DE19929782A1 - 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivate und ihre Verwendung - Google Patents
6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivate und ihre VerwendungInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere werden substituierte 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Anämien, beschrieben.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere betrifft
die vorliegende Erfindung neue 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise
zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Anämien.
Anämien, auch als sogenannte Blutarmut bezeichnet, sind durch eine Verminderung
von Erythrozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und/oder Hämatokrit unter die
altersentsprechenden und geschlechtsspezifischen Referenzwerte gekennzeichnet.
Die Verminderung eines dieser Parameter ist jedoch nur dann ein Anzeichen für eine
Anämie, wenn das Blutvolumen normal ist, nicht aber bei akuten stärkeren
Blutverlusten, Exsikkose (Pseudopolyglobulie) oder Hydrämie (Pseudoanämie).
(Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter
Verlag, Seite 59 ff., Stichwort "Anämie"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5,
1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort "Anämie").
Klinisch ist die Anämie infolge der verminderten Sauerstofftransportkapazität des
Bluts unter anderem durch Störung sauerstoffabhängiger Stoffwechsel- und Organ
funktionen gekennzeichnet; bei akuter Entwicklung (z. B. infolge Blutverlusts)
können sich Symptome eines Schocks zeigen, und bei chronischer Entwicklung tritt
oft ein langsam progredienter Verlauf mit Leistungsabfall, Müdigkeit, Dyspnoe und
Tachykardie auf.
Eine Einteilung oder Klassifizierung verschiedener Anämieformen kann entweder
nach Morphologie und Hämoglobingehalt der Erythrozyten oder aber nach der Ätio
logie (z. B. in posthämorrhagische Anämie, Schwangerschaftsanämie, Tumoranämie,
Infektanämie oder Mangelanämien) erfolgen. Des weiteren ist eine Einteilung der
verschiedenen Anämieformen nach ihrer Pathogenese unter Berücksichtigung der
prinzipiell möglichen Ursachen möglich, so beispielsweise in Anämien durch
übermäßigen Blutverlust (z. B. akute oder chronische Blutungsanämie), Anämien
infolge verminderter oder ineffektiver Erythropoese (z. B. Eisenmangelanämien,
nephrogene Anämien oder myelopathische Anämien) oder Anämien infolge
übermäßigen Erythrozytenabbaus (sogenannte hämolytische Anämien) (Pschyrembel,
Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff.,
Stichwort "Anämie"; Roche-Lexikon Medizin, 4. Auflage, 1999, Urban &
Schwarzenberg, Stichwort "Anämie").
Die aus dem Stand der Technik bekannten Behandlungsmethoden von Anämien
erweisen sich in der Praxis als sehr schwierig und wenig effizient. Meist treten zahl
reiche, für den Patienten oftmals gravierende Nebenwirkungen auf.
So werden in der Therapie von Eisenmangelanämien im allgemeinen Eisenpräparate
verwendet, die entweder oral oder parenteral appliziert werden. Bei der oralen Appli
kation werden als Nebenwirkung vor allem Magen-Darm-Störungen beobachtet.
Gleichzeitige Gabe von Antacida zur Therapierung der Magen-Darm-Störungen
beeinträchtigt die Eisenresorption. Zudem ist die Resorption von Eisen aus dem Inte
stinaltrakt durch die Fähigkeit der Mucosa, den Durchtritt von Eisen zu erschweren,
ohnehin nur sehr beschränkt. Andererseits darf die peroral verabreichte Dosis nicht
zu hoch gewählt werden, weil ansonsten Vergiftungserscheinungen auftreten können,
schlimmstenfalls sogar eine hämorrhagische Gastroenteritis mit Schocksymptomen
und Todesfolge. Bei der parenteralen Eisentherapie, welche sich wegen des nur
geringen Eisenbindungsvermögens des Plasmas ebenfalls als schwierig erweist, kann
es insbesondere bei Überdosierung zu Übelkeit, Erbrechen, Herz- und Kopf
schmerzen, Hitzegefühl sowie starkem Blutdruckabfall mit Kollaps, ferner zu Abla
gerung von Eisen in das Retikuloendothel (Hämosiderose) kommen; die Gefäßwände
werden durch die intravenöse Injektion geschädigt, auch muß mit einer Thrombo
phlebitis und Thrombosierung gerechnet werden. Eine Dosierung erweist sich als
äußerst diffizil, weil alles Eisen, das bei parenteraler Zufuhr nicht physiologisch
gebunden werden kann, toxisch wirkt (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann und
Thies Peters, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage,
1981, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Seiten 139 ff.; Ernst Mutschler, Arzneimittel
wirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, Seite 383 ff.).
