DE19848112C2

DE19848112C2 - Minimalinvasives Sensorsystem

Info

Publication number: DE19848112C2
Application number: DE1998148112
Authority: DE
Inventors: Meinhard Knoll
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-10-19
Filing date: 1998-10-19
Publication date: 2001-12-13
Anticipated expiration: 2018-10-20
Also published as: DE19848112A1; EP1123040A1; CA2347378A1; JP2002527177A; WO2000022977A1

Description

Die Erfindung betrifft ein minimalinvasives Sensor system zur Bestimmung von Stoffkonzentrationen im menschlichen Körper. Derartige Sensorsysteme werden in der medizinischen Diagnostik, beispielsweise zur Bestimmung der Konzentration an Glukose im Blut bzw. in der interstitiellen Flüssigkeit bei der Therapie von Diabetikern verwendet.

Nach dem Stand der Technik, der beispielsweise in D. Moskone et al. "Ultrafiltrate Sampling Device for Continuous Monitoring", Medical and Biological En gineering and Computing," 1996, Band 34, Seiten 290-294 gegeben wird, bestehen Sensorsysteme zur Messung von Glukose im Blut aus einer Ultrafiltrationssonde, die mit einem dünnen und langen Schlauch zur Speicherung der gewonnenen Gewebsflüssigkeit verbun den ist. In regelmäßigen Zeitabständen wird die in diesem Speicherschlauch gespeicherte gewonnene Gewebsflüssigkeit zu einem Sensor transferiert, der die in der Gewebsflüssigkeit befindliche Glukosekon zentration bestimmt. Die interstitielle Gewebsflüs sigkeit wird dabei mit Hilfe von Unterdruck durch eine Ultrafiltrationsmembran in einer als Schleife subkutan gelegten Ultrafiltrationssonde aus dem Sub kutangewebe gewonnen. Die Probevolumina liegen im Bereich von einigen 100 nl/min. Um die Volumina, die dem Sensor zugeführt werden können, weiter zu er höhen, wird nach der Sammlung und Zwischen speicherung der gewonnenen Gewebsflüssigkeit diese zusätzlich mittels eines Verdünnungspuffers verdünnt. Nachteilig ist bei derartigen Ultrafiltrationsverfah ren, daß solche Systeme nur für eine chargenweise Probenvermessung eingesetzt werden können, denn die Messung der Stoffkonzentrationen erfolgt aufgrund der Zwischenspeicherung erheblich zeitversetzt. Ein direktes Monitoring von Stoffkonzentration am Menschen ist damit nicht möglich.

Ein weiterer Nachteil bei der Verwendung von Ultrafiltrationssonden besteht darin, daß diese aus einer Hohlfasermembran bestehen. Diese müssen gewöhnlich durch stabilere Materialien in ihrem in neren Lumen gestützt werden. Derartige Ultrafiltrationssonden sind nicht nur aufwendig her zustellen sondern sie weisen auch einen Durchmesser auf, der deutlich über dem Durchmesser von dünnen Stahlkanülen liegt, die beispielsweise in der In sulintherapie von Diabetikern eingesetzt werden. Die Akzeptanz zur Implantation derartig dicker Ultrafiltrationssonden ist bei Diabetikern daher verständlicherweise gering.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Sensorsystem zur Verfügung zu stellen, das die Mes sung von Stoffkonzentration im Blut oder in Gewebsflüssigkeiten von Lebewesen direkt, kontinuier lich und minimalinvasiv erlaubt und einfach und an genehm angewandt werden kann. Weiterhin ist es Auf gabe der vorliegenden Erfindung Verwendungen derartiger minimalinvasiver Sensorsysteme zur Ver fügung zu stellen.

Diese Aufgabe wird durch das minimalinvasive Sensor system nach Anspruch 1 sowie die Verwendung eines derartigen minimalinvasiven Sensorsystems nach Anspruch 22 gelöst.

Das erfindungsgemäße minimalinvasive Sensorsystem weist einen Träger auf, an dem eine Sonde zur Fluidentnahme aus Geweben von Lebewesen sowie ein Durchflußsensor angeordnet sind. Der Durchflußsensor besitzt ein Sensorelement sowie einen Durchflußkanal, der mit dem Sensorelement in räumlichem Kontakt steht. Der Durchflußkanal und der Innenraum der Hohlsonde sind unmittelbar miteinander verbunden. Vorteilhaft an dem erfindungsgemäßen minimalinvasiven Sensorsystem ist insbesondere seine kleine Bauart aufgrund der kompakten Anordnung von Sonde und Sen sorelement auf/an einem Träger sowie die direkte Ver messung der geringen gewonnenen Gewebsflüssigkeiten. Dadurch erübrigt sich eine Zwischenspeicherung oder eine Verdünnung der gewonnenen Gewebsflüssigkeiten vor der Messung der Stoffkonzentrationen im Sensor. Folglich ist eine direkte, wirklich kontinuierliche und minimalinvasive Bestimmung von Stoffkon zentrationen im Blut bzw. in den Geweben eines Lebewesens, insbesondere eines Menschen möglich. Weiterhin ist durch die kleine Bauart und geringen Dimensionen sowohl des Trägers, des Durchflußsensors als auch insbesondere der Hohlsonde die Belastung des Patienten nur sehr gering, so daß die Akzeptanz des erfindungsgemäßen minimalinvasiven Sensorsystems bei den Patienten erheblich höher ist als bei den Meßverfahren nach dem Stand der Technik.

Das erfindungsgemäße Sensorsystem kann verwendet wer den, um physikalische, chemische und/oder biochemische Eigenschaften, insbesondere Stoffkon zentrationen in Lebewesen, insbesondere in deren Geweben und Körperflüssigkeiten, in vivo zu bestim men.

Vorteilhafte Weiterbildungen des erfindungsgemäßen minimalinvasiven Sensorsystems sowie seiner Verwen dungen werden in den jeweiligen abhängigen Ansprüchen gegeben.

Zur Aufnahme der Gewebs- oder Körperflüssigkeiten besitzt die Hohlsonde mikroskopische und/oder makro skopische Öffnungen. Dabei kann die Hohlsonde als endständige Hohlsonde ausgebildet sein, die an dem dem Durchflußsensor abgewandten Ende offen und/oder auf ihrer Mantelfläche perforiert oder porös ist. Dadurch wird erreicht, daß über die Öffnungen die Gewebsflüssigkeit oder die Körperflüssigkeit in die Hohlsonde eintritt und beispielsweise mit einer Vorrichtung zur Erzeugung eines Vakuums, insbesondere einer Saugpumpe oder einem Vakuumbehälter, der auf der der Hohlsonde abgewandten Seite des Durchflußkanales des Durchflußsensors angeordnet ist, in Richtung des Durchflußsensors transportiert wird. Bei Verwendung mikrofluidischer Elemente für die Hohlsonde, die Hohlkörperverbindung zwischen der Hohlsonde und dem Durchflußsensor sowie für den Durchflußsensor können besonders geringe Gewebsflüs sigkeitsmengen vermessen werden.

Zur Stabilisierung der Hohlsonde kann diese einen Ar mierungsträger, beispielsweise einen Draht, eine Nadel oder ein Faserbündel, beispielsweise ein Glas faserbündel oder ein Kohlefaserbündel, enthalten. Ist dieser Armierungsträger entfernbar, so kann er nach Legen der Hohlsonde in das subkutane Gewebe entfernt werden, so daß der Tragekomfort für das erfin dungsgemäße minimalinvasive Sensorsystem für einen Patienten verbessert wird.

Der Fluß der interstitiellen Flüssigkeit oder der Gewebsflüssigkeit in Richtung der Hohlsonde und damit die Menge an gesammelter, zu vermessender Flüssigkeit kann dadurch verbessert werden, daß an dem Träger mindestens eine als Kathode schaltbare Elektrode an geordnet ist. Als Gegenelektrode kann eine großflächige Anode verwendet werden. Beim Anlegen einer Spannung an die Kathode wird beispielsweise die interstitielle Flüssigkeit in Richtung der Kathode, d. h. in Richtung des Trägers gezogen und dadurch ein Fluß in Richtung der Hohlsonde erzeugt. Als weiterer Effekt quillt die Haut im Bereich der Kathode auf, so daß ein größeres Volumen an interstitieller Flüssig keit im Bereich der Hohlsonde vorliegt. Idealerweise ist die Hohlsonde selbst oder der Armierungsträger, sofern er in der Hohlsonde verbleibt, elektrisch leitend und als Kathode schaltbar ausgelegt. Dadurch ergibt sich eine Ausrichtung des oben beschriebenen elektrophoretischen/elektroosmotischen Flusses der interstitiellen Flüssigkeit auf die Hohlsonde hin. Die Hohlsonde kann in diesem Falle aus elektrisch leitendem Material, beispielsweise aus Edelstahl oder einem Edelmetall, bestehen oder elektrisch leitend, beispielsweise mit einem Metall, bedampft sein. Eine weitere Verstärkung und Ausrichtung des elektrophoretischen/elektroosmotischen Flusses der interstitiellen Flüssigkeit wird bewirkt, wenn an dem Träger weitere als Kathode schaltbare Elektroden an geordnet sind.

Die Hohlsonde des erfindungsgemäßen minimalinvasiven Sensorsystems ist nicht notwendigerweise als Ultrafiltrationssonde ausgebildet. In diesem Falle ist es günstig, zwischen der Hohlsonde und dem Durchflußsensor einen Fluidfilter anzuordnen. Weiter hin ist es vorteilhaft in diesem Bereich eine Gasblasenfalle vorzusehen, um unerwünschte Gasblasen aus dem Fluidstrom innerhalb der Hohlkörperverbindung oder des Durchflußsensors zu entfernen, um Störungen des Meßsystems zu vermeiden.

Da die Hohlsonde interstitielle Flüssigkeit oder Kör perflüssigkeit sammelt, die neben dem zu vermessenden Stoff weitere Bestandteile enthält, kann zwischen der Hohlsonde und dem Durchflußsensor ein Voroxidationsreaktor zur Entfernung dieser störenden Stoffe angeordnet sein.

