DE19929787A1 - New 4- (2-oxodihydrooxadiazinylphenyl) amides and their use - Google Patents
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Anämien.The present invention relates to the field of erythropoiesis. In particular concerns the present invention new 4- (2-oxodihydrooxadiazinylphenyl) amides, Process for their preparation and their use as medicaments, preferably for the prophylaxis and / or control of anemia.
Anämien, auch als sogenannte Blutarmut bezeichnet, sind durch eine Verminderung von Erythrozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und/oder Hämatokrit unter die altersentsprechenden und geschlechtsspezifischen Referenzwerte gekennzeichnet. Die Verminderung eines dieser Parameter ist jedoch nur dann ein Anzeichen für eine Anämie, wenn das Blutvolumen normal ist, nicht aber bei akuten stärkeren Blutverlusten, Exsikkose (Pseudopolyglobulie) oder Hydrämie (Pseudoanämie). (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff., Stichwort "Anämie"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort "Anämie").Anemia, also known as anemia, is reduced of erythrocyte count, hemoglobin concentration and / or hematocrit below that age-appropriate and gender-specific reference values. However, reducing one of these parameters is only a sign of one Anemia when blood volume is normal, but not in acute, stronger ones Blood loss, desiccation (pseudopolyglobulia) or hydremia (pseudoanemia). (Pschyrembel, Clinical Dictionary, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 59 ff., Keyword "anemia"; Römpp Lexicon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, keyword "anemia").
Klinisch ist die Anämie infolge der verminderten Sauerstofftransportkapazität des Bluts unter anderem durch Störung sauerstoffabhängiger Stoffwechsel- und Organ funktionen gekennzeichnet; bei akuter Entwicklung (z. B. infolge Blutverlusts) können sich Symptome eines Schocks zeigen, und bei chronischer Entwicklung tritt oft ein langsam progredienter Verlauf mit Leistungsabfall, Müdigkeit, Dyspnoe und Tachykardie auf.Clinical anemia is due to the decreased oxygen transport capacity of the Blood, among other things, by disturbance of oxygen-dependent metabolism and organ functions marked; in acute development (e.g. due to blood loss) symptoms of shock may appear, and chronic development occurs often a slowly progressive course with decreased performance, fatigue, dyspnea and Tachycardia.
Eine Einteilung oder Klassifizierung verschiedener Anämieformen kann entweder nach Morphologie und Hämoglobingehalt der Erythrozyten oder aber nach der Ätio logie (z. B. in posthämorrhagische Anämie, Schwangerschaftsanämie, Tumoranämie, Infektanämie oder Mangelanämien) erfolgen. Des weiteren ist eine Einteilung der verschiedenen Anämieformen nach ihrer Pathogenese unter Berücksichtigung der prinzipiell möglichen Ursachen möglich, so beispielsweise in Anämien durch übermäßigen Blutverlust (z. B. akute oder chronische Blutungsanämie), Anämien infolge verminderter oder ineffektiver Erythropoese (z. B. Eisenmangelanämien, nephrogene Anämien oder myelopathische Anämien) oder Anämien infolge übermäßigen Erythrozytenabbaus (sogenannte hämolytische Anämien) (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff., Stichwort "Anämie"; Roche-Lexikon Medizin, 4. Auflage, 1999, Urban & Schwarzenberg, Stichwort "Anämie").A classification or classification of different forms of anemia can either according to the morphology and hemoglobin content of the erythrocytes or else according to the etio logic (e.g. in posthemorrhagic anemia, pregnancy anemia, tumor anemia, Infectious anemia or deficiency anemia). Furthermore, there is a division of different forms of anemia according to their pathogenesis taking into account the possible possible causes, for example in anemia excessive blood loss (e.g. acute or chronic bleeding anemia), anemia due to reduced or ineffective erythropoiesis (e.g. iron deficiency anemia, nephrogenic anemia or myelopathic anemia) or anemia as a result excessive erythrocyte breakdown (so-called hemolytic anemia) (pschyrembel, Clinical Dictionary, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 59 ff., Keyword "anemia"; Roche Medical Lexicon, 4th edition, 1999, Urban & Schwarzenberg, Keyword "anemia").
Die aus dem Stand der Technik bekannten Behandlungsmethoden von Anämien erweisen sich in der Praxis als sehr schwierig und wenig effizient. Meist treten zahl reiche, für den Patienten oftmals gravierende Nebenwirkungen auf.The treatment methods for anemia known from the prior art prove to be very difficult and inefficient in practice. Mostly kick number rich, often serious side effects for the patient.