Seit etwa mehr als 10 Jahren steht für den therapeutischen Einsatz zur Behandlung
schwerer Anämien gentechnologisch hergestelltes, rekombinantes Erythropoetin
(rhEPO) zur Verfügung. Es ist nämlich bekannt, daß rekombinantes humanes (rh)
EPO die Erythropoese humoral stimuliert, so daß es als Antianämikum in der Thera
pie von schweren Anämien, insbesondere bei renalen bzw. nephrogenen Anämien,
Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereige
nen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu
vermindern.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr
34 000 Da. Über 90% der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort pro
duzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO
ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Pro
liferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Bei der Gabe von rh EPO treten jedoch starke Nebenwirkungen auf. Hierzu gehören
die Entstehung und Verstärkung von Bluthochdruck sowie die Verursachung einer
Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen Krämpfen
und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO
nicht oral verfügbar und muß daher intraperitoneal (i. p.), intravenös (i. v.) oder sub
cutan (s. c.) appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer
Anämien begrenzt ist (Kai-Uwe Eckardt, "Erythropoietin: Karriere eines Hormons",
Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 6 vom 6. Februar 1998 (41), Seiten A-285 bis A-290;
Rote Liste 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH,
siehe "Epoetin alfa" und "Epoetin beta").
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substan
zen, die insbesondere zur effizienteren Behandlung von Anämien geeignet sind und
hierbei die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden
für Anämien vermeiden.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-
Derivate der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder
(C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C6)- Alkoxy, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder Benzyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
oder
R4 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Hydroxy, substituiert ist,
R5 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder einen Rest der Formel
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder
(C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C6)- Alkoxy, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder Benzyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
oder
R4 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Hydroxy, substituiert ist,
R5 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder einen Rest der Formel
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7-gliedrigen
aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe
S, N und/oder O bedeutet, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme
gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden, durch
Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Trifluormethyl,
Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-
C6)-Alkyl und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a-NR11R12
substituiert sein können,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1- C6)-Alkoxycarbonyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und von 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclen mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, substituiert ist,
worin die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch den Rest -CO-NH2 substituiert sein können,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1- C6)-Alkoxycarbonyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und von 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclen mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, substituiert ist,
worin die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch den Rest -CO-NH2 substituiert sein können,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
bilden, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können,
und deren Salze,
jedoch mit Ausnahme der Verbindung N-Methyl-4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6- tetrahydropyridazin-3-yl)-benzamid.
und deren Salze,
jedoch mit Ausnahme der Verbindung N-Methyl-4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6- tetrahydropyridazin-3-yl)-benzamid.
Die oben genannte Verbindung N-Methyl-4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-
tetrahydropyridazin-3-yl)-benzamid ist aus den Publikationen Chem. Abstr. 77,
19664 und DE 21 50 436 (1972) bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem
Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und
Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere)
verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder
Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich
ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen
Bestandteile trennen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können
Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon
säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom
wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon
säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure,
Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder
Benzoesäure.
Als Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise
Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder
Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen
Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain,
Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl
piperidin.
(C3-C8)-Cycloalkvl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und
Cyclohexyl.
