DE19926400A1

DE19926400A1 - Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure und grobteilige und besonders reine 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure

Info

Publication number: DE19926400A1
Application number: DE19926400A
Authority: DE
Inventors: Guenter Rauchschwalbe; Bernd Griehsel; Andreas Sattler; Karsten Von Dem Bruch
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer Chemicals AG
Priority date: 1999-06-10
Filing date: 1999-06-10
Publication date: 2000-12-14
Also published as: US6441182B1; WO2000076978A1; EP1192138A1; AU5969000A

Abstract

2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure wird aus dem entsprechenden Nitril durch saure Verseifung in besonders vorteilhafter Weise hergestellt, indem man das Nitril bei 70 bis 90 DEG C Schwefelsäure einer Konzentration von 90 bis 99 Gew.-% löst und bei 70 bis 100 DEG C zum entsprechenden Carboxamid verseift, danach das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur im Bereich 10 bis 65 DEG C abkühlt, anschließend soviel Wasser zudosiert, daß danach die Konzentration der Schwefelsäure 55 bis 75 Gew.-% beträgt, wobei während der Zugabe des 1. Viertels des Wassers die Temperatur zwischen 30 und 65 DEG C und während der Zugabe des 2. Viertels des Wassers die Temperatur zwischen 50 und 80 DEG C gehalten wird und die Hydrolyse bei 70 bis 110 DEG C zu Ende geführt wird.

Description

2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure (= DCFNS) ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung von Chinoloncarbonsäure-Derivaten des Typs Naphthyridon-Carbon säure, die zur Herstellung von Breitbandantibiotika verwendet werden (siehe EP-A 160 578, EP-A 132 845 und DE-A 35 14 076).

Die Verwendung von DCFNS als Zwischenprodukt für Pharmazeutika erfordert, daß DCFNS in hoher Reinheit, mit guten Ausbeuten und auf wirtschaftliche Weise zu gänglich ist.

Es sind schon einige Verfahren zur Herstellung von DCFNS bekannt geworden, bei denen 2,6-Dichlor-5-fluor-3-cyan-pyridin (= DCFN-Nitril) sauer hydrolysiert wird. Diese Verfahren erfüllen jedoch alle nicht die oben angegebenen Erfordernisse.

So kann DCFNS gemäß der EP-A 160 578 erhalten werden, indem man DCFN-Nitril in einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Schwefelsäure hydrolysiert. Nach 16 Stunden Reaktionszeit wird das gewünschte Reaktionsprodukt nur in einer Aus beute von 51,5% isoliert (siehe a.a.O. Seite 6), was völlig unzureichend ist.

Eigene Untersuchungen haben gezeigt, daß nach 16 Stunden Reaktionszeit noch 39,3 Gew.-% DCFN-Nitril nicht umgesetzt, jedoch 4,7 Gew.-% der DCFNS schon wieder zersetzt waren während nach 32 Stunden Reaktionszeit noch 23,4 Gew.-% DCFN-Nitril unumgesetzt waren, 3,2 Gew.-% des entsprechenden Carboxamids vorlagen und der Anteil an Zersetzungsprodukten auf 8,2 Gew.-% angestiegen war (siehe Vergleichsbeispiel 4). Eine Verkürzung oder Verlängerung der Hydrolysezeit kann die erzielbaren Ausbeuten demnach nicht nennenswert verbessern.

Chem. Pharm. Bull. 38, 3211-3217 (1990) beschreibt DCFN-Nitril zunächst bei 65 bis 75°C mit 96 gew.-%iger Schwefelsäure innerhalb von einer Stunde zum ent sprechenden Carboxamid zu hydrolysieren, das dann vorliegende, 99 gew.-%ige Schwefelsäure enthaltende Gemisch durch Zugabe von Wasser innerhalb von 30 Minuten bei einer kontrollierten Temperatur von unter 100°C so zu verdünnen, daß danach ein ca. 65 gew.%ige Schwefelsäure enthaltendes Gemisch vorliegt und die Hydrolyse zur DCFNS bei 100 bis 110°C zu Ende zu führen. Nach erneutem Ver dünnen, diesmal auf 48 gew.%ige Schwefelsäure, wird mit einer Ausbeute von 90,5% rohe DCFNS abgetrennt. Bezogen auf den Gehalt des Rohproduktes an DCFNS beträgt die Ausbeute jedoch nur 84,1% (siehe Vergleichsbeispiel 1). Das Rohprodukt enthält 6,6 Gew.-% Zersetzungsprodukte. Schon diese Merkmale machen dieses Verfahren für eine technische Anwendung uninteressant. Hinzu kommt, daß die Verdünnung von Schwefelsäure mit Wasser sehr exotherm ist, sodaß dabei eine Temperaturkontrolle allenfalls bei kleinen Reaktionsansätzen und lang samer Wasserzugabe möglich ist, nicht jedoch bei Ansätzen in technischem Maßstab mit schneller Wasserzugabe. Es handelt sich also um eine reine Labormethode, die nicht in den technischen Maßstab übertragen werden kann.