So werden in der Therapie von Eisenmangelanämien im allgemeinen Eisenpräparate verwendet, die entweder oral oder parenteral appliziert werden. Bei der oralen Appli kation werden als Nebenwirkung vor allem Magen-Darm-Störungen beobachtet. Gleichzeitige Gabe von Antacida zur Therapierung der Magen-Darm-Störungen beeinträchtigt die Eisenresorption. Zudem ist die Resorption von Eisen aus dem Inte stinaltrakt durch die Fähigkeit der Mucosa, den Durchtritt von Eisen zu erschweren, ohnehin nur sehr beschränkt. Andererseits darf die peroral verabreichte Dosis nicht zu hoch gewählt werden, weil ansonsten Vergiftungserscheinungen auftreten können, schlimmstenfalls sogar eine hämorrhagische Gastroenteritis mit Schocksymptomen und Todesfolge. Bei der parenteralen Eisentherapie, welche sich wegen des nur geringen Eisenbindungsvermögens des Plasmas ebenfalls als schwierig erweist, kann es insbesondere bei Überdosierung zu Übelkeit, Erbrechen, Herz- und Kopf schmerzen, Hitzegefühl sowie starkem Blutdruckabfall mit Kollaps, ferner zu Abla gerung von Eisen in das Retikuloendothel (Hämosiderose) kommen; die Gefäßwände werden durch die intravenöse Injektion geschädigt, auch muß mit einer Thrombo phlebitis und Thrombosierung gerechnet werden. Eine Dosierung erweist sich als äußerst diffizil, weil alles Eisen, das bei parenteraler Zufuhr nicht physiologisch gebunden werden kann, toxisch wirkt (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann und Thies Peters, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage, 1981, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Seiten 139 ff.; Ernst Mutschier, Arzneimittel wirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, Seite 383 ff.).So in the treatment of iron deficiency anemia in general iron preparations used either orally or parenterally. With the oral appli cations are mainly observed as a side effect gastrointestinal disorders. Simultaneous administration of antacids for the treatment of gastrointestinal disorders affects iron absorption. In addition, the absorption of iron from the int stinal tract due to the ability of the mucosa to make it difficult for iron to pass through, only very limited anyway. On the other hand, the dose administered orally must not be chosen too high because otherwise signs of poisoning can occur, in the worst case, even hemorrhagic gastroenteritis with shock symptoms and consequence of death. In parenteral iron therapy, which is due to the only low iron binding capacity of the plasma can also prove difficult it is especially in case of overdose to nausea, vomiting, heart and head pain, sensation of heat and severe drop in blood pressure with collapse, further to Abla iron in the reticuloendothelium (hemosiderosis); the vessel walls are damaged by the intravenous injection, must also with a thrombo phlebitis and thrombosis. A dosage turns out to be extremely difficult because all iron, which is not physiological with parenteral intake can be bound, has a toxic effect (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann and Thies Peters, Short textbook on pharmacology and toxicology, 9th edition, 1981, Georg Thieme Verlag Stuttgart, pages 139 ff .; Ernst Mutschier, pharmaceuticals effects, textbook of pharmacology and toxicology, scientific Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, page 383 ff.).
Seit etwa mehr als 10 Jahren steht für den therapeutischen Einsatz zur Behandlung schwerer Anämien gentechnologisch hergestelltes, rekombinantes Erythropoetin (rhEPO) zur Verfügung. Es ist nämlich bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese humoral stimuliert, so daß es als Antianämikum in der Thera pie von schweren Anämien, insbesondere bei renalen bzw. nephrogenen Anämien, Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereige nen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.For more than 10 years it has stood for therapeutic use for treatment severe anemia recombinant erythropoietin produced by genetic engineering (rhEPO) are available. Namely, it is known that recombinant human (rh) EPO stimulates humoral erythropoiesis, making it an anti-anemic in Thera severe anemia, especially with renal or nephrogenic anemia, Has found application. Furthermore rh EPO is used to increase the body's own blood cells to increase the need for foreign blood transfusions Reduce.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr 34 000 Da. Über 90% der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort pro duzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Pro liferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.Erythropoietin (EPO) is a glycoprotein with a molecular weight of approximately 34,000 da. Over 90% of EPO synthesis takes place in the kidney, and that there per reduced EPO is secreted into the blood. The primary physiological function of EPO is the regulation of erythropoiesis in the bone marrow. There EPO stimulates the Pro liferation and maturation of erythroid progenitor cells.
Bei der Gabe von rh EPO treten jedoch starke Nebenwirkungen auf. Hierzu gehören die Entstehung und Verstärkung von Bluthochdruck sowie die Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher intraperitoneal (i.p.), intravenös (i.v.) oder sub cutan (s.c.) appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämien begrenzt ist (Kai-Uwe Eckardt, "Erythropoietin: Karriere eines Hormons", Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 6 vom 6. Februar 1998 (41), Seiten A-285 bis A-290; Rote Liste 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, siehe "Epoetin alfa" und "Epoetin beta").However, strong side effects occur when rh EPO is administered. These include the emergence and exacerbation of high blood pressure as well as the cause of one Encephalopathy-like symptoms up to tonic-clonic cramps and cerebral or myocardial infarction due to thrombosis. Rh is also EPO not available orally and must therefore be intraperitoneal (i.p.), intravenous (i.v.) or sub cutan (s.c.) can be applied, making application to therapy more difficult Anemia is limited (Kai-Uwe Eckardt, "Erythropoietin: career of a hormone", Deutsches Ärzteblatt 95, issue 6 of February 6, 1998 (41), pages A-285 to A-290; Red List 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, see "Epoetin alfa" and "Epoetin beta").
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substan zen, die insbesondere zur effizienteren Behandlung von Anämien geeignet sind und hierbei die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden für Anämien vermeiden. The object of the present invention is now to provide new substances zen, which are particularly suitable for the more efficient treatment of anemia and here the disadvantages of the therapy methods known from the prior art avoid for anemia.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide
der allgemeinen Formel (I)
The present invention thus relates to 4- (2-oxodihydrooxadiazinylphenyl) amides of the general formula (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl
oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl,
insbesondere für (C1-C4)-Alkyl, stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl, insbesondere für (C1-C4)-Alkyl, steht,
R4 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht oder
für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen
Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O
steht, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3fach,
gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die
besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C1-C6)-
Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C8)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
in which
A, D, E and G are the same or different and
represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy,
R 1 and R 3 are identical or different and stand for hydrogen or for (C 1 -C 6 ) alkyl, in particular for (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 2 represents hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl, in particular (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 4 represents (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or
stands for (C 6 -C 10 ) aryl or for a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 ring heteroatoms from the series S, N and / or O, where the ring systems listed here may be up to 3 times the same or different, by substituents selected from the group consisting of: halogen, trifluoromethyl, nitro, hydroxy, carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy and (C 1 -C 6 ) Alkoxycarbonyl, may be substituted,
or
R 4 stands for (C 1 -C 8 ) alkyl, which may be by residues of the formulas
substituiert ist
oder durch (C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen
Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S. N und/oder O
substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis
zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der
Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyl,
Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-
Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl,
(C1-C6)-Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei diese Reste
ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn R1, A, D, E, G und R3
für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.is substituted
or is substituted by (C 6 -C 10 ) aryl or by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 ring heteroatoms from the S. N and / or O series, the ring systems listed here optionally being up to 4-fold, the same or different, by substituents selected from the group halogen, nitro, trifluoromethyl, cyano, carboxyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6 ) alkylthio, (C 1 -C 6 ) -alkoxy and (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, may be substituted,
or
R 4 represents a radical of the formula -NR 5 R 6 ,
wherein
R 5 and R 6 are identical or different and are hydrogen, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 6 -C 10 ) aryl, these radicals in turn being one or can be substituted several times,
and their salts,
with the proviso that R 4 may not be methyl if R 1 , A, D, E, G and R 3 are hydrogen and R 2 is hydrogen or methyl.
