DE19905801B4

DE19905801B4 - Verfahren zur Herstellung folienförmiger Darreichungsformen

Info

Publication number: DE19905801B4
Application number: DE19905801A
Authority: DE
Inventors: Michael Dr. Horstmann; Wolfgang Laux; Horst Dzekan; Katja Zinndorf
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 1999-02-12
Filing date: 1999-02-12
Publication date: 2008-03-13
Anticipated expiration: 2019-02-13
Also published as: BR0009962B1; WO2000047190A2; IL144767A; PL349857A1; CA2362756A1; ZA200106580B; NO20013892D0; MXPA01007867A; HK1039069A1; KR100620068B1; AU3151400A; BR0009962A; TR200102056T2; JP2002536402A; DE19905801A1; IL144767A0; CN1336820A; CZ301872B6; WO2000047190A3; CN1147293C

Abstract

Verfahren zur Herstellung folienförmiger Darreichungsformen durch Beschichtung eines Substrats mit einer lösemittelhaltigen und hydrophile Polymere enthaltenden streichfähigen Masse und nachfolgende Trocknung, dadurch gekennzeichnet, daß die Trocknung in einem aus mindestens 3 Zonen bestehenden Trocknungskanal erfolgt, wobei die Trocknung in einer ersten Trocknungsphase zwischen 30 und 50°C, in einer zweiten Trocknungsphase bei leicht erhöhter Temperatur zwischen 35 und 80°C und in einer dritten Trocknungsphase bei reduzierter Temperatur zwischen 25 und 50°C erfolgt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft folienförmige Darreichungsformen zur Anwendung als kosmetische, pharmazeutische oder lebensmitteltechnische Produkte.
Im Mundbereich und auf den Schleimhäuten des Mundes anzuwendende flächige Darreichungsformen sind bekannt. So beschreibt bereits US 3 444 858 (Russell, 1969) Medikamentstreifen auf Basis eines gelatineartigen Materials.
In EP 0 216 762 wird eine wasserlösliche Folie aus Stärke, Gelatine, Glycerin oder Sorbit vorgestellt, die mittels eines Walzenauftragsverfahrens beschichtet wird. Es wird dabei kurz erwähnt, daß sich solche Dosierungsformen auch für chemische Reagenzien, Aromastoffe und dergleichen herstellen lassen.
Eine zur Herstellung folienförmiger Systeme grundsätzlich geeignete Formulierung wird in EP 0 460 588 vorgestellt. Hier werden besondere Vorteile in der Zusammensetzung aus 20 bis 60 Gewichtsprozent Filmbildner, 2 bis 40% Gelbildner, 0,1 bis 35 Gewichtsprozent Wirkstoff (hier: Aromastoff) und maximal 40 Gewichtsprozent eines inerten Füllstoffes gesehen.
DE 36 30 603 sieht besondere Vorteile darin, die flächige Dosierungsform auf einem Trägermaterial (Trennfilm) dosisweise abziehbar zu gestalten.
US 4 128 445 und 4 197 289 (Sturzenegger, 1978) gehen auf mögliche technische Lösungen bei der Beladung mit Wirkstoffen ein.
Für arzneimittelhaltige folienförmige Systeme werden auch Vorteile in einem zweischichtigen Aufbau aus einer wasserquellbaren Schicht und einem wasserunlöslichen Barrierefilm gesehen ( US 5 047 244 ).
Einige hydrophile Filmbildner, insbesondere Pullulan und andere Glucane, aber auch Cellulosederivate weisen bei der Herstellung solcher Filme mangelhafte Benetzung auf üblichen Beschichtungsmedien auf. Die Folge kann vorzeitige oder schwierige Substratablösung sowie ungleichmäßige resultierende Foliendicke sein. Zur Abhilfe empfiehlt US 4 562 020 die Verwendung eines im Prozeß als Schlaufe umlaufenden Substrates auf Basis unpolarer hitzestabiler Polymere, welches innerhalb des Prozesses ständig einer oberflächigen Korona-Behandlung unterzogen wird und damit ständig neu eine ausreichend sicher benetzende, polare Oberfläche erhält. Es wird bei Trocknungstemperaturen zwischen 40 und 110°C gearbeitet; in den Beispielen finden sich Temperaturen zwischen 60 und 85°C.
Als nachteilig erweisen sich die auf den beschriebenen reinen Foliensubstraten hergestellten Aroma-Folien wegen ihrer beidseitigen Glätte. Solche Produkte eignen sich nur eingeschränkt zur Weiterverarbeitung und Anwendung in durch Folienschnitt gebildeten Stapeln. Solche Stapel von Folienstücken oder -stanzlingen, wie sie zur Anwendung beim Verbraucher häufig in geeigneten Dosierspendern angeboten werden, neigen zur gegenseitigen Verklebung, die eine sichere Entnahme stark erschwert. Da solche folienförmigen Darreichungsformen wegen ihres geringen Flächengewichtes (typisch ca. 10 bis 80 g/m²) zu statischer Aufladung neigen und die Oberflächen gleichzeitig wegen der späteren leichteren Entnahme gegeneinander verschiebbar ausgeführt sind, ist dieser Aspekt nicht nur bei der Verwendung, sondern auch bei der Prozeßtechnologie störend.