Eigene Versuche haben gezeigt, daß eine Verlängerung der Dosierzeit für das Verdünnungswasser in einem Ausmaß, wie sie für technische Anlagen zur Ermög lichung der Temperaturkontrolle notwendig wäre, zu einer starken Zunahme der Zer setzung bereits gebildeter DCFNS führt (siehe Vergleichsbeispiel 2). Das führt zu weiterer, nicht hinnehmbarer Ausbeuteminderung und Produktverschlechterung.

Eine Modifikation dieses Verfahrens, bei dem Wasser isotherm bei 0 bis 5°C zu dosiert wird (siehe WO 98/39298, Beispiel 1c), ist ebenfalls für den technischen Maßstab ohne Interesse, denn für die Wärmeabfuhr wäre ein mindestens 20°C kälteres Kühlmedium nötig, was nur mit unvertretbar hohem apperativen Aufwand zur Verfügung gestellt und gehandhabt werden könnte.

Bei einem weiteren Verfahren (siehe EP-A 333 020) wird DCFN-Nitril in konzen trierter Schwefelsäure innerhalb von 45 Minuten bei 75°C zum Carboxamid hydroly siert, dann dem Gemisch nach Kühlung auf 0°C konz. Salzsäure zugefügt, schließlich eine Stunde zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen DCFNS isoliert. Die Ausbeute ist mit nur 19,5% äußerst niedrig.

Eine Variante dieses Verfahrens (siehe WO 98/39298) besteht darin, die Carbox amid-Zwischenstufe durch Austragen des Reaktionsgemisches auf Eis und Extrak tion mit einem Propanol/Chloroform-Gemisch zu isolieren und dann mit konz. Salzsäure zu DCFNS zu hydrolysieren. Die Ausbeute steigt dadurch zwar auf 58% an, jedoch ist das bei weitem noch nicht befriedigend und der erforderliche technische Aufwand für die Zwischenisolierung und Extraktion unangemessen hoch.

Eine andere in der WO 98/39298 beschriebene Verfahrensvariation wendet für die Hydrolyse des Carboxamids zur DCFNS die Methode der diazotierenden Verseifung mit salpetriger Säure an. Dabei wird salpetrige Säure in großem Überschuß benötigt, und das isolierte Rohprodukt erfordert eine technisch äußerst aufwendige Aufarbei tung (Extraktion mit einem Ether, Wäsche des Etherextraktes mit Wasser, Extraktion der gewaschenen Etherphase mit Sodalösung und Ansäuern der angereicherten Soda lösung zur Ausfällung von DCFNS). Durch den Einsatz überschüssiger salpetriger Säure entstehen bei Reaktion und Aufarbeitung große Mengen nitroser Gase, da neben organische Phasen, die Nebenprodukte und wäßrige Phasen, die anorganischen Säuren und Salze enthalten. Eine ökologisch sinnvolle Aufarbeitung und Entsorgung all dieser Abfälle ist sehr aufwendig und kostspielig. Auch deshalb ist dieses Ver fahren für den technischen Maßstab nicht geeignet.

Die Verfahren gemäß der WO 98/39298 liefern zwar Produkte mir Reinheiten bis zu 98 bis 99%, die Ausbeute an DCFNS beträgt jedoch maximal nur 76%. Außerdem sind große Reaktionsvolumina erforderlich (z. B. für 500 g Einsatz ein 12-Liter- Kessel), weil sonst schwer rührbare Zwischenzustände auftreten.