Die Verbindungen N-[4-(3,6-Dihdyro-6-methyl-2-oxo-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)phe nyl]acetamid und N-[4-(3,6-Dihydro-2-oxo-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)phenyl]acetamid und ihre antithrombotische Wirkung sind aus den Publikationen JP 05 148 250 A2, JP 59 062 578 A2 und JP 05 148 250 A2 bekannt.The compounds N- [4- (3,6-dihdyro-6-methyl-2-oxo-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl) phe nyl] acetamide and N- [4- (3,6-dihydro-2-oxo-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl) phenyl] acetamide and their antithrombotic effect are from the publications JP 05 148 250 A2, JP 59 062 578 A2 and JP 05 148 250 A2 known.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.The compounds of the invention can, depending on the Patterns of substitution in stereoisomeric forms that are either like picture and Mirror image (enantiomers) or which do not look like image and mirror image (diastereomers) behave, exist. The invention relates to both the enantiomers or Diastereomers as well as their respective mixtures. The racemic forms can be as well as the diastereomers in a known manner in the stereoisomerically uniform Separate components.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can Salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfone be acids. Z are particularly preferred. B. salts with hydrochloric acid, bromine hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfone acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, Propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or Benzoic acid.
Als Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl piperidin.Salts with customary bases can also be mentioned, for example Alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), alkaline earth salts (e.g. calcium or Magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic Amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, Dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methyl piperidine.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. (C 3 -C 8 ) Cycloalkyl stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. The following may preferably be mentioned: cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
(C6-C10)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.(C 6 -C 10 ) aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms. Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
(C1-C6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.(C 1 -C 6 ) alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
(C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.(C 1 -C 6 ) alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.(C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl represents a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl. A straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. A straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
(C1-C6)-Alkylthio für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, Propylthio und Butylthio. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. (C 1 -C 6 ) alkylthio for a straight-chain or branched alkylthio having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methylthio, ethylthio, propylthio and butylthio. A straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. A straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.A 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the Row S, O and / or N stands for example for pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, Thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl. Preferred are pyridyl, Pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thienyl.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (C1-C4)-Alkyl oder für
(C1-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl
stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C3)-Alkyl steht,
R4 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl steht oder
für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl,
Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyrryl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach,
gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von
Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Hydroxy substituiert
sein können,
oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
Preferred compounds of the general formula (I) according to the invention are
in which
A, D, E and G are the same or different and
represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl or (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
R 1 and R 3 are identical or different and represent hydrogen, methyl or ethyl,
R 2 represents hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl,
R 4 represents cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclohepyl or represents phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, thiazolyl, imidazolyl or pyrryl, which may optionally be up to 3 times, identical or different, by substituents selected from the group Group of fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and hydroxy can be substituted,
or
R 4 stands for (C 1 -C 6 ) alkyl, which may be by residues of the formulas
substituiert ist
oder durch Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl oder
Furyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder
verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor,
Brom, Thiomethyl, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy,
(C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl,
Cyclohexyl oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn R1, A, D, E, G und R3
für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.is substituted
or is substituted by phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl or furyl, which is optionally up to 4-fold, identical or different, by substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, thiomethyl, nitro, trifluoromethyl, cyano, trifluoromethoxy , Hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy and (C 1 -C 4 ) alkyl may be substituted,
or
R 4 represents a radical of the formula -NR 5 R 6 ,
wherein
R 5 and R 6 are identical or different and are hydrogen, cyclopropyl, cyclohexyl or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
and their salts,
with the proviso that R 4 must not be methyl if R1, A, D, E, G and R 3 are hydrogen and R 2 is hydrogen or methyl.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel
(I),
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Cyclohexyl steht oder
für Phenyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls
bis zu 2fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus
der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und (C1-C3)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
Compounds of the general formula (I) according to the invention are particularly preferred
in which
A, D, E and G stand for hydrogen,
R 1 and R 3 are the same or different and represent hydrogen or methyl,
R 2 represents hydrogen or methyl,
R 4 represents cyclohexyl or
represents phenyl, furyl, thienyl, thiazolyl or pyridyl, which may optionally be substituted up to 2 times, identically or differently, by substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and (C 1 -C 3 ) -alkyl,
or
R 4 stands for (C 1 -C 4 ) alkyl, which may be by residues of the formulas
substituiert ist
oder durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die
gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten,
ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Thiomethyl,
Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C3)-
Alkoxy, substituiert sind,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclohexyl oder
(C1-C3)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn Rt A, D, E, G und R3
für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.is substituted
or is substituted by phenyl, pyridyl, pyrimidyl or pyridazinyl, which may optionally be up to 4-fold, identical or different, by substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, nitro, cyano, thiomethyl, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 3 ) alkyl and (C 1 -C 3 ) alkoxy, are substituted,
or
R 4 represents a radical of the formula -NR 5 R 6 ,
wherein
R 5 and R 6 are identical or different and are hydrogen, cyclohexyl or (C 1 -C 3 ) -alkyl,
and their salts,
with the proviso that R 4 may not be methyl if Rt A, D, E, G and R 3 are hydrogen and R 2 is hydrogen or methyl.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)
Compounds of the general formula (I) according to the invention are very particularly preferred
in welcher
A, D, E, G, R und R3 Wasserstoff bedeuten,
R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
und
R4 für die Reste der Formeln
in which
A, D, E, G, R and R 3 are hydrogen,
R 1 is hydrogen or methyl
and
R 4 for the remainder of the formulas
steht, wenn R1 = H,
oder
R4 für die Reste der Formeln
stands when R 1 = H,
or
R 4 for the remainder of the formulas
steht, wenn R1 = Methyl,
und deren Salze.stands when R 1 = methyl,
and their salts.