(C6-C10)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C1-C6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger
oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein
geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy,
Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist
ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt:
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-
Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein
geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl,
Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl,
Thienyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
(C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
R6 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
Phenyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die aufgeführten nicht aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1- C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkyl und Resten der Formeln -SO2NR9R10 und -(CO)a-NR11R12 substituiert sein können,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1- C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Furyl oder Thiazolyl, substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2, substituiert sein können,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
(C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
R6 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
Phenyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die aufgeführten nicht aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1- C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkyl und Resten der Formeln -SO2NR9R10 und -(CO)a-NR11R12 substituiert sein können,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1- C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Furyl oder Thiazolyl, substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2, substituiert sein können,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
bilden,
und deren Salze,
jedoch mit Ausnahme der Verbindung N-Methyl-4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6- tetrahydropyridazin-3-yl)-benzamid.
und deren Salze,
jedoch mit Ausnahme der Verbindung N-Methyl-4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6- tetrahydropyridazin-3-yl)-benzamid.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel
(I),
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
(C1-C5)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, (C1-C4)- Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl oder Methyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
R6 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein -bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)- Alkoxycarbonyl, (C1-C3)-Alkyl und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a-NR11R12, substituiert sind,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C3)- Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Thiazolyl, substituiert ist, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2 substituiert sind,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
(C1-C5)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, (C1-C4)- Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl oder Methyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
R6 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein -bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)- Alkoxycarbonyl, (C1-C3)-Alkyl und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a-NR11R12, substituiert sind,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C3)- Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Thiazolyl, substituiert ist, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2 substituiert sind,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
bilden,
und deren Salze,
jedoch mit Ausnahme der Verbindung N-Methyl-4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6- tetrahydropyridazin-3-yl)-benzamid.
und deren Salze,
jedoch mit Ausnahme der Verbindung N-Methyl-4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6- tetrahydropyridazin-3-yl)-benzamid.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen
Formel (I),
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R3 für den Rest -NR5R6 mit R5 = H oder Methyl und R6 wie zuvor definiert steht
und die übrigen Reste die zuvor angegebene Bedeutung haben.
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R3 für den Rest -NR5R6 mit R5 = H oder Methyl und R6 wie zuvor definiert steht
und die übrigen Reste die zuvor angegebene Bedeutung haben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei
[A] im Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel (I) R3 für den Rest der Formel -OR4 steht,
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
[A] im Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel (I) R3 für den Rest der Formel -OR4 steht,
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Umsetzung mit carbonsäureaktivierenden Reagenzien, wie z. B. Thionylchlorid oder Carbonyldiimidazol, nach üblichen Methoden in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Umsetzung mit carbonsäureaktivierenden Reagenzien, wie z. B. Thionylchlorid oder Carbonyldiimidazol, nach üblichen Methoden in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
L für einen aktivierenden Rest, vorzugsweise für Chlor oder Imidazolyl, steht,
überführt werden
und in einem zweiten Schritt Verbindungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
L für einen aktivierenden Rest, vorzugsweise für Chlor oder Imidazolyl, steht,
überführt werden
und in einem zweiten Schritt Verbindungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
HO-R4 (III),
in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden,
oder
im Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel (I) R3 für den Rest der Formel -NR5R6 steht,
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zunächst durch Umsetzung mit carbonsäureaktivierenden Reagenzien, wie z. B. Thionylchlorid oder Carbonyldiimidazol, nach üblichen Methoden in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden,
oder
im Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel (I) R3 für den Rest der Formel -NR5R6 steht,
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zunächst durch Umsetzung mit carbonsäureaktivierenden Reagenzien, wie z. B. Thionylchlorid oder Carbonyldiimidazol, nach üblichen Methoden in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
L für einen aktivierenden Rest, vorzugsweise für Chlor oder Imidazolyl, steht,
überführt werden
und in einem zweiten Schritt mit Amiden der allgemeinen Formel (V)
A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
L für einen aktivierenden Rest, vorzugsweise für Chlor oder Imidazolyl, steht,
überführt werden
und in einem zweiten Schritt mit Amiden der allgemeinen Formel (V)
HNR5R6 (V),
in welcher
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln umgesetzt werden.