Sämtliche Verfahren zur Herstellung von DCFNS gemäß dem Stand der Technik liefern sehr feinteilige Produkte, die mittlere Korngrößen im Bereich von 30 bis 75 µm aufweisen. Deshalb sind sie schwer filtrierbar, benötigen lange Filtrationszeiten und enthalten nach der Filtration noch relativ hohe Anteile an Mutterlauge inklusive der in der Mutterlauge enthaltenen Verunreinigungen.

Es besteht daher noch immer ein Bedarf nach einem Verfahren zur Herstellung von DCFNS, das sich technisch einfach und zuverlässig durchführen läßt, das Produkt mit guter Ausbeute, guter Raumausbeute und in guter Reinheit liefert, das ökono misch vorteilhaft ist und mit geringem apparativen Aufwand durchgeführt werden kann.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure (DCFNS) durch Hydrolyse von 2,6-Dichlor-5-fluor-3-cyan-pyridin (DCFN-Nitril) gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) DFCN-Nitril bei 70 bis 90°C in Schwefelsäure einer Konzentration von 90 bis 99 Gew.-% löst und bei 70 bis 100°C zum entsprechenden Carboxamid verseift,
b) danach das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur im Bereich 10 bis 65°C abkühlt,
c) anschließend soviel Wasser zudosiert, daß danach die Konzentration der Schwefelsäure 55 bis 75 Gew.-% beträgt (gerechnet auf der Basis der in die Stufe a) eingesetzten Schwefelsäure und des in die Stufe c) eingesetzten Wassers), wobei während der Zugabe des ersten Viertels des Wassers die Temperatur zwischen 30 und 65°C und während der Zugabe des zweiten Viertels des Wassers die Temperatur zwischen 50 uns 80°C gehalten wird und
d) die Hydrolyse zur DCFNS bei 70 bis 110°C zu Ende geführt wird.

In die Stufe a) kann man DFCN-Nitril als solches, aber auch in gelöster Form ein setzen. Wenn man es in gelöster Form einsetzen möchte ist darauf zu achten, daß das Lösungsmittel nicht mit konz. Schwefelsäure reagiert. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. chlorierte Aliphaten. Bevorzugt sind solche mit Siedepunkten unter 80°C, vor zugsweise mit Siedepunkten unter 70°C, weil diese dann aus dem Reaktionsgemisch herausdestillieren.

Man kann das DCFN-Nitril auch gelöst oder suspendiert in Phosphoroxichlorid einsetzen, so wie es z. B. bei seiner Herstellung anfällt. Es ist vorteilhaft, vor dem Zu sammenbringen mit der Schwefelsäure, das von der Herstellung des DCFN-Nitrils her vorliegende Phosphoroxichlorid teilweise abzutrennen, z. B. durch Destillation.

Das Lösen und das Hydrolysieren in der Stufe a) wird vorzugsweise bei Tempe raturen im Bereich 75 bis 85°C vorgenommen.

Sollte mit der Schwefelsäure nicht genügend Wasser für die Hydrolyse von DCFN- Nitril zum entsprechenden Carboxamid eingebracht worden sein, so setzt man im Verlauf der Stufe a) noch Wasser zu. Die gesamte Wassermenge (enthalten in der Schwefelsäure plus gegebenenfalls als solches zugesetztes Wasser) beträgt für die Stufe a) vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol pro Mol eingesetztes DCFN-Nitril.

Die Menge der in Stufe a) einzusetzenden Schwefelsäure kann z. B. die 1- bis 6-fache Gewichtsmenge, bezogen auf DCFN-Nitril sein. Der Zeitraum für die Zugabe der Schwefelsäure bzw. des DCFN-Nitrils kann in weiten Grenzen variieren und z. B. zwischen 0,5 und 10 Stunden betragen.

Die in Stufe b) durchzuführende Abkühlung erfolgt vorzugsweise auf Temperaturen im Bereich 20 bis 60°C.

Es ist ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung, die Gesamtheit der Stufen c) und d) bei ansteigender Temperatur durchzuführen. Dabei ist es vorteilhaft innerhalb der jeweils genannten Bereiche hohe Konzentrationen der Schwefelsäure mit niedrigen Temperaturen und niedrige Konzentrationen der Schwefelsäure mit hohen Temperaturen zu kombinieren oder sowohl die Konzentration der Schwefel säure als auch die Temperatur etwa aus der Mitte der jeweils angegebenen Bereiche auszuwählen.