Als Durchflußsensoren für das erfindungsgemäße minimalinvasive Sensorsystem eignen sich Durchflußsensoren, die aus einer Grundplatte, einem darauf angeordneten plattenförmigen Kanalträger mit einer kanalartigen Aussparung sowie einem darauf wiederum angeordneten plattenförmigen Sensorträger mit einer flächigen Aussparung zur Aufnahme eines Sensorelementes bzw. statt des plattenförmigen Sen sorträgers ein flächiges Sensorelement aufweisen. Die Grundplatte, der Kanalträger und der Sensorträger bzw. das Sensorelement sind miteinander abdichtend aufeinander so gestapelt, daß die flächige Aussparung bzw. das flächige Sensorelement sich über der kanalartigen Aussparung in dem Kanalträger befinden. Dadurch entsteht ein Durchflußsensor mit minimalen Abmessungen, der geeignet ist, die geringen Flüssig keitsmengen präzise und unmittelbar kontinuierlich zu vermessen. Die Hohlsonde selbst kann dabei an dem Träger so angeordnet sein, daß ihr eines Ende die Grundplatte durchbricht und in die kanalartige Aussparung in den Kanalträger ragt.

Ein weiterer vorteilhafter Durchflußsensor, der geeignet ist zur Vermessung der geringen gesammelten Flüssigkeitsmengen besteht aus einem plattenförmigen Sensorträger, in dem mindestens ein sich verjüngen des, das Sensorelement enthaltende Containment ein gebracht ist, das sich zwischen den beiden Oberflächen des Sensorträgers erstreckt sowie mindestens eine mit der zweiten Oberfläche des Sen sorträgers verbundene Platte enthält. Im Bereich der Grenzfläche zwischen Sensorträger und Platte, beispielsweise in der Oberfläche des Sensorträgers oder in der Oberfläche der Platte oder auch jeweils teilweise in beiden, ist eine kanalartige Vertiefung ausgebildet, die mit der kleineren Öffnung des Con tainments, die sich an der Grenzfläche zwischen Sen sorträger und Platte befindet, in Kontakt steht. Dadurch ist ein Durchflußsensor gegeben, der bei minimalen Abmessungen des Durchflußkanals eine op timale Vermessung der durchströmenden Flüssigkeiten ermöglicht.

Der Träger des minimalinvasiven Sensorsystems kann zugleich als Grundplatte oder als plattenartiger Kanalträger des Durchflußsensors mit einer kanalartigen Aussparung ausgebildet sein. In diesem Falle ergibt sich eine besonders kompakte und ein fache Bauweise des erfindungsgemäßen minimalinvasiven Sensorsystems.

Auch hier kann das Sensorsystem aus einem plattenför mig ausgebildeten Substrat bestehen, in das ein sich zwischen den beiden Oberflächen verjüngendes Contain ment eingebracht ist, wobei das Containment das Sen sorelement enthält und auf der dem Träger bzw. der dem Kanal zugewandten Seite eine verjüngte kleinere Öffnung aufweist.

Auch bei dieser Anordnung kann die Hohlsonde an dem Träger so angeordnet sein, daß sie den als Grundplatte des Sensorelementes ausgebildeten Träger durchbricht und in den Kanal ragt. Träger, Hohlsonde und Sensor bilden so eine äußerst kompakte Einheit mit sehr kurzen Wegen des gewonnenen Fluides zwischen Entnahmestelle im Gewebe und Sensorelement.

Das erfindungsgemäße minimalinvasive Sensorsystem kann insbesondere zur Bestimmung von Stoffkon zentration in Geweben oder Körperflüssigkeiten in vivo, insbesondere zur Bestimmung der Glukosekon zentration im Blut und/oder der interstitiellen Flüs sigkeit des subkutanen Gewebes des Menschen ein gesetzt werden. Der Anwendungsbereich betrifft also insbesondere die medizinische, insbesondere human medizinische Diagnostik und Therapeutik, wobei die Verwendung in der Diabetestherapie zur Kontrolle, des Blutzuckerspiegels und zur Bestimmung der einzuset zenden Insulingaben im Vordergrund steht. Im folgen den werden einige vorteilhafte Ausführungsbeispiele des erfindungsgemäßen minimalinvasiven Sensorsystems beschrieben.

Es zeigen

Fig. 1 ein erfindungsgemäßes minimalinvasives Sen sorsystem;

Fig. 2 ein weiteres erfindungsgemäßes minimalin vasives Sensorsystem;

Fig. 3 zwei Sensorelemente für ein erfindungsgemäßes minimalinvasives Sensorsystem;

Fig. 4 ein weiteres erfindungsgemäßes minimalin vasives Sensorsystem;

Fig. 5 einen Sensor für ein erfindungsgemäßes minimalinvasives Sensorsystem;

Fig. 6 einen weiteren Durchflußsensor für ein erfin dungsgemäßes minimalinvasives Sensorsystem;

Fig. 7 ein erfindungsgemäßes minimalinvasives Sen sorsystem;

Fig. 8 ein erfindungsgemäßes minimalinvasives Sen sorsystem;

Fig. 9 ein erfindungsgemäßes minimalinvasives Sen sorsystem;

Fig. 10 Hohlsonden für ein erfindungsgemäßes minimalinvasives Sensorsystem;

Fig. 11 ein weiteres erfindungsgemäßes minimalin vasives Sensorsystem;

Fig. 1 zeigt Beispiele für den Einsatz eines erfin dungsgemäßen minimalinvasiven Sensorsystems. Das minimalinvasive Sensorsystem besteht in Fig. 1a aus einem Träger 2, auf dem ein Durchflußsensor 5 mit einem Durchflußkanal 6 angeordnet ist.

Weiterhin erstreckt sich in Verlängerung des Durchflußkanals 6 eine Hohlkörperverbindung zu einer Hohlsonde 3. Die Hohlsonde 3 ist in dem Träger 2 an geordnet und ragt über den Träger 2 auf der dem Durchflußsensor 5 abgewandten Seite hinaus. Weiterhin ist der Durchflußkanal 6 auf der der Hohlkörperver bindung 4 abgewandten Seite über eine Hohlkörperver bindung 7 mit einem Systemmodul 8 verbunden. Das Sys temmodul 8 ist weiterhin über zwei elektrische Zuleitungen 9, 10 mit dem Sensorelement des Durchflußsensors 5 verbunden, über die das erfaßte Meßsignal geleitet wird. Das Systemmodul 8 enthält eine Elektronik E, eine Batterie B zur Stromversor gung der Elektronik E, eine Saugpumpe P, um an die Hohlkörperverbindung 7, den Durchflußkanal 6, die Hohlkörperverbindung 4 sowie die Hohlsonde 3 einen Unterdruck anzulegen, und einen Auffangcontainer C für die über die Hohlkörperverbindung 7 in das Sys temmodul eintretenden Flüssigkeiten. Die mit Hilfe des Sensorsystems ermittelten Meßwerte sowie andere Systemdaten können über ein Display D im Systemmodul 8 angezeigt werden.

Wie in Fig. 1a gezeigt, liegt der Träger 2 auf einer Hautoberfläche 1 mit derjenigen Seite auf, auf der die Hohlsonde 3 aus dem Träger 2 hervorragt. Dies bedeutet, daß die Hohlsonde die Hautoberfläche 1 durchdringt und bis in das subkutane Gewebe des Patienten ragt.

Mit Hilfe des durch die Saugpumpe P erzeugten Unterdruckes in der Hohlsonde 3, den Hohlkörperver bindungen 4, 7 und dem Durchflußkanal 6 wird nun durch die Hohlsonde 3 interstitielle subkutane Gewebsflüs sigkeit angesaugt und über die Hohlkörperverbindung 4 zum Durchflußkanal 6 des Durchflußsensors 5 und weiter durch die Hohlkörperverbindung 7 zur Pumpe P und anschließend in den Auffangcontainer C gepumpt. Die Volumina der Hohlkörperverbindungen 4 und 7 sowie des Durchflußkanals 6 sind sehr klein.

Fig. 1b zeigt ein prinzipiell ähnliches minimalin vasives Sensorsystem wie Fig. 1a. Daher sind diesel ben Elemente auch mit den selben Bezugszeichen wie in Fig. 1a bezeichnet. Zusätzlich zu Fig. 1a ist hier jedoch an der Hohlsonde 3 eine Elektrode, die als Kathode geschaltet werden kann, angeordnet. Weiterhin enthält der Träger 2 auf der der Hautoberfläche zugewandten Seite eine großflächige Anode. Kathode 11 und Anode 12 sind über elektrische Verbindungen 13, 14 mit dem Systemmodul 8 verbunden, über das an beide eine Spannung angelegt werden kann. Diese Spannungen und Ströme werden mit Hilfe der Batterie B und der Elektronik E im Systemmodul 8 erzeugt. Aufgrund der angelegten Spannung ergibt sich im subkutanen Bereich ein elektrophoretischer/elektroosmotischer Strom der interstitiellen Gewebsflüssigkeit auf die Kathode 11 hin. Dies führt zu einem deutlich größeren Fluß der interstitiellen Gewebsflüssigkeit zur Hohlsonde 3 und in die Hohlsonde 3.

Dieser Effekt kann noch verstärkt werden, indem wie in Fig. 1c gezeigt, auf dem Träger 2 an der der Hautoberfläche 1 zugewandten Seite eine weitere zusätzliche Kathode angeordnet ist, die über eine elektrische Verbindung 16 ebenfalls von dem System modul 8 beschaltet wird. Diese Kathode 15 verursacht im subkutanen Gewebe einen zusätzlichen elektrophoretischen/elektroosmotischen Fluß der interstitiellen Gewebsflüssigkeit. Da senkrecht zur Hautoberfläche 1 eine Divergenz des elektrophoretisch/elektroosmotischen Flusses auftritt, die durch die wenig durchlässigen oberen Hautschichten verursacht wird, kommt es unter der obersten Hautschicht zu einem Aufquellen der Haut in unmittelbarer Nähe der Hohlsonde 3. Daher kann auf diese Weise durch die Hohlsonde 3 ein größeres Volumen der interstitiellen Gewebsflüssigkeit mit Hilfe der Pumpe P zum Durchflußsensor 5 befördert werden. Die weiteren Bezugszeichen bezeichnen die selben Elemente wie in den Fig. 1a und 1b.