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln umgesetzt werden.
Als carbonsäureaktivierende Reagenzien im Sinne der vorliegenden Erfindung
eignen sich insbesondere Carbodiimide wie beispielsweise Diisopropylcarbodiimid,
Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-
Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2-
Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat oder
Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyloxy
tris-(dimethylamino)phosphonium-hexyfluorophosphat oder Phosphonsäurediphe
nylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von
Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Di
cyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid. Ebenfalls geeignet ist
Thionylchlorid. Bevorzugte carbonsäureaktivierende Reagenzien sind Carbonyldi
imidazol (CDI) und Thionylchlorid. Als carbonsäureaktivierende Reagenzien
geeignet sind darüberhinaus Verbindungen, welche die Carbonsäurefunktion in das
entsprechende Carbonsäurehalogenid umwandeln können, so z. B. Thionylchlorid.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata
beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den
Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie
Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan,
Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie
Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder
Hexamethylphosphorsäuretriamid. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan. Ebenso
ist es möglich, Lösemittelgemische einzusetzen.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu
gehören bevorzugt Alkalihydroxide, wie beispielsweise Natrium- oder
Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder
Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-
tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder
Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder
Phenyllithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis-
(trimethylsilyl)amid.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol,
bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur
Rückflußtemperatur, bevorzugt im Bereich von -78°C bis +20°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt
werden (z. B. im Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III) und (V) sind an sich bekannt
oder nach publizierten Verfahren herstellbar [vgl. zu Verbindungen der Formel (II)
J. Med. Chem. 17, (273-281), 1974].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind teilweise neu und können
beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht
vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher
insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämien, bei
nephrogenen bzw. renalen Anämien wie etwa Anämien bei chronischer Niereninsuf
fizienz, bei Anämien nach einer Chemotherapie und bei der Anämie von HIV-Pati
enten, d. h. also insbesondere zur Behandlung von schweren Anämien.
Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfin
dungsgemäßen Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese indu
ziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.
Für die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen alle üblichen
Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral,
transdermal oder parenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation,
worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten
Therapie von Anämien mit rhEPO liegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin-
Sensitizer. Als "Erythropoetin-Sensitizer" werden Verbindungen bezeichnet, die in
der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beein
flussen, daß die Erythropoese gesteigert, insbesondere die Sauerstoffversorgung ver
bessert wird. Sie sind überraschenderweise auch oral wirksam, wodurch die
therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten
Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO-
Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise
Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach
Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Besonders bevorzugt ist die
orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten
Zwecke.
Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine effiziente Stimulation
der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch
vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden
mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben eine
wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, wodurch die direkte Gabe von EPO
mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und
pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße
Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren
pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren
Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der
Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z. B. Frühgeborenenanämie,
Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie
oder Anämien bei HIV-Patienten.
Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, die die
Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.
20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS (phosphate-buffered saline) verdünnt und
für 20 min (220 xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden
in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque® (d = 1.077 g/ml, Pharmacia)
in einem 50-ml-Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800 xg
zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues
Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3fachen Volumen an PBS verdünnt und für
5 min bei 300 xg zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion
wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit
von Miyltenyi) isoliert. Die CD34-positiven Zellen (6000-10 000 Zellen/ml) wurden
in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin
(Rind), 100 µM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell
Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml
humanes IL-3 (Interleukin-3) und 0-10 µM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500
µl/Vertiefung (Mikrotiterplatt mit je 24 Vertiefungen) wurden für 14 Tage bei 37°C
in 5% CO2/95% Luft kultiviert.
Die Kulturen wurden mit 20 ml 0.9%w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei
600 xg zentrifugiert und in 200 µl 0,9%w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der
Zahl der erythroiden Zellen wurden 50µ1 der Zellsuspension zu 10µ1 Benzidin-
Färbelösung (20 µg Benzidin in 500 µl DMSO, 30 µl H2O2 und 60 µl konzentrierter
Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.