Das in Stufe c) zuzugebende Wasser kann man in verschiedener Weise dosieren, beispielsweise kann es über die gesamte Zugabezeit in einer konstanten Menge pro Zeiteinheit zugegeben werden. Diese Zugabeweise ist einfach zu steuern. Man kann das Wasser auch zunächst in einer kleineren Menge pro Zeiteinheit zudosieren und im Verlauf der Zugabe zu größeren Menge pro Zeiteinheit übergehen. Auf diese Weise kann man gegebenenfalls die insgesamt genötigte Dosierzeit verkürzen, muß aber besonders darauf achten, daß die einzuhaltenden Temperaturgrenzen nicht über schritten werden.

Die Dosierzeit für das Wasser hängt im wesentlichen davon ab, wie schnell man die freiwerdende Wärme unter Einhaltung der gewünschten Höchsttemperaturen ab führen kann und kann beispielsweise im Bereich von 1 bis 10 Stunden liegen.

Die Temperaturführung während der Zugabe des Wassers kann quasi adiabatisch oder quasi isotherm oder auf andere Weise erfolgen. Bei einer quasi adiabatischen Arbeitsweise kann man so vorgehen, daß man das Reaktionsgemisch vor der Zugabe des Wassers auf eine Temperatur von beispielweise 30 bis 40°C, gegebenenfalls auch auf eine noch niedrigere Temperatur, beispielsweise 10 bis 30°C, bringt und die ent stehende Wärme so abführt, daß sich das Reaktionsgemisch zunächst beispielsweise auf 30 bis 65°C und später beispielsweise auf 50 bis 80°C erwärmt.

Quasi isotherm kann man beispielsweise arbeiten, indem man bei beispielsweise 50 bis 65°C die gesamte Wassermenge zudosiert.

Man kann die quasi adiabatische und die quasi isotherme Arbeitsweise auch kombi nieren, beispielsweise indem man am Anfang der Wasserzugabe, z. B. bei der Zugabe der ersten 10 bis 30 Gew.-% des Wassers, quasi adiabatisch arbeitet und das restliche Wasser bei quasi isothermer Fahrweise bei beispielsweise 50 bis 80°C zugibt.

Daneben sind auch noch andere Dosierweisen für das zuzugebende Wasser denkbar.

Die Hydrolyse zur DCFNS wird bei Temperaturen im Bereich von 70 bis 110°C zu Ende geführt (= Stufe d)). Bei gegebener Säurekonzentration hängt die für diese Hy drolyse benötigte Zeit im wesentlichen von der Temperatur ab. Beträgt die Schwefel säurekonzentration z. B. 63 bis 68 Gew.-% (berechnet aus der zugegebenen Schwefel säure und dem zugegebenen Wasser) dann werden bei Temperaturen oberhalb 95°C beispielsweise 1,5 bis 3 Stunden, bei Temperaturen zwischen 80 und 95°C bei spielsweise 3 bis 8 Stunden und bei Temperaturen unter 80°C bis zu beispielsweise 48 Stunden zur Beendigung der Hydrolyse benötigt.

Das nach der Stufe d) vorliegende Reaktionsgemisch, das häufig schon ausgefallene DCFNS enthält, kann man beispielsweise aufarbeiten, indem man es zunächst ab kühlt, beispielsweise auf 10 bis 30°C, die vorliegende DCFNS dann abfiltriert, wäscht, z. B. mit Wasser, und trocknet.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von überraschenden Vorteilen auf. So liegt bei ihm die Ausbeute an DCFNS in der Regel über 85% d.Th., häufig bei 90% d.Th. und höher. Die Durchführung des Verfahrens ist einfach, die Carboxamid-Zwischenstufe muß nicht isoliert werden, und es werden keine orga nischen Lösungsmittel benötigt. Das Produkt fällt in hoher Reinheit an, enthält weniger als 1 Gew.-% Zersetzungprodukte, häufig sogar weniger als 0,5 Gew.-% Zersetzungsprodukte und kann ohne weitere Reinigung weiterverwendet werden. Das Verfahren ist besonders umweltfreundlich, da weder nitrose Gase, noch salzhaltige Abwässer, noch belastete organische Phasen anfallen, noch besonderer Aufwand für die Handhabung von Lösungsmittel und sonstigen Hilfsstoffen entsteht. Außerdem kann das Verfahren problemlos in technischem Maßstab in üblichen Apparaturen durchgeführt werden. Die für das erfindungsgemäße Verfahren erforderlichen Re aktionsvolumina sind gering.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß dabei DCFNS weniger feinteilig anfällt, als bei den Verfahren des Standes der Technik. Deshalb ist erfindungsgemäß hergestellte DCFNS leichter und in kürzerer Zeit filtrierbar, und nach der Filtration enthält sie nur noch geringe Anteile an Mutterlauge.

