DE19845798A1

DE19845798A1 - Use of neoangiogenesis markers for diagnosis and therapy of tumors, agents containing them, and methods for their production

Info

Publication number: DE19845798A1
Application number: DE19845798A
Authority: DE
Inventors: Werner Krause; Peter Muschick
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1998-09-29
Filing date: 1998-09-29
Publication date: 2000-04-13
Also published as: WO2000018439A2; WO2000018439A3; AU1264200A

Abstract

The invention relates to the use of conjugates consisting of neoangiogenesis markers and active groups for diagnosing and/or treating tumours by therapy, to novel neoangiogenesis marker conjugates, to agents containing these compounds, and to methods for producing them.

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das heißt die Verwendung von Konjugaten aus Neoangiogenese-Markern bzw. Teilsequenzen von Neoangionese-Markern und Wirkgruppen zur Diagnose und Therapie von Tumoren.The invention relates to the subject matter characterized in the claims, that means the use of conjugates from neoangiogenesis markers or Partial sequences of neoangionese markers and active groups for diagnosis and Therapy of tumors.

Benigne und maligne Tumoren sind eine der weitverbreitesten Krankheiten in den Industrienationen. Maligne Formen stellen eine der häufigsten Todesursachen dar. Eine Behandlung von Tumoren erfolgt derzeit auf drei unterschiedlichen Wegen. Diese sind chirurgische Entfernung des Tumors, Chemotherapie und Strahlentherapie. Die genannten Methoden sind jedoch mit einer Vielzahl von Nachteilen behaftet und führen nur in einer sehr begrenzten Anzahl von Fällen zum Erfolg. Bei der chirurgischen Entfernung eines Tumors sind wesentliche Voraussetzungen die eindeutige Lokalisierung der Läsion und die gute Zugänglichkeit des zu operierenden Bereiches. Bei der Chemotherapie sind in aller Regel gravierende systemische Nebenwirkungen in Kauf zu nehmen. In der Strahlentherapie tritt häufig der Fall ein, daß hypoxische Tumoren nicht auf die Therapie ansprechen bzw. daß nicht-hypoxische Läsionen im Verlauf der Therapie hypoxisch werden und nicht vollständig zerstört werden können. Es kommt dann in aller Regel zu einem Rezidiv.Benign and malignant tumors are one of the most common diseases in the Industrialized nations. Malignant forms are one of the most common causes of death. Tumors are currently treated in three different ways. These include surgical tumor removal, chemotherapy, and radiation therapy. However, the methods mentioned have a number of disadvantages and lead to success only in a very limited number of cases. In the surgical removal of a tumor are essential prerequisites clear localization of the lesion and good accessibility of the operation to be performed Area. Chemotherapy is usually serious systemic Accept side effects. The case often occurs in radiation therapy, that hypoxic tumors do not respond to therapy or that non-hypoxic lesions become hypoxic and incomplete during therapy can be destroyed. There is usually a relapse.