Eine dritte Anforderung an den Prozeß ist die Vermeidung von hitzebedingten Aromaverlusten bei maximaler Prozeßgeschwindigkeit, für die sich auch aus dem Stand der Technik keine Hinweise ergeben.
Aus diesen bisher im Stand der Technik nicht gelösten Anforderungen ergibt sich die Aufgabe dieser Erfindung, Verfahren zur Herstellung flächenförmiger Wirkstoffträger bereitszustellen, welche eine genaue und reproduzierbare Beschichtungsgüte ermöglichen, die Anhaftung der final hergestellten Folienstücke aneinander im Stapel verhindern und unter Vermeidung von Kontamination und allzu hoher Hitzebelastung mit hoher Prozeßgeschwindigkeit erhältlich sind.
Die Aufgabe wird gemäß der vorliegenden Erfindung dadurch gelöst, daß sich, an die Beschichtung der Lösung hydrophiler Polymere mit zugesetzten Wirk- und weiteren Hilfsstoffen unmittelbar eine Überströmung mit mäßig warmer (30–50°C) Luft anschließt, sodann die Temperatur leicht erhöht wird (35–80°C), worauf sich zuletzt eine Rekonditionierungsphase bei 25–50°C anschließt. Die Prozeßgeschwindigkeit wird dabei vorteilhaft so einreguliert, daß in jedem Fall eine relative Substratfeuchte (Äquivalentfeuchte oder äquivalente Luftfeuchte) von 50–75% r.F., bevorzugt 60–68% r.F., nicht verlassen wird.
Durch Verwendung oberflächenrauher Substrate, bevorzugt von Thermoplasten aus Polypropylen, Polyethylen, Polyethylenterephthalat, Polycarbonat und Laminaten dieser Polymere, besonders bevorzugt polyethylenbeschichtetem Papier, wird eine Verklebung der später hergestellten Folieneinzelstücke im Stapel wirksam vermieden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf jede Form flächenförmiger Produkte zum Beispiel zum Einsatz als Lebensmittel, Arzneimittel oder Kosmetikum anwendbar, die in einem Beschichtungsprozeß aus einer durch Lösemittel, insbesonde re Wasser, verflüssigten Masse, die feste, hydrophile Grundstoffe und optional weitere Bestendteile enthält, hersteilbar sind.
Diese hydrophilen Grundstoffe können Polymere wie Stärke und ihre Derivate, Agar, -Agar, Gelatine, Celluloseund Cellulosederivate, Alginsäure, Galactomaxman, Carrageen, enderefür das jeweilige Einsatzgebiet zulässige pflanzliche Gummen, Pullulan und andere Glucaxae, Dextran, Polyvinylpyrrolidon-, Polyvinylalkohol- oder Polyacrylsäure-Homo- und -copolymere sein. Der verwendete Polyvinylalkohol ist vorteilhafterweise eine teilhydrolysierte Form, bei der zwischen 1 und 20%, besonders bevorzugt ca. 12% der Hydroxylgruppen durch Acetylgruppen ersetzt sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren wirkt sich insbesondere bei problematischen Massen aus, die hohe Anteile an Pullulan, Carrageen oder Cellulosestern enthalten.
Hydrophile Zusätze geringen Molekulargewichts können als Strukturbildner ebenfalls eingesetzt werden; sie erfüllen meist anwendungsspezifische Ziele. Hier kommen u.a. Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe, organische Säuren, Polyethylenglycol infrage.
Auch feste Stoffe, die wegen geringer Löslichkeit keine molekulardisperse Mischung oder Lösung im Grundmaterial eingehen, können enthalten sein. Geeignete Substanzen sind zum Beispiel Carbonate, Phosphate, Silicate, oder Sulfate der Erdalkcalimetalle, Zinkoxid, Titandioxidoder andere Farb- Pigmente, Talkum, Lactose, Cyclodextrine oder Stärke und Stärkederivate, sofern sie im Endprodukt eine eigene, feste disperse Phase bilden.
Die vorstehende Auflistung ist beispielhaft und kann durch dem Fachmann bekannte funktionsgleiche Stoffe ergänzt werden.
Wirkkomponenten können zum Beispiel arzneiliche oder kosmetische Wirkstoffe, diätetische Zusatzstoffe zu Lebensmitteln, Farbstoffe oder Diagnostika sein. Insbesondere ist der erfindungsgemäße Prozeß bei den sonst wegen ihrer Flüchtigkeit schwer verarbeitbaren Aromastoffen anwendbar. Bei mit dieser Erfindung einsetzbaren Aromen handelt es sich im wesentlichen um ätherische Öle (flüchtige, wasserunlösliche Destillate aus duftenden Pflanzenbestendteilen) und andere flüchtige, duftende Substanzen, die eine begrenzte Mischbarkeit mit Wasser aufweisen. Beispielhaft seien hier z.B. Phenylethanol als Bestandteil von Rosenduftaromen, Menthol, Eucalyptol (Cineol), Camphen und Pinen in pfefferminzartig-frischen Aromen, appetitanregende Aromastoffe (Gewürzaromen) wie z.B. n-Butylphthalid oder Cineol, aber auch Aromastoffe mit arzneilicher Anwendung wie Eukalyptus- und Thymianöl, Methylsalicylat, Terpentinöl und Ramillenöl genannt.