Die ganz besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen, sind in der
folgenden Tabelle A beispielhaft aufgeführt, wobei bei den Strukturen, die den oder
die Reste
The very particularly preferred compounds according to the invention are listed by way of example in Table A below, with the structures containing the radicals or radicals
beinhalten, stets eine
always include one
gemeint ist.
is meant.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
The present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I) according to the invention, wherein
[A] compounds of the general formula (II)
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in which
A, D, E, G, R 1 and R 2 have the meaning given above,
with compounds of the general formula (III)
R4-CO-L (III),
R 4 -CO-L (III),
in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden,
oder
[B] im Fall, daß R1 nicht für Wasserstoff steht, zunächst Verbindungen der
allgemeinen Formel (IV)
in which
R 4 has the meaning given above
and
L represents halogen, preferably chlorine,
are reacted in inert solvents, if appropriate in the presence of a base,
or
[B] in the event that R 1 is not hydrogen, first compounds of the general formula (IV)
in welcher
A, D, E, G und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (V)
in which
A, D, E, G and R 2 have the meaning given above,
with an alkylating agent of the general formula (V)
R1-X (V),
R 1 -X (V),
in welcher
die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für Halogen, vorzugsweise für Jod, steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der
allgemeinen Formel (VI)
in which
has the meaning given above
and
X represents halogen, preferably iodine,
in inert solvents and in the presence of a base in the compounds of the general formula (VI)
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt werden, anschließend mit üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden
zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) reduziert werden und abschließend
wie unter [A] beschrieben mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umgesetzt
werden.in which
A, D, E, G, R 1 and R 2 have the meaning given above,
be transferred, then reduced to the compounds of the general formula (II) using customary methods known to those skilled in the art and finally reacted with compounds of the general formula (III) as described under [A].
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata
beispielhaft erläutert werden:
The methods according to the invention can be illustrated by the following formula schemes:
Als Lösemittel eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische von Lösemitteln einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid.Suitable solvents are organic solvents, which are among the Reaction conditions are inert. These include halogenated hydrocarbons such as Dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, Tetrachloroethane, 1,2-dichlorethylene or trichlorethylene, hydrocarbons such as Benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile or Hexamethylphosphoric triamide. It is also possible to use mixtures of solvents to use. Dichloromethane, tetrahydrofuran and Dimethylformamide.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis- (trimethylsilyl)amid.The usual inorganic or organic bases are suitable as bases. For this preferably include alkali metal hydroxides such as sodium or Potassium hydroxide or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or Sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or Lithium diisopropylamide or organometallic compounds such as butyllithium or Phenyllithium. Lithium diisopropylamide and lithium bis- (trimethylsilyl) amide.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden.The base can be used in an amount of 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, based on 1 mol of the compounds of general formula (II) can be used.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflußtemperatur, bevorzugt in einem Bereich von -78°C bis +20°C.The reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C to Reflux temperature, preferably in a range from -78 ° C to + 20 ° C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure be carried out (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar). In general one works at normal pressure.
Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol oder Essigester oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.Conventional organic solvents which are suitable as solvents for the alkylation are do not change under the reaction conditions. These preferably include ethers such as Diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions or Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, Dichlorethylene, trichlorethylene or chlorobenzene or ethyl acetate or triethylamine, Pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Prefers are dichloromethane, dimethyl sulfoxide and dimethylformamide.
Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +100°C, bei Normaldruck durchgeführt.The alkylation is carried out in the solvents listed above at temperatures of 0 ° C up to + 150 ° C, preferably at room temperature up to + 100 ° C, at normal pressure carried out.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder neu und können dann beispielsweise hergestellt werden, indem man wie unter Verfahren [B] beschrieben, verfährt.Some of the compounds of the general formula (II) are known or new and can then be produced, for example, by described, proceeded.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) und (V) sind dem Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.The compounds of the general formulas (III), (IV) and (V) are known to the person skilled in the art known per se or can be produced by customary methods.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind teils bekannt, teils neu und können, wie unter Verfahren [B] beschrieben, hergestellt werden.Some of the compounds of the general formula (VI) are known, some are new and can be prepared as described under method [B].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.The compounds of the general formula (I) according to the invention do not show one predictable, valuable pharmacological spectrum of action and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
Sie können bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämien, bei nephrogenen bzw. renalen Anämien wie etwa Anämien bei chronischer Niereninsuf fizienz, bei Anämien nach einer Chemotherapie und bei der Anämie von HIV-Pati enten, d. h. also insbesondere zur Behandlung von schweren Anämien. They can preferably be used in medicines for prophylaxis and / or Treatment of anemia, such as premature anemia nephrogenic or renal anemia such as anemia with chronic kidney disease efficiency, anemia after chemotherapy and anemia from HIV patients ducks, d. H. in particular for the treatment of severe anemia.
Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfin dungsgemäßen Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese indu ziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.Even with completely intact endogenous EPO production, the inventions compounds according to the invention an additional stimulation of erythropoiesis indu be adorned, which can be used in particular with autologous blood donors.