Fig. 2 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel eines erfindungsgemäßen minimalinvasiven Sensorsystems. Es weist einen Träger 2, sowie einen Kanalträger 17 mit einem darin befindlichen Kanal 18 sowie eine Kanalab deckung 19 mit einer Öffnung 20 auf. Der Träger 2, der Kanalträger 17 und die Kanalabdeckung 19 werden miteinander abdichtend übereinander angeordnet. Weiterhin wird in Fig. 2a, die eine Explosionszeich nung des erfindungsgemäßen Sensorsystems aus Fig. 2b ist, ein Sensor 5 gezeigt, dessen Außenabmessungen den Abmessungen der Öffnung 20 in der Kanalabdeckung 19 entsprechen. Der Sensor 5 besitzt 2 Sensorkon taktflächen 21, 22 zur Ableitung der elektrischen Meßsignale. Auf der dem Kanalträger abgewandten Seite des Trägers ist eine Hohlsonde 3 angeordnet, die sich durch den Träger 2 bis in den Kanal 18 des Kanalträgers 17 hinein erstreckt.

Fig. 2b zeigt dieses minimalinvasive Sensorsystem in montiertem Zustand. Dieselben Elemente sind daher mit den selben Bezugszeichen versehen. Zusätzlich zu Fig. 1a sind die elektrischen Meßsignalableitungen 9, 10 eingezeichnet, die mit den Sensorkontaktflächen 21, 22 verbunden sind. Wie hier zu erkennen ist, ist das Sensorelement 5 so angeordnet, daß es sich längs des Kanals 18 zwischen der Hohlsonde und einer äußeren Kanalöffnung 24 befindet. An der äußeren Kanalöffnung 24 ist eine Hohlkörperverbindung 7, beispielsweise ein Schlauch mittels einer Abdichtung 23 abdichtend angeordnet. Die von der Hohlsonde 3 aufgenommene interstitielle Flüssigkeit oder Blut wird nun durch die Hohlsonde 3 und den Kanal 18 an dem Sensorelement 5 vorbei bis zur äußeren Kanalöf fnung 24 und weiter durch die Hohlkörperverbindung 7 transportiert.

Der Träger 2, der Kanalträger 17 und die Kanalabdec kung 19 können in Folientechnologie aus Polyester folie hergestellt sein. Die Verbindung der verschiedenen Schichten erfolgt durch Heißlaminieren oder durch Kleben. Das Aufsetzen des Sensorelementes 5 in der Öffnung 20 erfolgt so, daß die Unterseite des Sensorelementes eine feste Verbindung mit der Oberfläche des Kanalträgers 17 durch Kleben oder durch Anpressen eingeht. Dabei ragt die aktive Sen soroberfläche auf der hier nicht dargestellten Unter seite des Sensors 5 in den Kanal 18 hinein. Die Ab dichtung 23 besteht aus einem herkömmlichen Dich tungsmaterial wie z. B. Silikon.

Fig. 3 zeigt 2 Sensorelemente, wie sie beispielswei se als Sensorelemente 5 in Fig. 2 eingesetzt werden können.

Das in Fig. 3a eingesetzte Sensorelement ist bei spielsweise in der DE 41 15 414 A1 beschrieben: Das dort offenbarte Sensorelement weist Träger von miniaturisierten Chemo- und Biosen sorelementen mit ionenselektiven Membranen auf, die hergestellt werden durch Einbringen einer von der Vorderseite (3) ausgehenden und sich zur Rückseite (4) verjüngenden Öffnung (5, 6) in ein dünnes Silizi umsubstrat (1), so daß dessen Vorder- und Rückseite verbunden ist, und in das entstandene Containment (2) eine Flüssigkeit einfüllbar ist, mit der eine ionen selektive Membran ausgebildet wird. Derartige Senso relemente weisen die folgenden Eigenschaften auf:

- gute Membranhaftung
- minimale Ionophorverarmung in der Flüssigmembran
- gute Aufbringungsmöglichkeiten und Mikrostruktu rierbarkeit von Membranen auf Siliziumoberflä chen
- hohe elektrische Stabilität der verwendeten ISFET-Strukturen
- optimale Bedingungen für die Kontaktierung und Verkapselung des Sensor-Chips.

In den so hergestellten Träger läßt sich eine ionen selektive Membran in einem vertikalen Containment herstellen, das eine Öffnung zur Chip-Rückseite be sitzt, und das durch folgende Eigenschaften gekenn zeichnet ist:

- mikromechanische Verankerung sowie gute laterale Mikrostrukturen der Membran aufgrund der spezi ellen Containmentgeometrie
- niedriger Quotient aus aktiver Membranoberfläche und Membranvolumen zur Erzielung eines Depot- Effektes, d. h. zur Minimierung der Ionophorver armung in der Membran
- aktive Membranoberfläche auf der Rückseite des Silizium-Chips zur Gewährleistung optimaler Kon taktierungs- und Verkapselungsbedingungen.

Das Containment selbst kann im Siliziumsubstrat mit Hilfe bekannter Verfahren der Mikromechanik, z. B. durch "anisotropes Ätzen" hergestellt werden.

Unter "anisotropem Ätzen" wird ein Verfahren verstan den, bei dem mit Hilfe bekannter Lithographie- und Maskentechniken Vertiefungen oder Löcher z. B. in ei nen (100)-orientierten Silizium-Einkristall-Wafer ge ätzt werden. Wegen der vierzähligen Symmetrie und den jeweils um 54,75° geneigten (111)-Flächen ergeben sich pyramidenförmige Vertiefungen bzw. Löcher. Die endgültigen Abmessungen der Ausgangsöffnung hängen sowohl von der Maskenstruktur, der Wafer-Dicke als auch von einer genauen Kenntnis der Ätzrate in (111)- Richtung ab. Auf diese Weise lassen sich auch auf ei nem Wafer Anordnungen von unterschiedlichen Vertie fungen herstellen. Es wird verwiesen auf die Schrift von Anton Heuberger, MIKROMECHANIK, Springer-Verlag Berlin, 1989. Die mit Hilfe des anisotropen Ätzens sich ergebende Vertiefung hat eine Pyramidenform und damit eine große Öffnung auf der einen Wafer- Oberfläche und bei Durchätzen bis zur anderen Ober fläche dort eine relativ kleine Öffnung.

Zwischen dem Durchmesser W_k der kleinen Öffnung und dem Durchmesser W_g der großen Öffnung besteht für (100)-orientierte Siliziumsubstrate mit der Dicke d folgender Zusammenhang (vgl. A. Heuberger, a. a. O., Seite 393):

W_k = W_g - √2.t.

Hier zeigt sich, daß bei typischen Größen (z. B. von 1 µm bis 100 µm) für die kleine Öffnung ein relativ großer Bedarf an Chip-Fläche mit dem Durchmesser W_g pro Sensorelement besteht. Somit eignen sich (100)- orientierte Siliziumsubstrate nur für die Realisie rung einer begrenzten Anzahl von V-förmigen Contain ments der oben beschriebenen Art.

Containments mit einem geringeren Flächenbedarf las sen sich auf (110)-orientierten Siliziumsubstraten realisieren. Aufgrund der zweizähligen Symmetrie in diesen Substraten sind die Formen der möglichen Con tainments komplizierter. Hier verlaufen bei einer ge eigneten Justierung der Ätzmasken gegenüber der Sub stratorientierung einige der ätzbegrenzenden (111- Kristallflächen und damit auch die Ätzgruben-Seiten flächen senkrecht, während andere mit einem Winkel von 35° gegenüber der Substratoberfläche geneigt sind (vgl. A. Heuberger, a. a. O., S. 344 bis 348 und 392 bis 397).

Da die parallelen senkrechten Ätzgrubenwände mit sehr geringen Abständen d_p, (µm-Bereich) hergestellt wer den können, ergibt sich nun ein sehr viel geringerer Chip-Flächenverbrauch durch die Containments. Dieser Flächenverbrauch wird durch den genannten geringsten Abstand d_p, sowie die Ätzgrubenweite senkrecht dazu, die durch die geneigten Grubenwände gegeben ist, bestimmt.

Es ist auch möglich, zur Erzielung von durchgeätzten kleinen Öffnungen mit sehr geringer Größentoleranz die Si-Wafer vor dem anisotropen Ätzen mit einer so genannten Ätzstop-Schicht auf der zweiten Wafer-Ober fläche zu versehen und bis zu dieser Fläche zunächst zu ätzen und anschließend die Ätzstop-Schicht im Be reich der Öffnungsverengung bis zur anderen Wafer- Oberfläche, z. B. von der Rückseite her, zu öffnen. Dies geschieht auch durch bekannte Verfahren, bei spielsweise durch einen weiteren selektiven Lithogra phie- und Ätzmaskenprozeß sowie einen weiteren Ätz vorgang.

Weiterhin ist möglich, mit bekannten Verfahren der thermischen Oxidation, der CVD-, Sputter- oder Sol- Gel-Technik die mit Vertiefungen versehenen Wafer auf der ersten oder zweiten Oberfläche wenigstens im Be reich der Öffnungen der Vertiefung sowie die Innen flächen der Vertiefung mit einer durchgehenden, nichtleitenden SiO₂-Schicht zu versehen. Da es auf grund der hohen Dichte von Hydroxylgruppen an SiO₂- Oberflächen zu einer Abstoßung von Flüssigmembranen (z. B. PVC-Membranen) kommt, ist es zur Gewährleistung einer guten Membranhaftung vorteilhaft, diese SiO₂- Grenzflächen zu silanisieren. Dieser Silanisierungs prozeß ist im Bereich der Flüssigmembrantechnologie für miniaturisierte Glaselektroden gut eingeführt (vgl. hierzu: Daniel Ammann, "Ion-Selective Micro electrodes", Springer-Verlag, Berlin, 1986). An die Stelle der genannten SiO₂-Schichten können auch ande re Materialien (z. B. Si₃N₄-, Al₂O₃-, Ta₂O₅-Schichten, sowie Al-, B-, Na-Al- und andere Silikate, Sol-Gel- Schichten aber auch andere geeignete Materialien) treten.

Containments der oben beschriebenen Art haben den be sonderen Vorteil, daß aufgrund ihrer speziellen Geo metrie die Membranen in ihnen mikromechanisch veran kert sind und das Ausbluten mobiler Membrankomponen ten (z. B. Ionophor, Weichmacher) aufgrund der im Verhältnis zum Membranvolumen sehr geringen aktiven Membranoberfläche minimal ist.

Der besondere Vorteil des Verfahrens ist, daß auf in der Bearbeitung von Mikrochips bekannte und ausge reifte Techniken zurückgegriffen werden kann, um die beschriebenen Containments herzustellen.