Stand des Wissens ist, daß Tumore für ihre Versorgung auf Blutgefäße angewiesen sind (J. Folkman, Ann. Intern. Med. 1975, 82: 96-100; J. Folkman, R.S. Cotran, Int. Rev. Exp. Path. 1976, 16 : 53-65). Um schneller wachsen zu können, sezernieren Tumore Substanzen, die zu Gefäßneubildung (Neovaskularisierung) führen (M.A.J. Gimbrone et al., J. Exp. Med. 1972, 136: 261-276). Bekannte Inhibitoren des Gefäßwachstums sind Angiostatin (M.S. O'Reilly et al., Cell 1994, 79: 315-328) und Endostatin (M.S. O'Reilly et al., Cell 1997, 88: 277-285). Die Therapie von Tumoren mit diesen Wachstumsinhibitoren führte in Tiermodellen zu gewissen Erfolgen, die aber noch nicht als ausreichend anzusehen sind (M.S. O'Reilly et al., Nat. Med. 1996, 2: 689-692). Taxol (Paclitaxel) hat sich in Tierversuchen als sehr wirksamer Angiogeneshemmer erwiesen, vor allem für Brusttumoren. Epothilone binden noch besser an Rezeptoren, die im Angiogeneseprozeß eine Rolle spielen und können sogar Taxol aus seiner Bindung verdrängen (D.M. Bollag et al., Cancer Res. 1995, 55: 2325-2333). Epothilone zeichnen sich durch eine hohe cytotoxische Aktivität aus (G. Höfle et al., Angew. Chem. 1996, 108: 1671-1673; M.R. Grever et al., Semin. Oncol. 1992, 35: 1567-1569). Ein Beispiel für einen Rezeptor, der ausschließlich in neu gebildeten Gefäßen exprimiert wird und nicht in Gefäßen, die während des normalen Wachstums entstehen, ist Thy-1 (Lee et al., Circ. Res. 1998, 82: 845-851). Antikörper gegen Thy-1 sind daher spezifische Marker für Neoangiogenese. Der natürliche Ligand für Thy-1 ist bisher nicht bekannt. Weiterhin wurden gentherapeutische Ansätze beschrieben, die auf die Unterbindung der Neovaskularisierung abzielen (F. Griselli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95: 6367-6372). Aber auch diese Verfahren haben bislang jedoch nicht zu überzeugenden Erfolgen geführt.The state of knowledge is that tumors depend on blood vessels for their care (J. Folkman, Ann. Intern. Med. 1975, 82: 96-100; J. Folkman, R.S. Cotran, Int. Rev. Exp. Path. 1976, 16: 53-65). To be able to grow faster, secrete Tumors Substances that lead to the formation of new vessels (neovascularization) (M.A.J. Gimbrone et al., J. Exp. Med. 1972, 136: 261-276). Known inhibitors of Vascular growth is angiostatin (M.S. O'Reilly et al., Cell 1994, 79: 315-328) and Endostatin (M.S. O'Reilly et al., Cell 1997, 88: 277-285). Therapy of tumors With these growth inhibitors, certain successes were achieved in animal models but are not yet sufficient (M.S. O'Reilly et al., Nat. Med. 1996, 2: 689-692). Taxol (paclitaxel) has been shown to be very effective in animal testing Angiogen inhibitors have been proven, especially for breast tumors. Epothilones still bind better at receptors that play and can play a role in the angiogenesis process even displace taxol from its binding (D.M. Bollag et al., Cancer Res. 1995, 55: 2325-2333). Epothilones are characterized by high cytotoxic activity (G. Höfle et al., Angew. Chem. 1996, 108: 1671-1673; M.R. Grever et al., Semin. Oncol. 1992, 35: 1567-1569). An example of a receptor that is only new formed vessels is expressed and not in vessels used during normal Growing growth is Thy-1 (Lee et al., Circ. Res. 1998, 82: 845-851). antibody against Thy-1 are therefore specific markers for neoangiogenesis. The natural one Ligand for Thy-1 is not yet known. Furthermore, gene therapy Approaches are described that aim to prevent neovascularization (F. Griselli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95: 6367-6372). But this too However, procedures have so far not led to convincing success.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Verbindungen zu finden, die zur therapeutischen Behandlung von Tumoren geeignet sind und die die Nachteile der Vorgehensweise des Standes der Technik überwinden.The object of the present invention was therefore to find compounds which are used for therapeutic treatment of tumors are suitable and which have the disadvantages of Overcoming the state of the art approach.

Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.This object is achieved by the present invention.

Es wurde gefunden, daß Konjugate aus Neoangiogenese-Markern, und einer oder mehrerer Wirkgruppen hervorragend zur Diagnose und Therapie von Tumoren geeignet sind.It has been found that conjugates of neoangiogenesis markers, and one or several active groups excellent for the diagnosis and therapy of tumors are suitable.