Die erfindungsgemäß hergestellte DCFNS weist mittlere Korngrößen von über 80 µm auf, beispielsweise solche im Bereich 90 bis 180 µm.

Es ist ausgesprochen überraschend, daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren diese Vielzahl von Vorteilen realisiert werden können, denn, wie aus dem angegebenen Stand der Technik ersichtlich ist, wurde schon mit mehreren Anläufen versucht DCNFS auf befriedigende Weise in technischem Maßstab herzustellen. Erst mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wird jetzt ein einfaches und effizientes Verfahren zur Herstellung von DCFNS zur Verfügung gestellt.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure, die weniger als 1 Gew.-% Zersetzungsprodukte enthält und 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure, die eine mittlere Korngröße von über 80 µm aufweist.

Beispiele Beispiel 1

Eine Lösung von 1185 kg 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure-nitril in 5300 kg Methylenchlorid wurde innerhalb von 6 Stunden bei 45 bis 50°C mit 4420 kg 96 gew.-%ige Schwefelsäure versetzt und dann auf 80°C erwärmt, wobei das Methylenchlorid abdestillierte. Die erhaltene Lösung wurde auf 25°C abgekühlt. Unter gutem Rühren wurden zunächst 400 kg Wasser so zudosiert, daß die Temperatur 75°C erreichte, aber nicht überstieg (quasi adiabatische Arbeitsweise). Anschließend wurden weitere 2000 kg Wasser innerhalb von 4 Stunden zugepumpt und die Temperatur durch leichte Kühlung bei 75°C gehalten. Nun wurde auf 90°C erwärmt und 8 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurde die erhaltene Suspension auf 20°C abgekühlt, der vorliegende Feststoff abfiltriert und 2 mal mit je 1100 l Wasser gewaschen. Das feuchte Produkt wurde in einem Schlaufentrockner bei 60°C und 200 mbar getrocknet und so 1173 kg trockene 2,4-Dichlor-5-fluor- nicotinsäure erhalten (90,0% der Theorie). Sie enthielt weniger als 0,5 Gew.-% Zer setzungsprodukte und wies eine mittlere Korngröße von 100 µm auf.

Beispiel 2

Es wurden 305 kg 96 gew.%ige Schwefelsäure vorgelegt, auf 78°C erwärmt und innerhalb von 5 Stunden eine Lösung von 95 kg 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure- nitril in 500 kg Methylenchlorid zugetropft. Dabei destillierte gleichzeitig das Methylenchlorid ab. Nach Kühlung auf 50°C wurden innerhalb von 4 Stunden bei einer Temperatur von 50°C 165 kg Wasser zugepumpt. Es wurde 7 Stunden bei 90°C nachgerührt, wobei das hergestellte Produkt allmählich ausfiel. Nach der Auf arbeitung des Reaktionsgemisches analog zu Beispiel 1 wurden 91,4 kg 2,6-Dichlor- 5-fluor-nicotinsäure (entsprechend 87,0% der Theorie) erhalten. Diese enthielt weniger als 0,5 Gew.-% Zersetzungsprodukte und wies eine mittlere Korngröße von 100 µm auf.

Beispiel 3

Es wurde verfahren wie im Beispiel 1, jedoch wurde das 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotin säure-nitril nicht als Lösung in Methylenchlorid, sondern als Feststoff eingesetzt. Die Ergebnisse waren die gleichen wie in Beispiel 1.