Bei Zusetzen der Testsubstanzen gemäß der vorliegenden Erfindung wird jeweils ein
signifikanter Anstieg der Zellproliferation erythroider Vorläuferzellen beobachtet.
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die
Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel
sind Solutol/DMSO/Saccharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten
Applikation werden mehrfach ca. 70 µl Blut durch Punktion des retroorbitalen
Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden
zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer
Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten
Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrits in der Placebo-Kontrolle
(zweifach normierter Wert).
Die verabreichten Testsubstanzen gemäß der vorliegenden Erfindung führen zu
einem signifikanten Anstieg des Hämatokrits.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen
überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul
sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer,
pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die
therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis
90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend
sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk
stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung
von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als
Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder
parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper
gewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu
weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des
Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von
der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die
Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als
der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die
genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer
Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag
zu verteilen.
10 mmol (2,2 g) 4-(1,4,5,6-Tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-benzoesäure werden in
50 ml Dichlormethan suspendiert, mit 1,5 ml (20 mmol) Thionylchlorid versetzt und
unter leichtem Sieden 24 Stunden gerührt. Es wird abgekühlt, vom Unlöslichen
abgesaugt und gut eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit Toluol verrührt und
abgesaugt.
Man erhält 2,0 g eines Rohproduktes, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt
wird.
4,7 g (20,24 mmol) 4-(4-Methyl-1,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-benzoesäure
werden in 120 ml THF (wasserfrei) suspendiert und mit 3,97 g (24,50 mmol)
Carbonyldiimidazol versetzt. Es entsteht eine Lösung, aus der sich ein Schmier
abscheidet. Es wird filtriert, das Filtrat wird noch 3 Stunden gerührt. Es wird
eingeengt, mit wenig THF verrührt, der Feststoff wird abgesaugt und mit THF
gewaschen. Man erhält 3,9 g nahezu farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 171-
174°C.
282 mg (1 mmol) 4-(4-Methyl-1,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-
benzoesäureimidazolid aus Beispiel II werden in 3 ml Dioxan mit 254 mg (2 mmol)
2-Thienylethylamin 5 Stunden bei 100°C gerührt. Es wird abgekühlt, in
Dichlormethan gelöst, zweimal mit 1N Salzsäure, mit Wasser,
Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wieder Wasser gewaschen, getrocknet und
eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit Essigester kristallisiert. Man erhält 218 mg
(63,8% d. Th.) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 163-164°C.
200 mg (0,71 mmol) 4-(4-Methyl-1,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-
benzoesäureimidazolid aus Beispiel II werden in 2 ml Dioxan mit 2 ml
Cyclopentanol 24 Stunden bei 100°C gerührt. Es wird so weit wie möglich eingeengt
und über eine Säule getrennt. Die sauberen Fraktionen kristallisieren mit
Ether/Heptan. Man erhält 53 mg farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 120-122°C.
120 mg (0,5 mmol) 4-(1,4,5,6-Tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-benzoylchlorid aus
Beispiel I werden in 5 ml THF mit 56 mg (0,5 mmol) 2-Fluoranilin und 0,1 ml
Pyridin 2 Stunden bei 60°C gerührt. Es wird abgekühlt und eingeengt. Der
Eindampfrückstand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die sauberen Fraktionen
werden vereint, eingeengt, mit Methanol kristallisiert, abgesaugt und mit Methanol
gewaschen. Man erhält 60 mg farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 242-244°C.
In Analogie zu den o. a. Vorschriften der Beispiele 1 bis 3 werden die in der
folgenden Tabelle aufgeführten Substanzen hergestellt. Bei den Strukturen der
folgenden Tabelle, die den oder die Reste
beinhalten, ist stets eine
gemeint.