Die Erfindung betrifft somit neue Konjugate aus Neoangiogenese-Markern und mindestens einer Diagnose- und/oder Wirkgruppe, Verfahren zu deren Herstellung, diese Konjugate enthaltende Mittel, sowie deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie.The invention thus relates to new conjugates from neoangiogenesis markers and at least one diagnostic and / or active group, processes for their production, agents containing these conjugates, and their use in diagnostics and Therapy.

Es wurde gefunden, daß Konjugate aus Neoangiogenese-Markern, und einer Wirk- bzw. Diagnostikgruppe sich nach systemischer (intravenöser oder intraarterieller) oder lokaler (intersititieller oder intratumoraler) Injektion in Geweben anreichern, in denen vermehrt Neoangiogenese stattfindet. Neoangiogenese-Marker sind Verbindungen, die sich speziell in Gebieten von Gefäßneubildungen anreichern, die nicht mit Bereichen der natürlichen Gefäßbildung in der embryonalen Phase (Angiogenese) identisch sind. Neoangiogenese findet praktisch ausschließlich in Tumoren statt (Lee et al., Circ. Res. 1998; 82: 845-851).It was found that conjugates from neoangiogenesis markers, and one Active or diagnostic group according to systemic (intravenous or intraarterial) or Accumulate local (intersital or intratumoral) injection in tissues where increased neoangiogenesis takes place. Neoangiogenesis markers are compounds that accumulate especially in areas of new vascularization that are not associated with Areas of natural vascularization in the embryonic phase (angiogenesis) are identical. Neoangiogenesis takes place almost exclusively in tumors (Lee et al., Circ. Res. 1998; 82: 845-851).

Überraschenderweise behalten die Neoangiogenese-Marker trotz Kopplung an eine Wirkgruppe ihre hohe Spezifität, so daß auch bei geringer Dosierung eine therapeutisch wirksame Anreicherung der Wirkgruppe am Zielort erreicht werden kann. Auch ist die Verweilzeit der Konjugate lang genug, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. Die Konzentration in anderen Geweben erreicht bei dieser Dosierung keine toxische Konzentrationen, insbesondere auch deswegen, weil die nicht an die Rezeptorzellen bindenden Wirkgruppen enthaltenden Konjugate überraschend schnell aus dem Körper eliminiert werden und damit die durch ungebundenes Konjugat verursachte Belastung für den Patienten minimal ist. Die beobachteten systemischen Nebenwirkungen sind daher gering.Surprisingly, the neoangiogenesis markers retain despite being coupled to one Active group their high specificity, so that even at low doses a therapeutically effective enrichment of the active group at the destination can be achieved. Also, the residence time of the conjugates is long enough to get the desired one to achieve therapeutic effect. The concentration in other tissues reached at this dose no toxic concentrations, especially because the conjugates which do not contain the active groups which bind to the receptor cells to be eliminated surprisingly quickly from the body and thus the through unbound conjugate causes minimal stress to the patient. The systemic side effects observed are therefore minor.

Überraschenderweise werden darüber hinaus einige der erfindungsgemäßen Konjugate nach Bindung an die Rezeptoren als Substanz-Rezeptor Komplex in die Zelle aufgenommen. Somit gelingt es nicht nur, die Wirkgruppen gezielt an den Krankheitsherd zu transportieren, sondern auch intrazellulär zu deponieren. Vor allem bei solchen Wirkgruppen, welche weniger gut verträglich sind und vornehmlich intrazellulär ihre Wirkungen erzielen, ist dies für eine Therapie von entscheidendem Vorteil.Surprisingly, some of the invention Conjugates after binding to the receptors as a substance-receptor complex in the Cell added. So it is not only possible to target the target groups To transport the focus of the disease, but also to deposit it intracellularly. Especially in such active groups, which are less well tolerated and primarily achieve their effects intracellularly, this is crucial for therapy Advantage.