Beispiel 4

Eine Lösung von 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure-nitril, die durch Chlorieren von 0,5 mol 2,6-Dihydroxy-5-fluor-nicotinsäure-nitril in 2,75 mol POCl₃ erhalten wurde, wurde zunächst durch Abdestillieren von 240 g POCl₃ aufkonzentriert. Nach Ab kühlung auf 45°C wurde innerhalb 1 Stunde 395 g 96 gew.-%ige Schwefelsäure zu getropft, wobei die Temperatur der Vorlage durch Kühlung bei 38 bis 42°C gehalten wurde. Danach wurde 2 Stunden bei einer Innentemperatur von 80°C nachgerührt und eine feine Suspension erhalten. Bei einer Innentemperatur von 60°C wurden innerhalb von 3 Stunden 190 g Wasser zugepumpt, dann 8 Stunden bei 90°C nachge rührt. Nach Abkühlung auf 5°C wurde über ein säurefestes Filter abfiltriert und 3 mal mit je 100 ml Wasser gewaschen. So wurden 85 g feuchte Ware und daraus durch Trocknen 79 g 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure erhalten. Die Ausbeute über alle Stufen lag bei 75% der Theorie, der Gehalt an Zersetzungsprodukten bei 0,9 Gew.-%, und die mittlere Korngröße betrug 150 µm.

Vergleichsbeispiel 1

Dieses zeigt, daß gemäß der Literaturstelle Chem. Pharm. Bull. die angegebene Aus beute tatsächlich nicht erreicht wird.

In einem 250 ml-Kolben wurden 60 ml 96 gew.-%ige Schwefelsäure vorgelegt und bei 40 bis 45°C 30 g 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure-nitril zugefügt. Man rührte bis zur völligen Lösung und erwärmte dann 1 Stunde lang auf 70 bis 75°C. Dann wurden innerhalb von 30 Minuten 60 ml Wasser zugetropft, wobei die Innentemperatur durch Kühlung auf 90 bis 95°C gehalten wurde. Danach wurde 1,5 Stunden bei 105°C gerührt und schließlich bei 90°C noch weitere 60 ml Wasser zugeführt und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das so hergestellte Produkt wurde durch Filtration über eine Glasfilternutsche abgetrennt, 2 mal mit je 30 ml Wasser ge waschen und im Vakuumtrockenschrank bei 200 mbar und 50°C getrocknet. Es wurden 27,7 g 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure (84,1% der Theorie) die zusätzlich noch 6 Gew.-% eines Zersetzungsproduktes enthielt und deshalb in dieser Form nicht weiterverwendet werden könnte. Das so hergestellte Produkt wies eine mittlere Korngröße von 75 µm auf.

Vergleichsbeispiel 2

Dieses zeigt, daß gemäß der Literaturstelle Chem. Pharm. Bull. auch dann keine brauchbaren Ergebnisse erhalten werden, wenn die Zeit zur Verdünnung zwischen den beiden Hydrolysestufen verlängert wird. Das Produkt wurde aus einer 64 gew.%igen Schwefelsäure isoliert, weil dabei ein Teil der Zersetzungsprodukte in Lösung gehalten werden konnte.

Es wurde zunächst verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1, die ersten 60 ml Wasser zur Verdünnung wurden jedoch innerhalb von 6 Stunden bei 90 bis 95°C zugegeben. Danach wurde noch 1,5 Stunden bei 105°C gerührt und schließlich auf Raum temperatur abgekühlt. Es wurden 28,5 g rohe 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure er halten, die 14,7 Gew.-% Zersetzungsprodukte (bezogen auf das Hauptprodukt) ent hielt.

Vergleichsbeispiel 3 a) Arbeitsweise gemäß WO 98/39298, jedoch ohne die beschriebene komplizierte Reinigung

In einem 1 l-Rührkolben mit Rückflußkühler, Rührer, Innenthermometer und Tropftrichtern wurden 140 ml 96 gew.-%ige Schwefelsäure vorgelegt und 30 g 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure-nitril zugegeben. Man rührte 2 Stunden bei 70°C und kühlte dann auf 5°C ab. Danach wurde eine Lösung aus 24 g Natriumnitrit und 30 ml Wasser langsam zugetropft und die Temperatur auf 35°C gehalten. Anschließend wurde 15 Minuten bei 5°C und dann 3 Stunden bei 50°C nachgerührt. Nach der Abkühlung auf 25°C wurde die Suspension über eine Glassinternutsche abfiltriert und 2 mal mit Wasser gewaschen. Man erhielt zunächst 65 g feuchtes Produkt und daraus durch Trocknen bei 50°C 31,3 g rohe 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure als feinteiliges Pulver. Dieses wies einen Gehalt von 95,4 Gew.-% und eine mittlere Korngröße von 35 µm auf. die Ausbeute betrug 90,5% der Theorie.