Claims (19)
1. 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel
(I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder (C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, (C1-C6)- Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder Benzyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
oder
R4 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Hydroxy, substituiert ist,
R5 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder einen Rest der Formel
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)- Alkyl und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a- NR11R12, substituiert sein können,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)- Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclen mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, substituiert ist, worin die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch den Rest -CO-NH2 substituiert sein können,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
bilden, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können,
und deren Salze,
jedoch mit Ausnahme der Verbindung N-Methyl-4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6- tetrahydropyridazin-3-yl)-benzamid.
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder (C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, (C1-C6)- Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder Benzyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
oder
R4 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Hydroxy, substituiert ist,
R5 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder einen Rest der Formel
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)- Alkyl und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a- NR11R12, substituiert sein können,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)- Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclen mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, substituiert ist, worin die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch den Rest -CO-NH2 substituiert sein können,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
bilden, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können,
und deren Salze,
jedoch mit Ausnahme der Verbindung N-Methyl-4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6- tetrahydropyridazin-3-yl)-benzamid.
2. 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel
(I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
(C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1- C4)-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
R6 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
Phenyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)- Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkyl und Resten der Formeln -SO2NR9R10 und -(CO)a-NR11R12, substituiert sein können,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1- C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Furyl oder Thiazolyl, substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2 substituiert sein können,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
bilden, und deren Salze,
jedoch mit Ausnahme der Verbindung N-Methyl-4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6- tetrahydropyridazin-3-yl)-benzamid.
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
(C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1- C4)-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
R6 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
Phenyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)- Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkyl und Resten der Formeln -SO2NR9R10 und -(CO)a-NR11R12, substituiert sein können,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1- C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Furyl oder Thiazolyl, substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2 substituiert sein können,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
bilden, und deren Salze,
jedoch mit Ausnahme der Verbindung N-Methyl-4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6- tetrahydropyridazin-3-yl)-benzamid.
3. 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel
(I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
(C1-C5)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C1-C4)- Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl oder Methyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
R6 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
Naphthyl, Phenyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein -bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, (C1- C3)-Alkyl und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a- NR11R12, substituiert sind,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Thiazolyl, substituiert ist, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2, substituiert sind,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
bilden,
und deren Salze,
jedoch mit Ausnahme der Verbindung N-Methyl-4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6- tetrahydropyridazin-3-yl)-benzamid.
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
(C1-C5)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C1-C4)- Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl oder Methyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
R6 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
Naphthyl, Phenyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein -bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, (C1- C3)-Alkyl und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a- NR11R12, substituiert sind,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Thiazolyl, substituiert ist, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2, substituiert sind,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
bilden,
und deren Salze,
jedoch mit Ausnahme der Verbindung N-Methyl-4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6- tetrahydropyridazin-3-yl)-benzamid.
4. 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel
(I) gemäß Anspruch 1
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen
R3 für den Rest -NR5R6 mit R5 = H oder Methyl und R6 wie zuvor definiert steht
und die übrigen Reste die zuvor angegebene Bedeutung haben.
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen
R3 für den Rest -NR5R6 mit R5 = H oder Methyl und R6 wie zuvor definiert steht
und die übrigen Reste die zuvor angegebene Bedeutung haben.
5. Verfahren zur Herstellung von 6-Carboxy-phenyl-dihydropyridazinon-
Derivaten gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
man
[A] im Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel (I) R3 für den Rest der Formel -OR4 steht,
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Umsetzung mit carbonsäureaktivierenden Reagenzien nach üblichen Methoden in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
L für einen aktivierenden Rest, vorzugsweise für Chlor oder Imidazolyl, steht,
überführt, und in einem zweiten Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
HO-R4 (III),
in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt,
oder
[B] im Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel (I) R3 für den Rest der Formel -NR5R6 steht,
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zunächst durch Umsetzung mit carbonsäureaktivierenden Reagenzien nach üblichen Methoden in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
L für einen aktivierenden Rest, vorzugsweise für Chlor oder Imidazolyl, steht,
überführt, und in einem zweiten Schritt mit Amiden der allgemeinen Formel (V)
HNR5R6 (V),
in welcher
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln umsetzt.