Für die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, transdermal oder parenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten Therapie von Anämien mit rhEPO liegt.For the application of the compounds according to the invention, all the usual ones come Application forms into consideration. Application is preferably oral, transdermal or parenteral. Oral application is very particularly preferred, wherein another advantage over that known from the prior art Therapy of anemia with rhEPO lies.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin- Sensitizer. Als "Erythropoetin-Sensitizer" werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beein flussen, daß die Erythropoese gesteigert, insbesondere die Sauerstoffversorgung ver bessert wird. Sie sind überraschenderweise auch oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.The compounds according to the invention act in particular as erythropoietin Sensitizer. "Erythropoietin Sensitizer" refers to compounds that are found in are able to influence the effect of the EPO present in the body so efficiently flow that increased erythropoiesis, especially the oxygen supply ver is improved. Surprisingly, they are also orally active, which means that therapeutic use to the exclusion or reduction of the known Side effects are significantly improved and at the same time simplified.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO- Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Besonders bevorzugt ist die orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten Zwecke.The present invention therefore also relates to the use of EPO Sensitizers for stimulating erythropoiesis, in particular for prophylaxis and / or Treatment of anemia, preferably severe anemia such as Premature anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after Chemotherapy or anemia in HIV patients. The is particularly preferred oral application of these so-called EPO sensitizers for the aforementioned Purposes.
Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine effiziente Stimulation der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben eine wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, wodurch die direkte Gabe von EPO mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.The compounds according to the invention thus enable efficient stimulation of erythropoiesis and consequently a prophylaxis or therapy of anemia, which still intervenes before the stage in which the conventional treatment methods use with EPO. Because the compounds of the invention allow one Effectively influencing the body's own EPO, which means the direct administration of EPO with the associated disadvantages can be avoided.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z. B. Frühgeborenenanämie, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV-Patienten.Another object of the present invention are pharmaceuticals and pharmaceutical compositions comprising at least one of the invention Compound of general formula (I) together with one or more contain pharmacologically acceptable auxiliaries or carriers, as well as their Use to stimulate erythropoiesis, especially for the purpose of Prophylaxis and / or treatment of anemia, such as B. premature anemia, Anemia with chronic renal failure, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients.
Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken. The present invention is illustrated by the following examples which illustrate the However, in no way limit the invention.
20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS (phosphate-buffered saline) verdünnt und für 20 min (220 × g) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque® (d = 1.077 g/ml, Pharmacia) in einem 50-ml-Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800 × g zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3fachen Volumen an PBS verdünnt und für 5 min bei 300 × g zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. Die CD34-positiven Zellen (6000-10 000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), 100 µM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 (Interleukin-3) und 0-10 µM Testsubstanz wurden jeweils zugesetzt. 500 µl/Vertiefung (Mikrotiterplatten mit je 24 Vertiefungen) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5% CO2/95% Luft kultiviert.20 ml of heparin blood were diluted with 20 ml of PBS (phosphate-buffered saline) and centrifuged for 20 min (220 × g). The supernatant was discarded, the cells were resuspended in 30 ml PBS and pipetted onto 17 ml Ficoll Paque® (d = 1,077 g / ml, Pharmacia) in a 50 ml tube. The samples were centrifuged at 800 x g for 20 min. The mononuclear cells at the interface were transferred to a new centrifuge tube, diluted with 3 times the volume of PBS and centrifuged for 5 min at 300 × g. The CD34-positive cells from this cell fraction were isolated using a commercial purification method (CD34 multisort kit from Miyltenyi). The CD34 positive cells (6000-10000 cells / ml) were grown in StemCell Technologies Inc. in stem cell medium (0.9% methyl cellulose, 30% calf serum, 1% albumin (bovine), 100 µM 2-mercaptoethanol and 2 mM L-glutamine). resuspended. 10 mU / ml human erythropoietin, 10 ng / ml human IL-3 (interleukin-3) and 0-10 µM test substance were each added. 500 µl / well (microtiter plates with 24 wells each) were cultivated for 14 days at 37 ° C in 5% CO 2 /95% air.
Die Kulturen wurden mit 20 ml 0.9% w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600 × g zentrifugiert und in 200 µl 0,9% w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen wurden 50 µl der Zellsuspension zu 1 Opi Benzidin- Färbelösung (20 µg Benzidin in 500 µl DMSO, 30 µl H2O2 und 60 µl konzentrierter Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.The cultures were diluted with 20 ml 0.9% w / v NaCl solution, centrifuged for 15 min at 600 × g and resuspended in 200 μl 0.9% w / v NaCl. To determine the number of erythroid cells, 50 μl of the cell suspension were pipetted into 1 opi benzidine staining solution (20 μg benzidine in 500 μl DMSO, 30 μl H 2 O 2 and 60 μl concentrated acetic acid). The number of blue cells was counted microscopically.
Bei Zusetzen der erfindungsgemäßen Testsubstanzen wird jeweils ein signifikanter Anstieg der Zellproliferation erythroider Vorläuferzellen beobachtet. When the test substances according to the invention are added, a significant one becomes Increases in cell proliferation of erythroid progenitor cells were observed.
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Saccharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol.Normal mice are treated with test substances over several days. The Application is intraperitoneal, subcutaneous or by os. Preferred solvents are Solutol / DMSO / sucrose / NaCl solution or glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 µl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrits in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert).From day 0 (before the first application) up to approx. 3 days after the last Approx. 70 µl blood are applied several times by puncturing the retroorbital Venous plexus taken with a hematocrit capillary. The samples will be centrifuged and the hematocrit determined by manual reading. Primary The parameter is the hematocrit increase compared to the initial value of the treated Animals compared to the change in hematocrit in the placebo control (double standardized value).
Die verabreichten erfindungsgemäßen Testsubstanzen führen zu einem signifikanten Anstieg des Hämatokrits.The test substances administered according to the invention lead to a significant one Increase in hematocrit.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active ingredients can be introduced into the usual formulations in a known manner are transferred, such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emul ions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers or solvents. Here, the therapeutically active compound in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture is present, i.e. H. in amounts that are sufficient are in order to achieve the specified dosage range.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.The formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients substances with solvents and / or carriers, optionally using of emulsifiers and / or dispersants, z. B. in the case of use of water as a diluent, optionally organic solvents Auxiliary solvents can be used.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. The application takes place in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, especially perlingually or intravenously.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper gewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.In general, it has proven to be advantageous for intravenous administration Amounts from about 0.01 to 10 mg / kg, preferably about 0.1 to 10 mg / kg body weight to give effective results.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the quantities mentioned give way, depending on the body weight or on the type of Application route, from individual behavior towards the drug, from the type of formulation and the time or interval at which the Administration takes place. So in some cases it may be sufficient with less than the aforementioned minimum quantity, while in other cases the mentioned upper limit must be exceeded. Larger in the case of application Quantities it may be advisable to take these in several single doses throughout the day to distribute.