Als Neoangiogenese-Marker seien beispielhaft die folgenden Verbindungen genannt: VEGF, bFGF, MoAB BC-1, Paclitaxel und Derivate, Bcl2, Epothilon und Derivate und gegen den auf dem Endothel neu gebildeter Gefäße exprimierten Rezeptor Thy-1 gerichtete Antikörper oder Antikörperfragmente bzw. am Rezeptor bindende Substrate. Außerdem kommen in Frage die angiogenen Faktoren SF (Scatter-Factor; HGF), TGFα (Transforming Growth Factor), EGF (Epidermal Growth Factor), B61, IL-8, Angiopoietin-1, Angiogenin sowie die antiangiogenen Faktoren TGF-β, Lymphotoxin, Interferon-γ, Plättchen-Faktor-4-Fragment, Fumagillin (AGM 1470), SCE (Shark Cartilage Extract), 16-kDa Prolactin-Fragment, Angiopoietin-2, Thrombospondin, Angiostatin, Endostatin, Interferon-γ-induzierbares Protein 10 (IP-10), 2-Methoxyestradiol und Genistein.The following compounds may be mentioned as examples of neoangiogenesis markers: VEGF, bFGF, MoAB BC-1, paclitaxel and derivatives, Bcl2, epothilone and derivatives and against the receptor Thy-1 expressed on the newly formed vessels on the endothelium directed antibodies or antibody fragments or substrates binding to the receptor. In addition, the angiogenic factors SF (scatter factor; HGF), TGFα come into question (Transforming Growth Factor), EGF (Epidermal Growth Factor), B61, IL-8, Angiopoietin-1, angiogenin and the antiangiogenic factors TGF-β, lymphotoxin, Interferon-γ, platelet factor 4 fragment, fumagillin (AGM 1470), SCE (Shark Cartilage Extract), 16 kDa prolactin fragment, Angiopoietin-2, thrombospondin, Angiostatin, endostatin, interferon-γ-inducible protein 10 (IP-10), 2-methoxyestradiol and genistein.

Als Wirkgruppen kommen in Frage Chemotherapeutika, radio- oder photosensibilisierende Wirkgruppen wie z. B. Nitroimidazol oder Porphyrine, Antikörper, Antikörperfragmente, Peptide, Kohlehydrate oder Oligonukleotide. Die Wirkgruppen können aber auch radioaktive Metallisotope und deren Metallkomplexe sowie radioaktive Isotope verschiedener Nichtmetalle sein, wobei letztere entweder direkt oder über einen geeigneten Rest an den Neoangiogenese-Marker gebunden sind.As active groups come into question chemotherapeutic, radio or photosensitizing active groups such. B. nitroimidazole or porphyrins, antibodies, Antibody fragments, peptides, carbohydrates or oligonucleotides. The active groups can also radioactive metal isotopes and their metal complexes as well radioactive isotopes of various non-metals, the latter either directly or are bound to the neoangiogenesis marker via a suitable residue.

Erfindungsgemäß verwendbar sind Konjugate mit einer oder mehreren Wirkgruppen, die über geeignete Träger, z. B. Polymere, gebunden sein können.Conjugates with one or more active groups can be used according to the invention, who have suitable carriers, e.g. B. polymers can be bound.

Als Chemotherapeutika seien beispielhaft genannt Vinblastin, Doxorubicin, Bleomycin, Methotrexat, 5-Fluoruracil, 6-Thioguanin, Cytarabin, Cyclophosphamid und Cisplatin, sowie weitere konventionelle Chemotherapeutika (siehe z. B. Cancer: Principles and Practice of Oncology, 2nd ed., V.T. De Vita, Jr., S. Hellman, S.A. Rosenberg, J.B. Lippincot Co., Philadelphia, PA, 1985, Kapitel 14). Unter den genannten bevorzugt ist Cisplatin bzw. Platinderivate.Examples of chemotherapeutic agents are vinblastine, doxorubicin, bleomycin, Methotrexate, 5-fluorouracil, 6-thioguanine, cytarabine, cyclophosphamide and cisplatin, as well as other conventional chemotherapeutic agents (see e.g. Cancer: Principles and Practice of Oncology, 2nd ed., V.T. De Vita, Jr., S. Hellman, S.A. Rosenberg, J.B. Lippincot Co., Philadelphia, PA, 1985, Chapter 14). Preferred among the above Cisplatin or platinum derivatives.