[A] im Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel (I) R3 für den Rest der Formel -OR4 steht,
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Umsetzung mit carbonsäureaktivierenden Reagenzien nach üblichen Methoden in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
L für einen aktivierenden Rest, vorzugsweise für Chlor oder Imidazolyl, steht,
überführt, und in einem zweiten Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
HO-R4 (III),
in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt,
oder
[B] im Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel (I) R3 für den Rest der Formel -NR5R6 steht,
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zunächst durch Umsetzung mit carbonsäureaktivierenden Reagenzien nach üblichen Methoden in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
L für einen aktivierenden Rest, vorzugsweise für Chlor oder Imidazolyl, steht,
überführt, und in einem zweiten Schritt mit Amiden der allgemeinen Formel (V)
HNR5R6 (V),
in welcher
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln umsetzt.
6. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend
mindestens eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 4 sowie einen
oder mehrere pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.
7. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß
Anspruch 6 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
8. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß
Anspruch 6 oder 7 zur Behandlung von Frühgeborenen-Anämien,
Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer
Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
9. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch
6 zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
10. Verwendung von 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivaten der
allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder
(C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, (C1-C6)- Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder Benzyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
oder
R4 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Hydroxy, substituiert ist,
R5 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder einen Rest der Formel
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)- Alkyl und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a- NR11R12, substituiert sind,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)- Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, substituiert sind, worin die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch den Rest -CO-NH2 substituiert sind,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
bilden, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder
(C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, (C1-C6)- Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder Benzyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
oder
R4 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Hydroxy, substituiert ist,
R5 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder einen Rest der Formel
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)- Alkyl und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a- NR11R12, substituiert sind,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)- Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, substituiert sind, worin die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch den Rest -CO-NH2 substituiert sind,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
bilden, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
11. Verwendung von 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivaten der
allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 10,
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
(C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1- C4)-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
R6 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
Phenyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)- Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkyl und Resten der Formeln -SO2NR9R10 und -(CO)a-NR11R12, substituiert sind,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1- C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Furyl oder Thiazolyl, substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2 substituiert sind,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
bilden, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
(C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1- C4)-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
R6 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
Phenyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)- Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkyl und Resten der Formeln -SO2NR9R10 und -(CO)a-NR11R12, substituiert sind,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1- C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Furyl oder Thiazolyl, substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2 substituiert sind,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
bilden, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
12. Verwendung von 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivaten der
allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 10,
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
(C1-C5)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C1-C4)- Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl oder Methyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
R6 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder Naphthyl, Phenyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, (C1- C3)-Alkyl und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a- NR11R12, substituiert sind,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Thiazolyl, substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2, substituiert sind,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
bilden, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
(C1-C5)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C1-C4)- Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl oder Methyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
R6 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder Naphthyl, Phenyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, (C1- C3)-Alkyl und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a- NR11R12, substituiert sind,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Thiazolyl, substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2, substituiert sind,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
bilden, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
13. Verwendung von 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivaten der
allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 10,
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen
R3 für den Rest -NR5R6 mit R5 = H oder Methyl und R6 wie zuvor definiert steht
und die übrigen Reste die zuvor angegebene Bedeutung haben,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen
R3 für den Rest -NR5R6 mit R5 = H oder Methyl und R6 wie zuvor definiert steht
und die übrigen Reste die zuvor angegebene Bedeutung haben,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
14. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 13 zur Herstellung
von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur
Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien,
Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer
Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
15. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 13 zur Herstellung
von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur
Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
16. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von
Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur
Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
17. Verwendung nach Anspruch 16 zur Herstellung von Arzneimitteln
oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer
Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien
bei HIV-Patienten.
18. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von
Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur
Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
19. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch
gekennzeichnet, daß die Erythropoetin-Sensitizer peroral appliziert
werden.
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