5,5 g 5-(4-Nitrophenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazinon werden in 200 ml (25 mmol)
Dimethylformamid gelöst. Bei 0°C werden 1,37 g (57 mmol) NaH (60%ig)
zugegeben und 60 min gerührt. Nach Abkühlen auf -10°C wird 3,9 g (27,5 mmol)
Methyliodid in 20 ml DMF zugetropft. Man läßt langsam auf Raumtemperatur
kommen und weitere 2 h rühren (DC-Kontrolle). Dann wird unter Kühlung
Eiswasser und 1 N HCl zugetropft, bis man einen Niederschlag erhält. Der
Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 5,6 g (95,75%)
Fp.: 149-153°C
5.5 g of 5- (4-nitrophenyl) -3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazinon are dissolved in 200 ml (25 mmol) of dimethylformamide. At 0 ° C, 1.37 g (57 mmol) NaH (60%) are added and the mixture is stirred for 60 min. After cooling to -10 ° C, 3.9 g (27.5 mmol) of methyl iodide in 20 ml of DMF is added dropwise. The mixture is slowly allowed to come to room temperature and stirred for a further 2 h (TLC control). Then ice water and 1N HCl are added dropwise with cooling until a precipitate is obtained. The precipitate is filtered off, washed with water and dried.
Yield: 5.6 g (95.75%)
Mp .: 149-153 ° C
5,6 g (24 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 200 ml THF gelöst. Unter
Schutzgas werden 1,8 g Palladium/Kohle (10%ig) zugegeben und unter Wasserstoff
über Nacht bei Raumtemperatur (RT) gerührt. Nach DC-Kontrolle wird über
Kieselgur filtriert, eingeengt und über Kieselgur mit Cylcohexan/Aceton 4 : 1
gereinigt.
Ausbeute: 3,8 g (77,7%)
Fp.: 147-150°C5.6 g (24 mmol) of the compound from Example I are dissolved in 200 ml of THF. 1.8 g of palladium / carbon (10% strength) are added under protective gas and the mixture is stirred under hydrogen overnight at room temperature (RT). After TLC control, the mixture is filtered through kieselguhr, concentrated and purified over kieselguhr with cyclohexane / acetone 4: 1.
Yield: 3.8 g (77.7%)
Mp .: 147-150 ° C
6-Fluorpyridin-2-carbonsäure (0,14 g; 0,001 mol) und 1-Ethyl-3-[3-
(Dimethylamino)propyl]-carbodiimidhydrochlorid (EDC) (0,19 g; 0,001 mol) werden
in 3 ml absolutem DMF bei RT 30 min. gerührt. Bei 0°C wird 5-(4-Aminophenyl)-
3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazinon in DMF zugegeben. Man läßt auf RT ansteigen und
über Nacht bei RT rühren. Nach DC-Kontrolle wird Eis zugegeben, 30 min. rühren
gelassen, abgesaugt, je einmal mit H2O, 1 N NaOH sowie H2O gewaschen und bei
65°C getrocknet.
Ausbeute: 0,063 g (4,01%)
Fp.: 281-283°C6-fluoropyridine-2-carboxylic acid (0.14 g; 0.001 mol) and 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide hydrochloride (EDC) (0.19 g; 0.001 mol) are dissolved in 3 ml of absolute DMF at RT 30 min. touched. At 0 ° C 5- (4-aminophenyl) - 3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazinon in DMF is added. The mixture is allowed to rise to RT and stirred at RT overnight. After TLC control, ice is added, 30 min. allowed to stir, suction filtered, washed once with H 2 O, 1 N NaOH and H 2 O and dried at 65 ° C.
Yield: 0.063 g (4.01%)
Mp: 281-283 ° C
0,12 g (1 mmol) Picolinsäure und 0,19 g (1 mol) 1-Ethyl-3-[3-
(Dimethylamino)propyl]-carbodiimidhydrochlorid (EDC) werden in 3 ml DMF
gelöst und 30 Min gerührt. Nach Abkühlen auf 0°C werden 0,1 g (0,5 mmol) der
Verbindung aus Beispiel II in 2 ml DMF gelöst, zugetropft. Nach 20 h Rühren bei
Raumtemperatur (DC-Kontrolle) wird Eis zugegeben, 30 Min gerührt und der
Niederschlag abgesaugt, jeweils einmal mit Wasser, 1 N NaOH und Wasser
gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0,035 g (22,56%)
Fp.: 232-236°C0.12 g (1 mmol) of picolinic acid and 0.19 g (1 mol) of 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide hydrochloride (EDC) are dissolved in 3 ml of DMF and stirred for 30 minutes. After cooling to 0 ° C., 0.1 g (0.5 mmol) of the compound from Example II dissolved in 2 ml of DMF is added dropwise. After stirring for 20 h at room temperature (TLC control), ice is added, the mixture is stirred for 30 min and the precipitate is filtered off with suction, washed once each with water, 1 N NaOH and water and dried.
Yield: 0.035 g (22.56%)
Mp: 232-236 ° C
In Analogie zu den o. a. Vorschriften werden die in der Tabelle 1 aufgeführten
Beispiele hergestellt. Bei den Strukturen der folgenden Tabelle, die den oder die
Reste
The examples listed in Table 1 are prepared in analogy to the above regulations. In the structures of the following table, the one or more residues
beinhalten, ist stets eine
is always one
gemeint.meant.
Die Abkürzung (Z) bei der Angabe des Schmelzpunktes bedeutet Zersetzung.
The abbreviation (Z) in the specification of the melting point means decomposition.