b)Arbeitsweise gemäß WO 98/39298

22 g der gemäß a) hergestellten 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure wurden in 100 g Wasser, das 11 g Soda enthielt, bei 30°C gelöst. Bei Raumtemperatur wurde unter gutem Rühren 10 gew.%ige wäßrige Salzsäure zugetropft, bis der pH-Wert 1 erreichte. Die ausfallende 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Es wurden zunächst 31 g Feuchtware und daraus durch Trocknen 20,5 g gereinigtes Produkt erhalten, das einen Gehalt von 99,5 Gew.-% und einem mittlere Korngröße von 50 µm aufwies. Die Ausbeute bei der Umlösung betrug 97,2% der Theorie.

Vergleichsbeispiel 4

Gemäß EP-A 160 578.

a) 30 g 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure-nitril wurden in einem Gemisch aus 150 g Essigsäure, 14,5 g Wasser und 14,5 g 100 gew.%ige Schwefelsäure 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt (116 bis 117°C). Die erhaltene Lösung wurde mittels HPLC analysiert. Sie enthielt (auf 100% normiert) 50,1% 2,6- Dichlor-5-fluor-nicotinsäure, 4,9 Gew.-% 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure amid, 39,3% unumgesetzte Ausgangsprodukt und 4,7% Zersetzungspro dukte.
b) Bei einer Wiederholung dieses Beispiels wurde statt 16 Stunden 32 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die danach mittels HPLC analysierte Lösung ent hielt 65,1% 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure, 3,2% 2,6-Dichlor-5-fluor nicotinsäure-amid, 23,4% unumgesetztes Ausgangsprodukt und 8,2% Zer setzungsprodukte.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure (DCFNS) durch Hydrolyse von 2,6-Dichlor-5-fluor-3-cyano-pyridin (DCFN-Nitril), da durch gekennzeichnet, daß man

a) DFCN-Nitril bei 70 bis 90°C in Schwefelsäure einer Konzentration von 90 bis 99 Gew.-% löst und bei 70 bis 100°C zum entsprechenden Carboxamid verseift,
b) danach das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur im Bereich 10 bis 65°C abkühlt,
c) anschließend soviel Wasser zudosiert, daß danach die Konzentration der Schwefelsäure 55 bis 75 Gew.-% beträgt (gerechnet auf der Basis der in die Stufe a) eingesetzten Schwefelsäure und des in die Stufe c) eingesetzten Wassers), wobei während der Zugabe des ersten Viertels des Wassers die Temperatur zwischen 30 und 65°C und während der Zugabe des zweiten Viertels des Wassers die Temperatur zwischen 50 und 80°C gehalten wird und
d) die Hydrolyse zur DCFNS bei 70 bis 110°C zu Ende geführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das DFCN- Nitril als solches, in gelöster Form oder gelöst oder suspendiert in Phosphor oxichlorid einsetzt.

3. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe a) bei Temperaturen im Bereich von 75 bis 85°C durchführt.

4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtwassermenge in Stufe a) 1 bis 1,5 Mol/mol eingesetztes DCFN-Nitril und die Schwefelsäuremenge die 1- bis 6-fache Gewichtsmenge, bezogen auf DCFN-Nitril, beträgt.

5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe b) bei Temperaturen im Bereich 20 bis 60°C durchführt.

6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosier zeit für das Wasser in Stufe c) im Bereich 1 bis 10 Stunden liegt.

7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe c) in quasi adiabatischer, quasi isothermer oder einer gemischten quasi adiabatischen und quasi isothermen Arbeitsweise durchführt.

8. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man nach Stufe d) das vorliegende Reaktionsgemisch aufarbeitet, indem man es ab kühlt, die vorliegende feste DCFNS abfiltriert, wäscht und trocknet.

9. 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure, die weniger als 1 Gew.-% Zersetzungs produkte enthält.

10. 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure, die eine Korngröße von über 80 µm auf weist.