Der Kontakt zwischen Membran und den Verstärker- und Impedanzwandierelementen der Signalelektronik kann auf dem Silizium-Chip nach drei unterschiedlichen Prinzipien erfolgen:

- modifiziertes coated-film-Prinzip
- modifiziertes Halbzellen-Prinzip
- modifiziertes ISFET-Prinzip.

Beim modifizierten coated-Film-Prinzip steht die Mem bran mit einer Silber- bzw. einer mit Silberchlorid überzogenen Silberschicht, die Teile der Containment- Innenwandung bedeckt, in direktem Kontakt.

Beim modifizierten Halbzellen-Prinzip befindet sich eine Festelektrolytschicht z. B. als zweite Schicht in dem V-förmigen Containment über der ionenselektiven Membran. Diese Festelektrolytschicht hat direkten Kontakt mit einer Silber- bzw. einer mit Silberchlo rid überzogenen Silberschicht, die Teile der Contain ment-Innenwandung bedeckt.

Die obengenannte Silberschicht kann auch durch andere geeignete elektrisch leitende Schichten ersetzt wer den.

Das Prinzip des ionenselektiven Feldeffekttransistors (ISFET), der auf der Basis eines planaren MOS-Feldef fekttransistors entwickelt wurde (vgl. P. Bergveld, a. a. O., S. 407), wird nach dem Prinzip des vertika len MOS-Feldeffekttransistor modifiziert.

Der bekannte vertikale MOS-Feldeffekttransistor (vgl. z. B. das Fachbuch von R. Paul, "Elektronische Halb leiterbauelemente", Teubner Studienskripten, B. G. Teubner, Stuttgart, 1986, S. 336) wird so modifi ziert, daß die V-Grube bis zur Chip-Rückseite durch geätzt wird und damit das Containment für die ionen selektive Membran entsteht. Der Gatekontakt wird durch die ionenselektive Membran ersetzt.

Auf diese Weise entsteht ein vertikaler ionenselekti ver Feldeffekttransistor (VISFET), der alle Vorteile des speziell geformten Membrancontainments nutzt.

Analog zu anderen bekannten V-MOS-Feldeffekttran sistor-Varianten, bei denen z. B. andere Dotierungs verhältnisse (n- und P-Dotierung vertauscht) oder andere Anordnungen der epitaktischen Schicht bzw. an dere Grubengeometrien/z. B. U-Strukturen) auftreten, können entsprechende vertikale ISFET-Strukturen (VIS- FET) aufgebaut werden.

Die Erfindung bezieht sich ausdrücklich auch auf ei nen vertikalen ISFET (VISFET, der ein vertikales Con tainment mit einer ionenselektiven Membran besitzt, die ihre aktive Membranoberfläche an der Chip-Rück seite hat.

Das Einbringen der Polymermembran, der Flüssigmembran bzw. anderer elektrochemisch relevanter Beschich tungsmaterialien (z. B. Hydrogel), die aus flüssiger Phase hergestellt werden, kann mit Hilfe einer auto matischen Mikrodosiereinrichtung erfolgen. Hierbei wird die Membranflüssigkeit in die große Öffnung des Containments eingefüllt. Nach Einhaltung einer mate rialspezifischen Lagerzeit verflüchtigt sich das Lö sungsmittel und es bildet sich in dem Containment die verfestigte ionenselektive Flüssigmembran aus. Bei Verwendung eines zusätzlichen Festelektrolyts kann dieser über der Membran als weitere Schicht in glei cher Weise aus flüssiger Phase aufgebracht werden.

Bei Verwendung sehr kleiner Containments, wie sie sich insbesondere auf (110)-orientierten Siliziumsub straten realisieren lassen, oder bei Chips mit sehr kleinen Flächen kann es sehr vorteilhaft sein, die Membranflüssigkeit auf indirektem Wege in das Con tainment einzubringen. Hierbei wird auf dem Wafer ei ne zusätzliche Vertiefung (Einfüllkammer) mit einem kapillaren Verbindungskanal zum Containment z. B. nach den oben beschriebenen Verfahren der Mikromechanik (z. B. durch anisotropes Ätzen) erzeugt. Die Ein füllöffnung kann so weit von dem Sensorelement ent fernt liegen, daß sie bei der Vereinzelung der Chips durch Zerteilung des Wafers abgetrennt werden kann. Somit lassen sich äußerst kleine Sensor-Chips her stellen, auf denen kein zusätzlicher Flächenbedarf für Einfüllöffnungen besteht.

Ebenso ist es möglich, mit Hilfe einer Einfüllkammer und mehreren davon abzweigenden kapillaren Verbin dungskanälen, mehrere Containments bzw. alle Contain ments von Chips eines Wafers mit Membranflüssigkeit zu füllen. Zur Gewährleistung eines guten Fließverhaltens der Membranflüssigkeit kann dieser Ein füllprozeß unter Lösungsmittelatmosphäre erfolgen.

Mit dem oben beschriebenen Einfüllverfahren ist ein "full-wafer-Prozeß" für die Realisierung von Flüssig membranen bzw. anderen Schichten, die aus flüssiger Phase hergestellt werden können, angegeben.

Die ionenselektiven Membranen, die sich in den Con tainments ausbilden, können zusätzlich mit einer Schutzschicht (z. B. Silicon- oder Epoxydschichten) versehen werden. Dies kann für jedes Containment ein zeln aber auch für den gesamten Chip bzw. für den Wa fer insgesamt geschehen.

Ionenselektive Sensorelemente der oben beschriebenen Art lassen sich auch als Biosensorelemente ausgestal ten. Hierfür wird z. B. in der Membran ein Enzym immo bilisiert. Ebenso kann diese Membran Antikörper, Mi kroorganismen oder Organellen tragen. Im einfachsten Fall werden diese Stoffe vor dem Füllen des Contain ments schon der Membranflüssigkeit zugegeben.

Mit Hilfe solcher Biosensorelemente lassen sich Stof fe wie Glucose, Penicillin, Harnstoff u. a. in Flüs sigkeiten bestimmen (vgl. hierzu: Peter Hauptmann, "Sensoren", Carl Hanser Verlag, München, 1991, Seite 124 bis 128).

Die oben beschriebenen Sensorelemente können nach dem Vereinzeln der Chips eines Wafers in Gehäuse einge baut bzw. mit Kunststoffmaterial ummantelt werden. Hierbei ist es besonders vorteilhaft, daß sich die aktiven Membranoberflächen nicht auf derselben Chip- Seite wie die empfindliche Halbleiterelektronik sowie die feinen Bonddrähtchen befinden.

Das Sensorelement in Fig. 3a des vorliegenden Paten tes besteht aus, einem Siliziumträger 25, der an sei ner Oberfläche mit einer dielektrischen Schicht 26 aus SiO₂ und/oder Si₃N₄ besteht. In den Siliziumträger sind pyramidenstumpfförmige Öffnungen durch anisotro pes Ätzen eingebracht. Diese sogenannten Containments 35 sind an ihrer inneren Oberfläche mit einer Elek trodenschicht 27, 27', 27", 27''', beispielsweise aus Platin oder Ag/AgCl bedeckt. In die Containments wird für einen Glukosesensor ein Membranmaterial 28 aus PVA mit dem Enzym GOD eingefüllt. An der Unter seite des Sensorelementes liegt die Membran 28, 28' frei und bildet die aktive Membranoberfläche 29, 29'. Diese bildet zugleich die obere Begrenzung des Kanals 18 aus Fig. 2. Die Elektrodenschichten 27, 27', 27" und 27''' können mittels Sensorkontaktflächen, wie sie unter Bezugszeichen 21, 22 in Fig. 2 dargestellt sind, elektrisch abgegriffen werden.

Fig. 3b zeigt ein Sensorelement, wie es aus der DE 41 37 261 A1 bekannt ist: Das dort offenbarte Sensorelement kann mit sehr einfachen und kostengünstigen Verfahren großflächig mit in der Fläche homogenen Sensoreigenschaften hergestellt wer den. Aus dem entstandenen Flächengebilde ist eine Vielzahl von Sensorelementen herstellbar, die alle annähernd die gleichen Sensoreigenschaften besitzen. Damit sind die Kalibrierungsdaten von wenigen Sen sorelementen auf alle Sensorelemente einer Charge übertragbar. Dazu ist der Membranträger ein Kapillar körper, in dessen Kapillaren die Membran durch Poly merisation oder durch Verdampfen eines Lösungsmittels aus einer den Kapillarkörper tränkenden Lösung ver blieben ist.

Ein solcher Membranträger kann beispielsweise die Form einer Bahn oder eines Tuches haben, das durch zerschneiden in einer rasterförmigen Anordnung oder durch Ausstanzen in viele keline Miniatur-Sensorele mente zerlegt werden kann. Voraussetzung für diese Herstellung ist die spezielle Gestaltung des einzel nen Sensorelementes.

Der mit der Lösung tränkbare Membranträger kann bei spielsweise aus Normalfilterpapier, aus anderem Pa pier oder aus zellstoffhaltigen Vliesen bestehen. Es ist auch möglich, ein Kunstfaservlies, insbesondere aus sogennannten Mikrofasern, zu verwenden. Ähnliche Eigenschaften haben textile Gewebe und Gewirke, Me tallgewebe, Metallvlies oder Schaummaterialien, die aus organischem oder anorganischem Material bestehen, beispielsweise Schaumglas, Kunststofschäume und der gleichen. Der Membranträger stellt demnach eine me chanisch stützende Matrix dar, in der sich die gelar tig verfestigte Membran befindet, die in den Kapilla ren der Kapillarstruktur gehalten ist.

Um diese Membran in üblicher Weise, beispielsweise mit einem Silber-Kontakt zu verbinden, wird vorge schlagen, die Stützmatrix vorzugsweise in der noch unzerschnittenen Form, mit einer leitenden Schicht der vorgenannten Art zu versehen. Diese Schicht kann beispielsweise eine aufgedampfte Silberschicht sein, so daß sich eine modifizierte "coated-film"-Elektrode ergibt.

In oder auf der Sensormembran, die sich in dem Kapil larkörper befindet, kann noch eine weitere Schicht, z. B. Gelschicht aufgebracht werden, die ein biolo gisch aktives Material, z. B. ein Enzym, immobilisiert enthält, so daß sich ein Biosensor damit realisieren läßt.

