der Hautprobe und zur Ermittlung der Blutglucosekonzentration aus den Meßwerten eingerichtet.

In Fig. 5 ist eine abgewandelte Vorrichtung dargestellt, wobei im wesentlichen nur die Meßeinrichtung anders gestaltet ist. Die Meßeinrichtung weist ein von der Strahlungsquelle (Pfeil 4) führendes optisches Faserbündel oder eine optische Faser 11 auf, die auf die Hautprobe 5 aufgesetzt wird. Die von der Hautprobe 5 diffus reflektierte Strahlung wird von einem wei­ teren Faserbündel 12 oder einer Faser teilweise aufgenommen und zur nicht dargestellten Detektoreinrichtung geleitet. Da­ bei sind die Faserbündel 11 und 12 in einem Winkel zueinander angeordnet, um möglichst viel reflektierte Strahlung aufzufan­ gen. Für die zusätzliche Messung des Blutspektrums können auch einzelne optische Fasern berücksichtigt werden, die zu einem zweiten Spektralapparat führen.

Natürlich ist offensichtlich, daß die Vorrichtung auch in an­ derer Weise gestaltet werden kann, Fig. 3, 4 und 5 zeigen nur bevorzugte Ausgestaltungen.

Claims (17)

1. Verfahren zur nichtinvasiven Messung von Blutbestandteilen und klinischen Parametern, insbesondere zur Glucosemessung, mit Hilfe der optischen Spektroskopie von Hautgewebe im sicht­ baren, infraroten oder ultravioletten Spektralbereich, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich zur Glucosemessung an der Hautprobe auch das Blutvolumen und der Stoffwechselzustand der Hautprobe gemessen und aufgrund dieser Meßwerte und der gemessenen Gewebeglucose­ konzentration die Blutglucosekonzentration ermittelt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Glucosemessung an der Hautprobe der Blutfluß in der Hautprobe erhöht wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Blutfluß in der Hautprobe durch Wärmebeaufschlagung der Hautprobe erhöht wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß während der Messung die Hautprobe auf etwa konstanter er­ höhter Temperatur gehalten wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß während der Messung der Auflagedruck auf die Hautprobe reproduzierbar gehalten wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß zur Messung des Stoffwechselzustandes der Hautprobe das Hautspektrums im sichtbaren, kurzwelligen oder langwelligen nahen Infrarotbereich mit Hilfe der optischen Spektroskopie gemessen und ausgewertet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Blutvolumenmessung multivariat oder durch die Wahl von wenigstens zwei Wellenlängen erfolgt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß in die Ermittlung der Blutglucosekonzentration auch inva­ sive Blutkontrollmessungen einbezogen werden, die den Anteil der an Biomoleküle gebundenen Zucker berücksichtigen.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das bei vorangehenden Messungen ermittelte Blutglucoseprofil bei der jeweiligen neuen Messung zur Ermittlung der Blutglucosekonzentration berücksichtigt wird.

10. Vorrichtung zur nichtinvasiven Messung von Blutbestandteilen und klinischen Parametern, insbesondere zur Glucosemessung, mit Hilfe der optischen Spektroskopie von Hautgewebe im sicht­ baren, infraroten oder ultravioletten Spektralbereich mit ei­ nem Bestrahlungsgerät, einer mit diesem optisch verbundenen Meßeinrichtung für die Hautprobe und einem die von der Haut­ probe reflektierte Strahlung auffangenden Detektoreinrichtung mit Auswerteeinheit zur Ermittlung der Glucosekonzentration, dadurch gekennzeichnet, daß die Auswerteeinheit zusätzlich zur Bestimmung des Blutvo­ lumens und des Stoffwechselzustandes der Hautprobe und zur Er­ mittlung der Blutglucosekonzentration aus den Meßwerten einge­ richtet ist.

11. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßeinrichtung mit einer Heizeinrichtung zur Wärmebe­ aufschlagung der Hautprobe versehen ist.

12. Vorrichtung nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßeinrichtung einen Rotationsellipsoidspiegel (6) zur Leitung der von der Hautprobe (5) reflektierten Strahlung zur Detektoreinrichtung (10) aufweist.

13. Vorrichtung nach Anspruch 10, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Fläche des bestrahlten Bereiches der Hautprobe (5) einstellbar ausgebildet ist.

14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß Strahlungsanteile aus der Hautprobe (5) in bestimmten Raumwinkelbereichen innerhalb einer Sammeloptik durch Änderung wenigstens einer vor der Detektoreinrichtung (10) konzentrisch angeordneten Blende oder kreisförmigen Scheibe einstellbar auf die Detektoreinrichtung (10) abbildbar sind.

15. Vorrichtung nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßeinrichtung zur Bestrahlung der Hautprobe (5) und zum Transport der reflektierten Strahlung zur Detektoreinrich­ tung Glasfasern oder Glasfaserbündel (11, 12) aufweist, die in einem Winkel oder parallel zueinander angeordnet sind.

16. Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Glasfasern oder Glasfaserbündel konzentrisch angeordnet sind.

17. Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen den Glasfasern oder den Glasfaserbündeln zur Be­ strahlung der Hautprobe (5) und zum Transport der reflektier­ ten Strahlung zur Detektoreinrichtung (10) jeweils ein Abstand vorgesehen ist.