Als Wirkgruppe geeignet sind weiterhin in experimentellen Studien verwendeten Arzneimittel, wie z. B. Mercaptopurin, N-Methyl-Formamid, 2-Amino-1,3,4-thiadiazol, Melphalan, Hexamethylmelanin, Galliumnitrat, 3% Thymidin, Dichlormethotrexat, Mitoguazon, Sumarin, Bromdeoxyuridin, Ioddeoxyuridin, Semustin, 1-(2-Chlorethyl)-3-(2,6-di oxo-3-piperidyl)-1-nitrosoharnstoff, N,N'-Hexamethylen-bis-acetamid, Azacitidin, Dibromdulcitol, Erwinia-Asparaginase, Ifosfamid, 2-Mercaptoethansulfonat, Teniposid, 3-Deazauridin, löslicher Baker's Folsäureantagonist, Homoharringtonin, Cyclo-Cytidin, Acivicin, ICRF-187, Spiromustin, Levamisol, Chlorozotocin, Aziridinylbenzochinon, Spirogermanium, Aclarubicin, Pentostatin, PALA, Carboplatin, Amsacrin, Caracemid, Iproplatin, Misonidazol, Dihydro-5-azacytidin, 4'-Deoxy-doxorubicin, Menogaril, Triciribinphosphat, Fazarabin, Tiazofurin, Teroxiron, Ethiofos, N-(2-Hydroxyethyl)-2-ni tro-1H-imidazol-1-acetamid, Mitoxantron, Acodazol, Amonafid, Fludarabinphosphat, Pibenzimol, Didemnin B, Merbaron, Dihydrolenperon, Flavon-8-essigsäure, Oxantrazol, Ipomeanol, Trimetrexat, Deoxyspergualin, Echinomyzin und Dideoxycytidin (vgl., NCl Investigational Drugs, Pharmaceutical Data 1987, NIH Publicatin No. 88-2141, Revised November 1987).Suitable as an active group are also used in experimental studies Medicines such as B. mercaptopurine, N-methyl-formamide, 2-amino-1,3,4-thiadiazole, Melphalan, hexamethylmelanine, gallium nitrate, 3% thymidine, dichloromethotrexate, Mitoguazone, sumarin, bromdeoxyuridine, iodine deoxyuridine, semustine, 1- (2-chloroethyl) -3- (2,6-di oxo-3-piperidyl) -1-nitrosourea, N, N'-hexamethylene-bis-acetamide, azacitidine, Dibromodulcitol, Erwinia asparaginase, ifosfamide, 2-mercaptoethanesulfonate, teniposide, 3-deazauridine, soluble Baker's folic acid antagonist, homoharringtonine, cyclocytidine, Acivicin, ICRF-187, spiromustin, levamisole, chlorozotocin, aziridinylbenzoquinone, Spirogermanium, Aclarubicin, Pentostatin, PALA, Carboplatin, Amsacrin, Caracemid, Iproplatin, misonidazole, dihydro-5-azacytidine, 4'-deoxy-doxorubicin, menogaril, Triciribin phosphate, fazarabine, tiazofurin, teroxiron, ethiofos, N- (2-hydroxyethyl) -2-ni tro-1H-imidazole-1-acetamide, mitoxantrone, acodazole, amonafide, fludarabine phosphate, Pibenzimol, Didemnin B, Merbaron, Dihydrolenperon, Flavon-8-acetic acid, Oxantrazole, ipomeanol, trimetrexate, deoxyspergualin, echinomycin and Dideoxycytidine (cf., NCl Investigational Drugs, Pharmaceutical Data 1987, NIH Publicatin No. 88-2141, Revised November 1987).