Wie bereits angedeutete, kann der Kapillarkörper aus Filterpapier, PTFE-Mikrofasergeflecht, Gewirken oder Gewebe aus Kunstfasern, Glasfasern, Metalldraht, elektrisch leitfähigen Kunstfasern, metallisierten Kunstfasern sowie aus geschäumten Kunststoffschichten oder anderen Kapillaren aufweisenden Schichten beste hen. Die Körper müssen aufgrund der ihnen eigenen Ka pillar- oder Grenzflächenkräfte Membranlösungen auf nehmen können und in der Fläche homogen verteilen können. Die Dicke der Kapillarkörper sollte zwischen 0,01 und 1 mm liegen.

Ein solcher Kapillarkörper läßt sich z. B. mit einer PVC-Membranlösung, wie sie für die Herstellung ionen selektiver Membrane üblich ist, tränken. Dazu wird die Membranlösung auf den Kapillarkörper aufgebracht, beispielsweise gegossen, gesprüht oder durch Tauchen. Nach Verflüchtigung des Lösungsmittels bildet sich in dem Kapillarkörper eine ionenselektive PVC-Membran aus in der sich das selektivitätsbestimmende Ionophor befindet.

Es soll an dieser Stelle aber auch darauf hingewiesen werden, daß sich statt einer ionenselektiver PVC-Mem bran auch ionenselektive Membranen aus Silikon, Gum mi, fotopolymerisierten Schichten, elektropolymeri sierten Schichten und Gel-Schichten oder anderen Ma terialien herstellen lassen, die aus einer flüssigen Phase gebildet werden können.

Vor oder nach dem Tränken mit Membranlösung kann der Kapillarkörper auf einer Seite mit einem Silberfilm versehen und so zu einer "coated-film"-Elektrode aus gestaltet werden. Dies geschieht z. B. durch Aufdampfen im Vakuum, durch Siebdruck mit einer silberhalti gen Paste, durch Kleben mit einer rasterförmig aufge brachten inerten Kleberschicht oder durch chemische Abscheidung.

Besonders interessant ist auch die Möglichkeit, daß anstelle des Silberkontaktes der Kapillarkörper an einer Oberfläche mit einem verfestigten Referenzelek trolyten zum Beispiel dadurch, daß der Referenzelek trolyt seinerseits in einem Kapillarkörper als gelar tige Schicht ausgebildet wird, die an einer Oberflä che mit der ionenselektiven Membran und an der ande ren Oberfläche mit einer Silberchlorid/Silber-Ablei tung versehen wird. Die Referenzelektrolytschicht kann zum Beispiel aus einer KCl-Salzlösung bestehen, die mit einem hochviskosen Mittel, wie Gelatine, Agar-Agar oder Polyvinylalkohol verfestigt ist. Wei tere Merkmale von Unteransprüchen sind in der nach folgenden Beschreibung erläutert.

Damit wird insbesondere der Vorteil erzielt, daß die besondere Ausgestaltung der herstellbaren Chemo- bzw. Biosensorelemente es erlaubt, daß auf einer großen Fläche, die homogene Sensoreigenschaften besitzt, durch Teilung oder Ausstanzen eine große Anzahl von Miniatur-Sensorelementen erzeugt wird, die alle annä hernd gleiche Sensoreigenschaften besitzen. Die Homo genität der Eigenschaften der zu diesen Sensorelemen ten gehörenden membranen Referenzelektolytschichten ergibt sich aus der Homogenität der verwendeten Ka pillarkörper. Es ist bekannt, die Grundmaterialien der Körper, also Gewebe, Papiere, Mikrofaservlies und dergleichen, mit sehr gleichbleibenden Eigenschaften, herzustellen.

Dabei sei darauf verwiesen, daß die Konstitution der Membran abgestimmt werden muß auf die Kapillargröße, Oberflächeneigenschaften und dergleichen der in Frage kommenden Kapillarkörper. Auch die Anwendungen müssen berücksichtigt werden, beispielsweise ob es sich um Messungen in der Atmosphäre, in vitro oder in vivo handelt.

Eine Reihe von Versuchen hat gezeigt, daß bei homoge ner Formation der Kapillarkörper sich auch gleich bleibende Schichteigenschaften für Membranen und Re ferenzelektrolytschichten ergeben. Diese Eigenschaf ten ergeben sich aus den bekannten Beschaffenheiten der Kapillarkörper sowie aus dem Volumen der aufge brachten Membranen, Elektrolyt- oder Gel-Lösungen, die sich aufgrund der Kapillar- bzw. Grenzflächen kräfte innerhalb der Stützmatrix gleichmäßig vertei len.

Durch das Herstellungsverfahren, bei dem zunächst ei ne größere Fläche hergestellt und anschließend zer schnitten oder ausgestanzt wird, lassen sich die elektrochemischen Eigenschaften der gesamten Sen sorelementstruktur grobflächig konstant halten. Es lassen sich mit ausreichender Reproduzierbarkeit die an wenigen Miniatur-Sensorelementen gemessenen Werte auf die anderen Sensorelemente der Charge übertragen.

Auf einer Sensorelementträger 30 gemäß Fig. 3b des vorliegenden Patentes mit einem Durchbruch 36 ist ei ne Doppelmatrixmembran 31 fest aufgebracht. Diese be steht z. B. aus einem Papier das mit einem Gel getränkt ist, das das Enzym GOD (Glukoseoxidase) enthält. Auf dem Membranmaterial 31 sind zwei Elektroden 33 und 34 durch Aufdampfen oder Siebdruck aufgebracht. Die Elektrode 33 besteht aus Platin und die Elektrode 34 ist eine Ag/AgCl- Elektrode. Eine aktive freie Membranoberfläche 32 in dem Durchbruch 36 bildet hier den oberen Abschluß des Kanals 18 aus Fig. 2. Die Elektroden 33 und 34 entsprechen den Sensorkontaktflächen 21, 22 aus Fig. 2.

In Fig. 4 ist ein minimalinvasives Sensorsystem ähnlich dem in Fig. 2 dargestellten, so daß diesel ben Bezugszeichen wiederum dieselben Elemente wie in Fig. 2 bezeichnen. Im Unterschied zu Fig. 2 ist nun zwischen dem Träger 2 und dem Kanalträger 17 ein weiterer plattenartiger Filterträger 37 angeordnet, der eine Aussparung mit einer darin angeordneten Fil termembran 38 enthält. Die Aussparung ist dabei im Bereich des Kanals 18 in dem Kanalträger 17 an geordnet und bildet selbst einen Teil des Kanals. Die Hohlsonde 3 ist so angeordnet, daß sie mit der Aussparung für die Filtermembran 38 in dem Fil terträger 37 auf deren dem Träger 2 zugeordneten Seite verbunden ist. Der Träger 2, der Filterträger 37, der Kanalträger 17, der Sensorträger 19 sowie das Sensorelement 5 sind auf gleiche Art und Weise miteinander abdichtend verbunden wie in Fig. 2. In diesem Beispiel wird nun die Flüssigkeit, die durch die Hohlsonde 3 gesammelt wird, durch die Filter membran 38 geleitet und tritt erst dann anschließend in den Kanal 18 in dem Kanalträger 17 ein und wird weiterhin an dem Sensorelement 5 weitergeleitet zur äußeren Öffnung 24 des Kanals. Durch eine derartige Filtermembran können unerwünschte Substanzen in dem Fall ausgefiltert werden, in dem keine Ultrafiltra tionssonde als Hohlsonde eingesetzt wird.

Die Fig. 5 und 6 zeigen Durchflußsensoren entspre chend denjenigen in Fig. 3a, wobei jedoch der Durch flußkanal in die Sensoren integriert ist. Derartige Sensoren sind aus dem deutschen Patent DE 44 08 352 C2 bekannt: Die dort offenbarten Sensoren sind nach dem Containmentprinzip gemeinsam mit einer Durchflußmeß kammer auf einem Chip integriert. Die Meßkammer mit den integrierten Sensoren ist vorzugsweise in Silizi umtechnologie aber auch in anderen Technologien rea lisierbar.

Darüber hinaus sind die Sensoren mit der Durchfluß kammer z. B. gemeinsam mit Pumpen, Reaktionsstrecken, Ventilen usw. in Mikrosysteme integrierbar.

Dazu sind in einen plattenförmigen Träger mindestens eine von der ersten Oberfläche ausgehende und sich zur zweiten Oberfläche verjüngende Öffnung als Con tainmentstruktur eingebracht, wobei ferner die zweite Oberfläche mit einer dünnen Platte fest verbunden ist und sich im Bereich der Grenzfläche zwischen Träger und Platte ein kanalförmiger Hohlraum befindet, so daß die erste Oberfläche der Platte durch die Con tainmentstruktur mit dem kanalförmigen Hohlraum ver bunden ist, daß ferner das Silizium mit einer Isola tionsschicht überzogen ist, daß ferner mindestens ei ne elektrische Kontaktschicht in das Containment hin einführt und das Containment mit dem stofferkennenden Membranmaterial gefüllt ist.

Im Bereich der kleinen Containmentöffnung bildet das stofferkennende Material die aktive Sensoroberfläche, an der das flüssige Meßmedium durch den Kanal vorbei geführt wird. Das mit dem stofferkennenden Membranma terial gefüllte Containment kann mit einer Verkapse lungsschicht verschlossen werden.

Der kanalförmige Hohlraum ist auf der Seite in den plattenförmigen Träger eingebracht, auf der sich die kleine Öffnung des Containments befindet. Alternativ ist es möglich, den kanalförmigen Hohlraum in der Platte auszubilden.

Die elektrischen Kontaktschichten bestehen aus Edel metallfilmen wie Platin, Gold, Silber oder andren, die durch die bekannten Dünnschichttechnologien wie Aufdampfen oder Aufsputtern erzeugt und anschließend fotolithographisch strukturiert werden. Ebenso ist es möglich, diese Metallfilmstrukturen durch Schatten masken hindurch aufzudampfen oder aufzusputtern oder aus einer Lösung nach dem Elektrospray-Verfahren auf zusprühen. Anstelle der Edelmetalle können aber auch elektrisch leitfähigen Materialien wie Graphit oder andere verwendet werden.

Als stofferkennende Membranmaterialien können alle die Stoffe verwendet werden, die aufgrund ihres Fließverhaltens durch eine der Öffnungen - vorzugs weise die große Öffnung auf der ersten Oberfläche - in das Containment gebracht werden können. Solche Ma terialien sind in der DE 41 15 414 A1 (siehe oben) vorzugs weise für potentiometrische Sensoren beschrieben. Die Einfüllung kann mit einer automatischen Dispensier vorrichtung, nach dem Tintenstrahlprinzip oder nach dem in der DE 41 15 414 A1 (siehe oben) beschriebenen Ver fahren erfolgen.