Ein sehr weites Feld nehmen Essenzen und Aromen ein, die als Zusätze für Lebensmittel und in vorgefertigten Lebensmittelzusatzstoffen im Einsatz sind. Hier seien beispielhaft die sogenannten Fruchtether genannt, aber auch andere Aromastoffe wie Ethylvanillin, 6-Methylcumarin, Citronellol oder auch Essigsäure-n-butyl-ester. Zusätze von oberflächenaktiven Substanzen können die Gleichmäßigkeit der Verteilung von Aromatröpfchen verbessern.
Es kann sich in besonderen Fällen als vorteilhaft erweisen, eine oder mehrere weitere Schichten gleicher oder unterschiedlicher Zusammensetzung aufzubringen, etwa um besondere Oberflächen- oder Zugeigenschaften zu erzeichen.
Die Masse wird zum Beispiel durch Einstreuen, Einkneten oder langsames Disperieren der festen Bestandteile im Lösungsmittel (in der Regel Wasser, aber auch z.B. Ethanol, Aceton und andere kompatible, physiologisch akzeptable Lösemittel und deren Gemische kommen zum Einsatz) erzeugt. In diese Phase werden, sofern rezepturmäßig enthalten, unter langsamen Rühren die vorgewogene Aromastoffmenge und andere flüssige, lipophile Zusatzstoffe hinzugeben. Es hat sich im Interesse der Zielsetzung der Erfindung hinsichtlich einer gleichmäßigeren Beschaffenheit als sehr vorteilhaft erwiesen, die Masse vor Beschichtung über einen schnellauflaufenden Homogenisator zu homogenisieren.
Im erfindungsgemäßen Prozeß wird die Masse durch Streich-, Rakel- oder Extrusionsverfahren auf ein Substrat beschichtet und in einem aus mindestens drei unabhängig temperierbaren Zonen bestehenden Trocknungskanal getrocknet.
Das Substrat kann grundsätzlich aus dem Fachmann bekannten und weithin eingesetzten Substraten wie z.B. Polyethylenterephthalat, Polyethylen, Polypropylen, Polycarbonat, Polyurethan bestehen. Zum Einsatz kommen auch Laminate dieser Stoffe mit anderen Polymeren, Papier, Glasfasern und sonstigen Strukturbildnern zur Erhöhung der Reißfestigkeit.
Zur Regulierung der Oberflächenhaftung können Maßnahmen wie Siliconisierung, Fluorierung, Säurebehandlung oder Korona-Behandlung nützlich sein, bedürfen aber im einzelnen Fall einer Abklärung ihrer physiologischen Verträglichkeit für den jeweiligen Anwendungszweck.
Besondere erfindungsgemäße Vorteile werden erreicht, wenn die der Beschichtungsmasse zugewandte Oberfläche keine glatte, sondern eine konturierte, mattierte, in jedem Fall oberflächenrauhe Kontur aufweist. Die Rauhtiefe kann im Bereich von 0,1 μm bis Ca. 10 μm liegen, bevorzugt zwischen 0,5 und 3 μm. Vorteilhaft sind in der mikroskopischen Feinstruktur rundliche Erhebungen, welche die Gleitreibung weiter verringern.
Das erfindungsgemäße Ziel wird regelmäßig dann erreicht, wenn die Trocknung bei zunächst ansteigender, spätestens in der letzten Zone dann wieder um 10°C reduzierter Prozeßtemperatur verläuft.
Die Prozeßgeschwindigkeit ist vorteilhaft so einzustellen, daß ein Produkt mit einer Äquivalent-Luftfeuchte von 50–75% r.F., bevorzugt 60–68% r.F., erhalten wird.
Die erhaltenen Produkte erwiesen sich unter diesen Prozeßbedingungen als flächenstabil, flexibel und bruchfest und weitgehend reißfest. Die entstandenen Oberflächen weisen so gut wie keinen "kalten Fluß" auf, sind also grundsätzlich formstabil. Die Folie läßt sich ohne merkliche Dehnung von der Unterlage abnehmen und separat weiterverarbeiten.
Die Äquivalent-Luftfeuchte wird folgendermaßen ermittelt:
Ein frisch gefertigter Produktstreifen von ca. 0,1 m² Fläche wird mit Gummihandschuhen unmittelbar schnell gefaltet und in ein Weithals-Glasgefäß verbracht, dessen Deckel mit einer Durchbohrung so versehen ist, daß der Meßkopf eines Hygrometers eingeführt wird. Nach ca. einer Minute, je nach Gerätebauart, kann der Meßwert abgelesen werden.
Die Weiterverarbeitung vollzieht sich nach Längsschnitt in Stanzeinrichtungen oder einfach durch Querschnitt. Die hergestellten folienförmigen Produkte weisen bevorzugt eine Dicke zwischen 20 und 300 pm auf; ihre Größe kann vorteilhaft 0,5 bis 12 cm² betragen. Die spätere Verpackung kann einzeln oder im Stapel beispielsweise in Siegelbeuteln oder Dosierspendern erfolgen.