Claims (19)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)- Alkyl, insbesondere für (C1-C4)-Alkyl, stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl, insbesondere für (C1-C4)- Alkyl, steht,
R4 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht oder
für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)- Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C8)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch (C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)- Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei diese Reste ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn R1, A, D, E, G und R3 für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet. 1. 4- (2-oxodihydrooxadiazinylphenyl) amides of the general formula (I)
in which
A, D, E and G are the same or different and
represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy,
R 1 and R 3 are identical or different and stand for hydrogen or for (C 1 -C 6 ) alkyl, in particular for (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 2 represents hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl, in particular (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 4 represents (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or
stands for (C 6 -C 10 ) aryl or for a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 ring heteroatoms from the series S, N and / or O, where the ring systems listed here may be up to 3 times the same or different, can be substituted by substituents from the group of halogen, trifluoromethyl, nitro, hydroxy, carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy and (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl ,
or
R 4 stands for (C 1 -C 8 ) alkyl, which may be by residues of the formulas
is substituted
or is substituted by (C 6 -C 10 ) aryl or by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 ring heteroatoms from the series S, N and / or O, the ring systems listed here in turn optionally up to 4 times , identical or different, by substituents from the group of halogen, nitro, trifluoromethyl, cyano, carboxyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6 ) alkylthio, (C 1 -C 6 ) -alkoxy and (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl may be substituted,
or
R 4 represents a radical of the formula -NR 5 R 6 ,
wherein
R 5 and R 6 are identical or different and are hydrogen, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 6 -C 10 ) aryl, these radicals in turn optionally being or can be substituted several times,
and their salts,
with the proviso that R 4 may not be methyl if R 1 , A, D, E, G and R 3 are hydrogen and R 2 is hydrogen or methyl.
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (C1-C4)-Alkyl oder für (C1-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C3)-Alkyl steht,
R4 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl steht oder für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyrryl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Hydroxy substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Thiomethyl, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkyl substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclohexyl oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn R1, A, D, E, G und R3 für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.2. 4- (2-oxodihydrooxadiazinylphenyl) amides of the general formula (I) according to Claim 1,
in which
A, D, E and G are the same or different and
represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl or (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
R 1 and R 3 are identical or different and represent hydrogen, methyl or ethyl,
R 2 represents hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl,
R 4 represents cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclohepyl or represents phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, thiazolyl, imidazolyl or pyrryl, which may optionally be up to 3 times, identical or different, by substituents selected from the group Group of fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and hydroxy can be substituted,
or
R 4 stands for (C 1 -C 6 ) alkyl, which may be by residues of the formulas
is substituted
or substituted by phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl or furyl, which may optionally be up to 4-fold, identical or different, by substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, thiomethyl, nitro, trifluoromethyl, cyano, Trifluoromethoxy, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy and (C 1 -C 4 ) alkyl may be substituted,
or
R 4 represents a radical of the formula -NR 5 R 6 ,
wherein
R 5 and R 6 are identical or different and are hydrogen, cyclopropyl, cyclohexyl or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
and their salts,
with the proviso that R 4 must not be methyl if R 1 , A, D, E, G and R 3 are hydrogen and R 2 is hydrogen or methyl.
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Cyclohexyl steht oder
für Phenyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom und (C1-C3)-Alkyl substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Thiomethyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C3)-Alkoxy substituiert sind,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclohexyl oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn R1, A, D, E, G und R3 für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet. 3. 4- (2-oxodihydrooxadiazinylphenyl) amides of the general formula (I) according to Claim 1,
in which
A, D, E and G stand for hydrogen,
R 1 and R 3 are the same or different and represent hydrogen or methyl,
R 2 represents hydrogen or methyl,
R 4 represents cyclohexyl or
represents phenyl, furyl, thienyl, thiazolyl or pyridyl, which may optionally be substituted up to 2 times, identically or differently, by substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and (C 1 -C 3 ) -alkyl,
or
R 4 stands for (C 1 -C 4 ) alkyl, which may be by residues of the formulas
is substituted
or is substituted by phenyl, pyridyl, pyrimidyl or pyridazinyl, which may be up to 4-fold, identical or different, by substituents from the group of fluorine, chlorine, bromine, nitro, cyano, thiomethyl, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 - C 3 ) -alkyl and (C 1 -C 3 ) -alkoxy are substituted,
or
R 4 represents a radical of the formula -NR 5 R 6 ,
wherein
R 5 and R 6 are identical or different and are hydrogen, cyclohexyl or (C 1 -C 3 ) -alkyl,
and their salts,
with the proviso that R 4 may not be methyl if R 1 , A, D, E, G and R 3 are hydrogen and R 2 is hydrogen or methyl.
in welcher
A, D, E, G, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten,
R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
und
R4 für die Reste der Formeln
steht, wenn R1 = H,
oder
R4 für die Reste der Formeln
steht, wenn R1 = Methyl,
und deren Salze.4. 4- (2-oxodihydrooxadiazinylphenyl) amides of the general formula (I) according to Claim 1
in which
A, D, E, G, R 2 and R 3 denote hydrogen,
R 1 is hydrogen or methyl
and
R 4 for the remainder of the formulas
stands when R 1 = H,
or
R 4 for the remainder of the formulas
stands when R 1 = methyl,
and their salts.