Für potentiometrische und insbesondere amperometri sche Biosensoren lassen sich alle bekannten Immobili sierungsmaterialien wie Gelatine, Kollagen, Alginate, Agar, Cellulosetriacetat, Silicongummi, Polyvinyial kohol, Polyurethan, HEMA und alle anderen bekannten Materialien verwenden. Fotovernetzbare Materialien können nach dem Einfüllen durch die obere oder untere Containmentöffnung durch UV-Bestrahlung vernetzt wer den.

In diesen Materialien werden die aktiven stofferken nenden Komponenten wie Enzyme oder Antikörper nach den bekannten Verfahren (vergl. F. Scheller, F. Schu bert: Biosensoren, Birkhäuser Verlag, Berlin, 1989) immobilisiert.

Die mit dieser Anordnung durchzuführenden Messungen können in bekannter Weise - je nach Analyt und stofferkennendem Membranmaterial - nach dem potentio metrischen oder amperometrischen Prinzip erfolgen. Hierfür wird die Meßkammer mit den Chemo- oder Bio sensoren vorzugsweise in einer FIA-Anordnung einge setzt.

Es ist aber ebenso möglich, Meßkammer und Sensor in anderen Durchflußanordnungen zu verwenden.

Darüber hinaus können die Sensoren mit der Durchfluß meßkammer mit Hilfe der bekannten Mikrostrukturtech nologien gemeinsam mit Plumpen, Reaktionsstrecken, Ventilen und anderen Systemkomponenten in Mikrosyste me integriert werden.

Die mit derartigen Sensoren erzielten Vorteile beste hen insbesondere darin, daß Sensor und Durchflußmeß kammer auf einem Träger (Chip) realisiert sind und somit eine Integration von Chemo- und Biosensoren in Mikrosysteme möglich ist. Hierbei können die bekann ten Vorteile der Mikrostrukturtechnik hinsichtlich der Massensproduktionstauglichkeit, Zuverlässigkeit und Miniaturisierbarkeit genutzt werden.

Der Sensor aus den Fig. 5 und 6 des vorliegenden Patentes besteht aus einem Siliziumträger 25, in dem sich Containments 35 befinden. Die Containments 35 enthalten Sensormembranmaterial 28 sowie Elektroden 27, 27", die bis in das Containment hineinragen. Die Containments verjüngen sich von einer Seite des Sili ziumträgers 25 zur anderen Seite des Siliziumträgers 25. Auf der Seite mit der kleineren Öffnung der Con tainments ist ein Kanal 39 durch anisotropes Ätzen in den Siliziumträger 25 eingebracht, der mit den akti ven Membranoberflächen bildenden, kleineren Öffnungen 29, 29' der Containments in räumlichem Kontakt steht. Dieser Kanal ist mit einer Glasabdeckung 40 ver schlossen, die mit dem Siliziumträger durch anodi sches Bonden abdichtend verbunden wird. Damit ist in dem Siliziumträger 25 ein Kanal 39 ausgebildet, in dem die durch die Hohlsonde gesammelte Flüssigkeit an den aktiven Membranoberflächen 29, 29' vorbeigeführt wird.

Die realisierbaren Durchmesser des Kanals 39 liegen im Bereich von einigen 10 bis einigen 100 µm, so daß sehr geringe Probevolumina vermessen werden können. In der in Fig. 6 gezeigten Anordnung sind zusätzlich zu den Sensorelementen 28, 28' Zuführungsöffnungen 41, 42 in den Siliziumträger 25 eingebracht, die sich von einer Seite des Siliziumträgers zur anderen erstrecken und mit dem Kanal 39' verbunden sind. Durch diese Zuführungs/Abführungsöffnung 41 bzw. 42 wird das Meßmedium dem Kanal 39' (Öffnung 41) zu- bzw. aus dem Kanal 39' (Öffnung 42) abgeführt. In diesem Fall tritt daher der Kanal 39' nicht an der Stirnseite des Siliziumträgers 25' aus, da er in der Länge begrenzt ist.

Fig. 7 zeigt nun den Einsatz eines Sensorelementes nach Fig. 6 in einem Sensorsystem, das demjenigen der Fig. 2 und 3 entspricht. Dieselben Bezugszeichen bezeichnen daher dieselben Elemente wie in diesen Figuren. Im Unterschied zu Fig. 2 weist der Kanalträger 17' nicht mehr einen einzigen Kanal 18 auf. Vielmehr ist der Kanal in zwei voneinander durch einen Steg getrennte Abschnitte 18' und 18" eingeteilt. Der Kanalabschnitt 18' erstreckt sich zwischen der sensorelementseitigen Öffnung der Hohlsonde und der Öffnung 20 in dem Sensorträger. Der zweite Kanalabschnitt 18" erstreckt sich seitlich zum ersten Kanalabschnitt 18' unterhalb der Öffnung 20 des Sensorträgers 19 und der äußeren Öffnung 24, wobei die beiden Kanalabschnitte 18' und 18" lediglich über die Öffnung 20 des Sensorträgers 19 miteinander im Kontakt stehen. Das Sensorelement 5" mit den Sensorkontaktflächen 21' und 22" ist nun ein Sensorelement gemäß Fig. 6. Dabei wird das Sen sorelement 5" so in der Öffnung 20 angeordnet, daß die Zuführungsöffnung 41 aus Fig. 6 mit dem Kanalab schnitt 18' und die Abführungsöffnung 42 aus Fig. 6 mit dem Kanalabschnitt 18" in Verbindung steht. Da mit wird die zu messende Flüssigkeit aus der Hohlson de über den Kanalabschnitt 18' und die Zuführungsöff nung 41 durch den Kanal 39' an den Sensorelementen 28, 28' vorbeigeführt und anschließend über die Ab führungsöffnung 42 und den Kanalabschnitt 18" aus dem erfindungsgemäßen Sensorsystem abgeführt. Der Ka nal 39' kann als Kapillardrossel zur Steuerung des Flüssigkeitsstromes über den Strömungswiderstand des Kanals 39' ausgebildet sein. Diese Technik ist aus dem deutschen Patent P 44 10 224 bekannt: Demgemäß befindet sich zur Erzeugung eines definierten Flusses des Meßmediums oder einer Trägerflüssigkeit im Analy sesystem auf einem Träger mindestens ein Sensorele ment nach dem Containmentprinzip mit integriertem Fließkanalelement, und der Fließkanal ist als lange Kapillardrosselstrecke ausgebildet und ferner ist an den Fließkanal ein Druckbehälter mit veränderbarem Volumen angeschlossen.

Der Druckbehälter kann so betrieben werden, daß das Behältervolumen während des Analysebetriebs vergrö ßert und damit das Meßmedium mit definierter Flußrate in das Analysesystem eingesaugt wird.

Ebenso ist es möglich, den Druckbehälter so zu be treiben, daß das Behältervolumen während des Analyse betriebs verringert und damit eine Trägerflüssigkeit mit definierter Flußrate aus dem Druckbehälter in das Analysesystem gepumpt wird.

Die mit dieser Anwendung erzielten Vorteile bestehen insbesondere darin, daß sehr kleine und kostengünsti ge Analysesystem zur Bestimmung von Stoffkonzentrationen in Flüssigkeiten und Gasen realisiert werden können.

Um gemäß Fig. 7 des vorliegenden Patentes die zu mes sende Flüssigkeit aus der Hohlsonde an dem Sensorele ment 5" vorbeizutransportieren, wird in den mitein ander kommunizierenden Hohlräumen des erfindungsgemä ßen Sensorsystem ein Unterdruck erzeugt. Hierfür kann ein sehr einfacher Behälter oder ein Vakuumbehälter (Vakutainer) an die Öffnung 24 des Kanalabschnitts 18" angebracht werden. Aufgrund des hohen Strömungs widerstandes des Kanals 39' mit geringem Kanalquer schnitt wird dann die Flüssigkeit, die über die Hohl sonde 3 in den Kanal 39' eintritt, mit nahezu kon stanter Flußrate gefördert. Der Strömungswiderstand kann auch dadurch vergrößert werden, daß der Kanal 39' auf dem Chip selbst verlängert wird.

Das in Fig. 7 dargestellte Sensorsystem kann wie in Fig. 8 gezeigt weitergebildet werden. Zusätzlich zu der Anordnung, wie in Fig. 7 gezeigt und daher auch mit den jeweiligen entsprechenden Bezugszeichen bezeichnet ist, befindet sich in der Kanalabdeckung 19' ein weiterer Kanal 43 als Vakuumkanal. Dieser Kanal 43 läuft um die Öffnung 20 herum und ist von dieser durch einen Steg getrennt. Weiterhin ist die Kanalöffnung 18' in dem Kanalträger 17' seitlich et was erweitert, so daß sie auch den Vakuumkanal 43 überdeckt. Der Vakuumkanal 43 verbindet folglich zusätzlich zu der Öffnung 20 die Kanalöffnungen 18' und 18". Zwischen dem Kanalträger 17' und der Kanalabdeckung 19' befindet sich nun in dem Bereich, in dem die Kanalöffnung 18' und der Vakuumkanal 43 kommunizieren, eine gasdurchlässige Membran. Dies bedeutet, daß an der dem Vakuumkanal 43 zugewandten Seiten der gasdurchlässigen Membran das an die Öf fnung 24 durch die Pumpe P oder den Vakutainer an gelegte Vakuum anliegt. Sind im Meßmedium, das durch die Hohlsonde 3 in den Kanalabschnitt 18' gelangt, Gasblasen enthalten, so wird das Gas mit Hilfe des an der gasdurchlässigen Membran vakuumkanalseitig an liegenden Unterdrucks über die gasdurchlässige Membran 44 in den Vakuumkanal 43 abgeleitet. Daher ist das Meßmedium, das nicht durch die gasdurchläs sige Membran strömen kann sondern in den integrierten Durchflußkanal 39' aus Fig. 6 des Sensorelementes 5" eintritt, entgast. Es ist ebenso möglich, zwi schen Vakuumkanal 43 und Systemmodul 8 (s. Fig. 1) eine eigene Vakuumleitung, z. B einen Schlauch zu ver legen.