Claims

Verfahren zur Herstellung folienförmiger Darreichungsformen durch Beschichtung eines Substrats mit einer lösemittelhaltigen und hydrophile Polymere enthaltenden streichfähigen Masse und nachfolgende Trocknung, dadurch gekennzeichnet, daß die Trocknung in einem aus mindestens 3 Zonen bestehenden Trocknungskanal erfolgt, wobei die Trocknung in einer ersten Trocknungsphase zwischen 30 und 50°C, in einer zweiten Trocknungsphase bei leicht erhöhter Temperatur zwischen 35 und 80°C und in einer dritten Trocknungsphase bei reduzierter Temperatur zwischen 25 und 50°C erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Prozeßgeschwindigkeit so reguliert wird, daß eine relative Substratfeuchte von 50–75% r.F., bevorzugt 60–68% r.F., nicht verlassen wird.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das folienförmige Produkt Aromastoffe enthält.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das folienförmige Produkt als Hauptbestandteil Pullulan enthält.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Trocknung des Laminates im ersten zeitlichen Drittel der Trocknungsphase zwischen 30 und 50°C, im zweiten Drittel zwischen 35 und 80°C und im letzten Drittel zwischen 25 und 50°C liegt.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Trocknung des folienförmigen Produkts auf einem oberflächenrauhen Material stattfindet.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als oberflächenrauhes Material ein polyethylenbeschichtetes Papier verwendet wird.