[A] daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R4-CO-L (III),
in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt,
oder
[B] im Fall, daß der Rest R1 nicht für Wasserstoff steht, zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A, D, E, G und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (V)
R1-X (V),
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für Halogen, vorzugsweise für Jod, steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt, anschließend mit übliche, dem Fachmann geläufigen Methoden zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) reduziert und abschließend wie unter [A] beschrieben mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umsetzt.5. A process for the preparation of 4- (2-oxodihydrooxadiazinyl phenyl) amides according to claims 1 to 4, characterized in that
[A] that compounds of the general formula (II)
in which
A, D, E, G, R 1 and R 2 have the meaning given above,
with compounds of the general formula (III)
R 4 -CO-L (III),
in which
R 4 has the meaning given above
and
L represents halogen, preferably chlorine,
in inert solvents, optionally in the presence of a base,
or
[B] in the event that the radical R 1 is not hydrogen, first compounds of the general formula (IV)
in which
A, D, E, G and R 2 have the meaning given above,
with an alkylating agent of the general formula (V)
R 1 -X (V),
in which
R 1 has the meaning given above
and
X represents halogen, preferably iodine,
in inert solvents and in the presence of a base in the compounds of the general formula (VI)
in which
A, D, E, G, R 1 and R 2 have the meaning given above,
transferred, then reduced to the compounds of the general formula (II) using customary methods familiar to the person skilled in the art and finally reacted with compounds of the general formula (III) as described under [A].
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)- Alkyl, insbesondere für (C1-C4)-Alkyl, stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl, insbesondere für (C1-C4)- Alkyl, steht,
R4 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht oder
für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C8)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch (C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)- Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei diese Reste ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.10. Use of 4- (2-oxodihydrooxadiazinylphenyl) amides of the general formula (I)
in which
A, D, E and G are the same or different and
represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy,
R 1 and R 3 are identical or different and stand for hydrogen or for (C 1 -C 6 ) alkyl, in particular for (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 2 represents hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl, in particular (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 4 represents (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or
stands for (C 6 -C 10 ) aryl or for a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 ring heteroatoms from the series S, N and / or O, where the ring systems listed here may be up to 3 times the same or different, substituted by substituents from the group of halogen, trifluoromethyl, nitro, hydroxy, carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy and (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl can,
or
R 4 stands for (C 1 -C 8 ) alkyl, which may be by residues of the formulas
is substituted
or is substituted by (C 6 -C 10 ) aryl or by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 ring heteroatoms from the series S, N and / or O, the ring systems listed here in turn optionally up to 4 times , identical or different, by substituents from the group of halogen, nitro, trifluoromethyl, cyano, carboxyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6 ) alkylthio, (C 1 -C 6 ) -alkoxy and (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl may be substituted,
or
R 4 represents a radical of the formula -NR 5 R 6 ,
wherein
R 5 and R 6 are identical or different and are hydrogen, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 6 -C 10 ) aryl, these radicals in turn optionally being or can be substituted several times,
and their salts
for the manufacture of medicaments or pharmaceutical compositions for the prophylaxis and / or treatment of anemias.
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (C1-C4)-Alkyl oder für (C1-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C3)-Alkyl steht,
R4 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl steht oder für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyrryl steht, die gegebenenfalls bis zu 3 fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Thiomethyl, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkyl substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclohexyl oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.11. Use of 4- (2-oxodihydrooxadiazinylphenyl) amides of the general formula (I) according to claim 10,
in which
A, D, E and G are the same or different and
represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl or (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
R 1 and R 3 are identical or different and represent hydrogen, methyl or ethyl,
R 2 represents hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl,
R 4 represents cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclohepyl or represents phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, thiazolyl, imidazolyl or pyrryl, which may optionally be up to 3 times, identical or different, by substituents from the group fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and hydroxy, may be substituted,
or
R 4 stands for (C 1 -C 6 ) alkyl, which may be by residues of the formulas
is substituted
or substituted by phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl or furyl, which may optionally be up to 4-fold, identical or different, by substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, thiomethyl, nitro, trifluoromethyl, cyano, Trifluoromethoxy, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy and (C 1 -C 4 ) alkyl may be substituted,
or
R 4 represents a radical of the formula -NR 5 R 6 ,
wherein
R 5 and R 6 are identical or different and are hydrogen, cyclopropyl, cyclohexyl or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
and their salts
for the manufacture of medicaments or pharmaceutical compositions for the prophylaxis and / or treatment of anemias.
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Cyclohexyl steht oder
für Phenyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom und (C1-C3)-Alkyl substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Thiomethyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C3)-Alkoxy substituiert sind,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclohexyl oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.12. Use of 4- (2-oxodihydrooxadiazinylphenyl) amides of the general formula (I) according to Claim 10,
in which
A, D, E and G stand for hydrogen,
R 1 and R 3 are the same or different and represent hydrogen or methyl,
R 2 represents hydrogen or methyl,
R 4 represents cyclohexyl or
represents phenyl, furyl, thienyl, thiazolyl or pyridyl, which may optionally be substituted up to 2 times, identically or differently, by substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and (C 1 -C 3 ) -alkyl,
or
R 4 stands for (C 1 -C 4 ) alkyl, which may be by residues of the formulas
is substituted
or is substituted by phenyl, pyridyl, pyrimidyl or pyridazinyl, which may be up to 4-fold, identical or different, by substituents from the group of fluorine, chlorine, bromine, nitro, cyano, thiomethyl, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 - C 3 ) -alkyl and (C 1 -C 3 ) -alkoxy are substituted,
or
R 4 represents a radical of the formula -NR 5 R 6 ,
wherein
R 5 and R 6 are identical or different and are hydrogen, cyclohexyl or (C 1 -C 3 ) alkyl,
and their salts
for the manufacture of medicaments or pharmaceutical compositions for the prophylaxis and / or treatment of anemias.
in welcher
A, D, E, G, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten,
R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
und
R4 für die Reste der Formeln
steht, wenn R1 = H,
oder
R4 für die Reste der Formeln
steht, wenn R1 = Methyl,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.13. Use of 4- (2-oxodihydrooxadiazinylphenyl) amides of the general formula (I) according to Claims 10 to 12,
in which
A, D, E, G, R 2 and R 3 denote hydrogen,
R 1 is hydrogen or methyl
and
R 4 for the remainder of the formulas
stands when R 1 = H,
or
R 4 for the remainder of the formulas
stands when R 1 = methyl,
and their salts
for the manufacture of medicaments or pharmaceutical compositions for the prophylaxis and / or treatment of anemias.
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