Fig. 9 zeigt ein Ausführungsbeispiel entsprechend dem in Fig. 2 gezeigten, bei dem jedoch in dem Träger 2' Elektroden integriert sind, die zum elektrophoretischen/elektroosmotischen Transport des Meßmediums im subkutanen Gewebe dienen. Entsprechende Elemente sind jedoch mit entsprechenden Bezugszeichen wie in Fig. 2 bezeichnet.

Auf einem Träger 2' ist eine elektrisch leitfähige Hohlsonde 3' aus Edelstahl schräg angeordnet, die sich von der Unterseite des Trägers 2' bis in den Kanal 18 in dem Kanalträger 17 erstreckt und deren Innenraum mit dem Kanal 18 kommuniziert. In dem Träger 2' sind weiterhin voneinander elektrisch isolierte elektrische Leiterbahnen 48, 49 und 50 an geordnet, die mit Anschlußkontakten 51, 52 bzw. 53 zum Anlegen von Spannungen versehen sind. Die Leiter bahn 49 ist dabei mit der Hohlsonde elektrisch ver bunden. Weiterhin befinden sich auf der der Hautoberfläche zugewandten Oberfläche des Trägers 2' zwei Elektroden 12' und 15', die mit den Leiterbahnen 50 bzw. 48 über Durchkontaktierungen des Trägers 2' elektrisch leitend verbunden sind. Die Elektrode 12' ist dabei eine großflächige Anode, die etwa mittig auf der Unterseite des Trägers 2' angeordnet ist. Die Elektrode 15' ist seitlich des Durchstoßpunktes der Hohlsonde 3' durch den Träger 2' oberhalb des freien Endes der schräg angeordneten Hohlsonde 3' auf der Unterseite des Träger 2' angeordnet und dient als Kathode. Diese Kathode 15' ist eine Platinkathode oder eine Ag/AgCl-Kathode. Das äußere Ende der Hohlsonde 3' ist wie bei Kanülen in der Medizintech nik üblich angespitzt und vorne offen. Nicht darge stellt ist jedoch eine Ausführungsform, bei der die Hohlsonde auf ihrer äußeren Umfangsoberfläche perforiert ist, so daß in diesem Falle ein noch größeres Probenvolumen aus dem subkutanen Gewebe entnommen werden kann. Werden nun über die Kontakte 51 und 52 an die Kathode 15' bzw. die Hohlsonde 3' eine negative Spannung und an die Anode 12' über den Anschlußkontakt 53 eine positive Spannung anlegt, so ergibt sich ein elektrophoretischer/elektroosmoti scher Transport der interstitiellen Flüssigkeit in Richtung der Hohlsonde 3'. Weiterhin quillt das Gewebe unterhalb der Kathode 15' auf, so daß zur Probenentnahme ein vergrößertes Volumen an interstitieller Flüssigkeit zur Verfügung steht. Dadurch daß die Kathode 15' unmittelbar über dem freien Ende der Hohlsonde 3' angeordnet ist, ist der Fluß der interstitiellen Flüssigkeit auf das offene Ende der Hohlsonde 3' gerichtet und es ergibt sich damit eine noch weiter verbesserte Probenentnahme.

Fig. 9b zeigt das in Fig. 9a beschriebene Sensor system in montiertem Zustand.

Fig. 10 zeigt verschiedene Ausführungsformen einer Hohlsonde 3' für ein erfindungsgemäßes minimalin vasives Sensorsystem. Die Hohlsonde 3' besteht aus einem zylinderförmigen Korpus aus Edelstahl. Sie ist elektrisch leitfähig und kann gleichzeitig als Hohlsonde und als Kathode, beispielsweise bei der Ausführungsform eines Sensorsystems gemäß Fig. 9 dienen. Das äußere Ende dieser Hohlsonden kann wie bei Kanülen in der Medizintechnik üblich angespitzt und vorne offen sein. Sie kann auch auf ihrer Um fangsoberfläche perforiert oder mit Poren versehen sein.

Fig. 10b zeigt eine Hohlsonde 3", die aus Teflon, Polyimid oder einem anderen Kunststoff hergestellt ist und damit schlauchartige Eigenschaften aufweist. Die Teflonmembran kann dabei auf ihrer Mantelfläche perforiert und damit für die interstitielle Flüssig keit durchlässig sein. Eine derartige Perforierung bei Teflon oder anderen Membranmaterialien kann mit Lasern hergestellt werden. Bei entsprechender Per forierung kann die Hohlsonde 3" auch als Ultrafiltrationshohlfaser eingesetzt werden.

Die schlauchartige Konsistenz der in Fig. 10b dargestellten Hohlsonde 3" bedingt, daß der Unterdruck im Hohlsondenlumen unter Umständen einen Hohlsondenkollaps während der Messung erzeugt. Daher ist die Hohlsonde mit einem Armierungsträger 54, beispielsweise einem Draht, der gleichzeitig als Hohlsondenkathode dienen kann, versehen. Auch zwei oder mehr Drähte können zu einem Armierungsträger verdrillt werden.

In Fig. 10c ist eine weitere armierte Hohlsonde 3''' gezeigt, wobei der Armierungsträger 55 aus einem Faserbündel besteht. Besonders geeignet sind hierfür Kohlefaser- oder Glasfaserbündel. Werden Kohlefaser bündel als Armierungsträger verwendet, so können diese zugleich aufgrund ihrer elektrischen Leitfähig keit als Kathoden dienen.

Typischerweise haben die hier beschriebenen Hohlson den äußere Durchmesser zwischen 0,1 und 2 mm, vor zugsweise jedoch 0,4 bis 0,5 mm.

Die Hohlsonden nach Fig. 10 können auch aus solchen ansonsten bekannten Materialien hergestellt werden, die für Dialyse- und Ultrafiltrationshohlfasern ver wendet werden.

Ein weiteres Ausführungsbeispiel für ein erfin dungsgemäßes Sensorsystem ist in Anlehnung an Fig. 2 in Fig. 11 dargestellt. Dabei sind entsprechende Elemente mit entsprechenden Bezugszeichen wie in Fig. 2 bezeichnet. Im Unterschied zu Fig. 2 ist jedoch hier die Hohlsonde 3 durch eine flexible Hohlsonde 3 ^IV aus einem perforierten Teflonkatheter ersetzt. Diese flexible Hohlsonde kann jedoch nicht ohne weiteres in das subkutane Gewebe insertiert wer den. In der Hohlsonde 3 ^IV befindet sich daher eine Stabilisierungsnadel 57 als Armierungsträger. Diese Nadel ist durch ein Septum 56 aus Silikon auf der Kanalabdeckung 19 durch den Kanal 18 in dem Kanalträger 17 in die Hohlsonde 3 ^IV eingeführt. Das Septum 56 muß dabei ausreichend dicht sein, um den in dem Kanal 18 erzeugten Unterdruck aufrecht zu erhal ten. Vorteilhaft bei dieser Ausführungsform ist, daß die Stabilisierungsnadel 57 durch Ziehen aus der Hohlsonde 3 ^IV entfernt werden kann sobald die Hohlsonde 3 ^IV in das subkutane Gewebe insertiert ist. Dadurch wird die Belastung für den Träger dieses er findungsgemäßen minimalinvasiven Sensorsystems wäh rend der Tragezeit stark verringert und die Akzeptanz eines derartigen Sensorsystems bei den Patienten er höht.

Fig. 11b zeigt dieses Sensorsystem in montiertem Zustand.

Vorteilhafterweise können die erfindungsgemäßen Sen sorsysteme mit Flußkontrollen ausgestattet sein, um eine Unterbrechung des Flusses anzuzeigen. Eine besonders einfache Ausführungsform dieser Flußkontrolle entsteht dadurch, daß zwei Glukosesen soren in einem Durchflußkanal 6 des Sensors 5 (s. Fig. 1) hintereinander angeordnet sind. Da die herkömmlichen, im Stand der Technik allgemein bekann ten Glukosesensoren den Analyten enzymatisch umset zen, ergibt sich am zweiten Sensor im Vergleich zum ersten Sensor eine geringere Glukosekonzentration. Folgt nun das Signal des zweiten Sensors dem Signal des ersten Sensors zeitlich mit einem geringeren ab soluten Signal, so kann davon ausgegangen werden, daß der Fluß der interstitiellen Gewebsflüssigkeit nicht unterbrochen ist.

Weiterhin ist es vorteilhaft vor dem Glukosesensor zwischen der Hohlsonde und dem Sensorelement einen Voroxidationsreaktor anzuordnen. Mit seiner Hilfe können störende Substanzen durch Voroxidation vom Sensor ferngehalten werden. Da hierbei auch ein Strom über den Voroxidationsreaktor fließt, kann das Ver hältnis der Ströme zwischen Voroxidationsreaktor und dem nachgeschalteten Glukosesensor als Kontrollparameter für den Fluß der interstitiellen Gewebsflüssigkeit im Kanal 6 des Sensors 5 (Fig. 1) dienen. Ein derartiger vorgeschalteter Voroxidationsreaktor läßt sich in gleicher Tech nologie herstellen wie die hier beschriebenen Sen soren, beispielsweise gemäß Fig. 5 und Fig. 6.

Bei den in den Fig. 2, 4, 7 bis 9 vorgestellten minimalinvasiven Sensorsystemen bestehen die Träger 2, Kanalträger 17, die Kanalabdeckung 19 sowie der Filterträger 37 bzw. die entsprechenden Elemente aus Kunststoffen wie Polyvinylchlorid (PVC), Polyethylen (PE), Polyoxymethylen (POM), Polycarbonat (PC), Ethylen/Propylen-COP. (EPDM), Polyvinylidenchlorid (PVDC), Polychlortrifluorethylen (PCTFE), Polyvinyl butyral (PVB), Celluloseacetat (CA), Polypropylen (PP), Polymethylmetacrylat (PMMA), Polyamid (PA), Tetrafluorethylen/Hexafluorpropylen-COP. (FEP), Polytetrafluorethylen (PTFE), Phenol-Formaldehyd (PF), Epoxyd (EP), Polyurethan (PUR), Polyester (UP), Silikon, Melamin-Formaldehyd (MF), Harnstoff-Formal dehyd (UF), Anilin-Formaldehyd, Capton oder dergleichen.

Die Verbindung zwischen den Trägern 2, Kanalträger 17, Kanalabdeckung 19 sowie Filterträger 37 kann durch Kleben, Schweißen oder Laminieren erfolgen. Speziell für das Laminieren stehen spezielle Laminierfolien zur Verfügung, die sich heißlaminieren lassen (z. B. CODOR-Folie aus Polyethylen und Polyester der Firma TEAM CODOR, Marl, Deutschland). Die Dicke der einzelnen Folien für die Träger 2, Kanalträger 17, Kanalabdeckung 19 oder Filterträger 37 können zwischen 10 und einigen 1000 µm, vor zugsweise bei wenigen 100 µm liegen. Die flächenhaf ten Ausdehnungen des Trägers 2 sowie der anderen Träger und Abdeckungen liegen im Bereich weniger cm, beispielsweise für den Träger 2 aus Fig. 2 bei 2 × 3 cm. Die Unterseite des Trägers 2 ist wiederum vor teilhafterweise ganz oder teilweise mit einer Klebeschicht aus hautverträglichen Klebematerialien ver sehen, die für eine sichere Haftung auf der Hautoberfläche sorgt.

Die Anode 12, Kathoden 11 und 15' sowie die Leiter bahn 48, 49, 50 in den entsprechenden Zeichnungen und ebenso die Anschlußkontakte 51, 52 und 53 können durch Siebdruck oder Dünnschichtverfahren hergestellt werden. Die hierfür verwendeten Materialien können Siebdruckpasten auf der Basis von Edelmetallen und Metallen sein. Die im Dünnschichtverfahren herge stellten Schichten können aus Edelmetallen wie Platin, Gold, Silber oder chloridisierten Sil berschichten (Ag/AgCl) bestehen. Die Dicke dieser Schichten für die Anoden, Kathoden sowie Leiterbahnen und Anschlußkontakte können zwischen einigen 100 nm bis einigen µm betragen.

Claims

1. Minimalinvasives Sensorsystem mit mindestens einer Hohlsonde (3), mindestens einem Sensor (S) mit ei nem Sensorelement sowie einem mit diesem in räum lichem Kontakt stehenden Durchflußkanal (6), wobei
das Sensorsystem einen Träger (2) aufweist, an dem die mindestens eine Hohlsonde (3), der mindestens eine Sensor (S) und der Durchflußkanal (6) ange ordnet sind und
wobei die mindestens eine Hohlsonde (3) als Sonde zur Entnahme eines Fluides aus Geweben ausgebildet ist und
der Innenraum der Hohlsonde (3) unmittelbar oder über eine Hohlkörperverbindung (4) mit dem Durch flußkanal (6) verbunden ist.

2. Sensorsystem nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß die Hohlsonde (3) mikroskopische und/oder makroskopische Öffnungen aufweist.

3. Sensorsystem nach einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, daß die Hohlsonde (3) eine endständige Hohlsonde ist.

4. Sensorsystem nach einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, daß die Hohlsonde (3) an ihrem dem Sensor abgewandten Ende offen und/oder auf ihrer Mantelfläche perforiert oder porös ist.

5. Sensorsystem nach einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, daß der Durchflußkanal (6) des Sensors (S) auf der der Sonde (3) ab gewandten Seite mit einer Vorrichtung zur Er zeugung eines Vakuums, insbesondere einer Saug pumpe (P) oder einem Vakuumbehälter, verbunden ist.

6. Sensorsystem nach einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, daß die Hohlsonde (3), die Hohlkörperverbindung (4), der Durchfluß kanal (6) und/oder der Sensor (S) mikrofluidische Elemente sind.

7. Sensorsystem nach einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, daß in der Hohlsonde (3) ein Armierungsträger (54) angeordnet ist.

8. Sensorsystem nach Anspruch 7, dadurch gekennzeich net, daß der Armierungsträger (54) ein Draht, eine Nadel, ein Faserbündel, ein Glasfaserbündel und/oder ein Kohlefaserbündel ist.

9. Sensorsystem nach dem vorhergehenden Anspruch, da durch gekennzeichnet, daß der Armierungsträger (54) entfernbar ist.

10. Sensorsystem nach einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, daß an dem Träger (2) mindestens eine als Kathode (15') schaltbare Elek trode angeordnet ist.

11. Sensorsystem nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Armierungsträger (54) elektrisch leitend und als Kathode schaltbar sind.

12. Sensorsystem nach dem vorhergehenden Anspruch, da durch gekennzeichnet, daß der Armierungsträger (54) aus einem elektrisch leitenden Material be steht oder elektrisch leitend beschichtet ist.

13. Sensorsystem nach dem vorhergehenden Anspruch, da durch gekennzeichnet, daß der Armierungsträger (54) aus Edelstahl oder einem Edelmetall besteht oder mit einem Metall bedampft ist.

14. Sensorsystem nach mindestens einem der vorherge henden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hohlsonde (3) aus Kunststoff besteht.

15. Sensorsystem nach einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, daß die Hohlsonde (3) elektrisch leitend und als Kathode schaltbar ist.

16. Sensorsystem nach dem vorhergehenden Anspruch, da durch gekennzeichnet, daß die Hohlsonde (3) aus einem elektrisch leitenden Material besteht oder elektrisch leitend beschichtet ist.

17. Sensorsystem nach dem vorhergehenden Anspruch, da durch gekennzeichnet, daß die Hohlsonde (3) aus Edelstahl oder einem Edelmetall besteht oder mit einem Metall bedampft ist.

18. Sensorsystem nach einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, daß an dem Träger (2) eine weitere als Kathode schaltbare Elektrode an geordnet ist.

19. Sensorsystem nach einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, daß an dem Träger (2) eine großflächige, als Anode schaltbare Elektrode angeordnet ist.

20. Sensorsystem nach einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen der Hohlsonde (3) und dem Sensor (S) ein Fluidfilter (38) angeordnet ist.

21. Sensorsystem nach einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen der Hohlsonde (3) und dem Sensor (S) eine Glasblasen falle (44) angeordnet ist.

22. Sensorsystem nach einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen der Hohlsonde (3) und dem Sensor (S) ein Voroxidati onsreaktor angeordnet ist.

23. Sensorsystem nach einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, daß der Sensor (S) eine Grundplatte (2), einen plattenförmigen Kanal träger (17) mit einer kanalartigen Aussparung (18) sowie einen plattenförmigen Sensorträger (19) mit einer flächigen Aussparung zur Aufnahme des Sen sorelementes (21, 22) und/oder ein flächiges Sen sorelement aufweist, wobei die Grundplatte (2), der Kanalträger (17) und der Sensorträger und/oder das Sensorelement miteinander abdichtend derart aufeinander gestapelt sind, daß die flächige Aus sparung und/oder das flächige Sensorelement sich über der kanalartigen Aussparung (18) befindet.

24. Sensorsystem nach dem vorhergehenden Anspruch, da durch gekennzeichnet, daß die Hohlsonde (3) die Grundplatte (2) durchbrechend so angeordnet ist, daß ihr eines Ende in die kanalartige Aussparung (18) ragt.

25. Sensorsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Sensor (S) aus ei nem plattenförmig ausgebildeten Substrat (25) be steht, in dem mindestens ein von der vorderseiti gen Oberfläche des Substrates (25) sich zur zwei ten Oberfläche verjüngendes Containment (35) ein gebracht ist, wobei das das Sensorelement enthal tende Containment (35) auf der vorderseitigen Oberfläche eine größere Öffnung und auf der zwei ten Oberfläche eine kleinere Öffnung aufweist und mit mindestens einer mit der zweiten Oberfläche verbundenen Platte (40) sowie mindestens einem mit der kleineren Öffnung des Containments (35) in Kontakt stehenden kanalförmigen, als Meßkammer dienenden Hohlraum (39), der im Substrat (25) oder in der Platte (40) oder in beiden ausgebildet ist.

26. Sensorsystem nach einem der Ansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger des Sensor systems als plattenförmiges Substrat bzw. als plattenförmiger Kanalträger ausgebildet ist.

27. Sensorsystem nach einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, daß der Durchflußka nal (39) mit mindestens zwei in Flußrichtung des Durchflußkanals (39) hintereinander angeordneten Sensorelementen in räumlichem Kontakt steht.

28. Sensorsystem nach einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger und gegebenenfalls die Grundplatte, der Kanalträger, der Sensorträger, der Filterträger, das platten förmige Substrat und/oder die mit der zweiten Oberfläche des Substrates verbundene Platte aus Kunststoffen wie Polyvinylchlorid (PVC), Polyethy len (PE), Polyoxymethylen (POM), Polycarbonat (PC), Ethylen/Propylen-COP. (EPDM), Polyvinyliden chlorid (PVDC), Polychlortrifluorethylen (PCTFE), Polyvinylbutyral (PVB), Celluloseacetat (CA), Po lypropylen (PP), Polymethylmetacrylat (PMMA), Po lyamid (PA), Tetrafluorethylen/Hexafluorpropylen- COP. (FEP), Polytetrafluorethylen (PTFE), Phenol- Formaldehyd (PF), Epoxyd (EP), Polyurethan (PUR), Polyester (UP), Silikon, Melamin-Formaldehyd (MF), Harnstoff-Formaldehyd (UF), Anilin-Formaldehyd, Capton bestehen.

29. Sensorsystem nach Anspruch 28, dadurch gekenn zeichnet, daß der Träger und gegebenenfalls die Grundplatte, der Kanalträger, der Sensorträger, der Filterträger, das plattenförmige Substrat und/oder die mit der zweiten Oberfläche des Sub strates verbundene Platte aus Kunststoffen eine Dicke von 10 µm bis einigen 1000 µm, vorteilhaf terweise um 100 µm aufweisen.

30. Sensorsystem nach Anspruch 28, dadurch gekenn zeichnet, daß der Träger und der Sensor, gegebe nenfalls die Grundplatte, der Kanalträger, der Sensorträger, der Filterträger, das plattenförmige Substrat und/oder die mit der zweiten Oberfläche des Substrates verbundene Platte durch Kleben, Schweißen und/oder Laminieren verbunden sind.

31. Verwendung eines minimalinvasiven Sensorsystems nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Be stimmung von physikalischen, chemischen und/oder biochemischen Eigenschaften in Lebewesen.

32. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch zur Bestimmung von Stoffkonzentrationen in Geweben und Körperflüssigkeiten in vivo.

33. Verwendung nach einem der beiden vorhergehenden Ansprüche zur Bestimmung der Glukosekonzentration in Blut und/oder interstitieller Flüssigkeit des Menschen.

34. Verwendung nach einem der Ansprüche 31 bis 33 in der medizinischen, insbesondere humanmedizinischen Diagnostik und Therapeutik.

35. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch in der Diabetestherapie.