Als Wirkgruppe geeignet sind weiterhin Antisense-Oligonukleotide; Aptamer- Oligonukleotide; PTK-Blocker wie z. B. Quercetin, Genistein, Erbstatin, Lavendustin A, Herbimycin A oder Aeoplysinin-1 oder synthethische PTK-Blocker wie z. B. Tyrphostine, S-Aryl-Benylidenmalononitril-Verbindungen oder Benzylidenmalononitril (BMN)-Verbindungen.Antisense oligonucleotides are also suitable as an active group; Aptamer Oligonucleotides; PTK blockers such as B. quercetin, genistein, Erbstatin, Lavendustin A, Herbimycin A or Aeoplysinin-1 or synthetic PTK blockers such as B. Tyrphostine, S-aryl-benylidene malononitrile compounds or benzylidene malononitrile (BMN) connections.

Als Wirkgruppen kommen auch in Frage Radionuklide enthaltende Gruppen. Erfindungsgemäß einsetzbare Radionuklide umfassen Alpha-, Beta- und/oder Gamma-Strahler, Positronen-Strahler, Auger-Elektronen-Strahler, Röntgen-Strahler und Fluoreszenz-Strahler, wobei beta- oder alpha-Strahler für therapeutische Zwecke bevorzugt sind.Groups containing radionuclides are also suitable as active groups. Radionuclides which can be used according to the invention include alpha, beta and / or Gamma emitters, positron emitters, Auger electron emitters, X-ray emitters and fluorescent emitters, being beta or alpha emitters for therapeutic purposes are preferred.

Entsprechende Radionuklide sind dem Fachmann bekannt und umfassen Radionuklide der Elemente Ag, As, At, Au, Ba, Bi, Br, C, Co, Cr, Cu, F, Fe, Ga, Gd, Hg, Ho, I, In, Ir, Lu, Mn, N, O, P, Pb, Pd, Pm, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc oder Y. Corresponding radionuclides are known to the person skilled in the art and include Radionuclides of the elements Ag, As, At, Au, Ba, Bi, Br, C, Co, Cr, Cu, F, Fe, Ga, Gd, Hg, Ho, I, In, Ir, Lu, Mn, N, O, P, Pb, Pd, Pm, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc or Y.

Da bei β-Emittern der Dosisabfall sehr steil ist, sind Isotope die sowohl β- als auch γ-Strahlung emittieren (z. B. Rhenium-, Yttrium- oder Indiumisotope) besonders bevorzugt.Since the dose drop is very steep with β-emitters, isotopes are both β- and Especially emit γ-radiation (e.g. rhenium, yttrium or indium isotopes) prefers.

Die Bindung des Radionuklids und den Neoangiogenese-Marker-Rest erfolgt entweder direkt oder - insbesondere bei metallischen Radionukliden, wie z. B. einem Nuklid der Elemente Ag, As, Au, Bi, Cu, Ga, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Pb, Pd, Pm, Pr, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc oder Y - über einen entsprechenden Komplexbildner, der an den Neoangiogenese-Marker gekoppelt ist.The radionuclide and the neoangiogenesis marker residue are either bound directly or - especially with metallic radionuclides, such as. B. a nuclide of Elements Ag, As, Au, Bi, Cu, Ga, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Pb, Pd, Pm, Pr, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc or Y - via a corresponding complexing agent, the is coupled to the neoangiogenesis marker.

Auf Grund ihrer leichten Detektierbarkeit eignen sich Konjugate mit Radionukliden besonders gut, da der Therapieerfolg leicht mit radiodiagnostischen Methoden überwacht werden kann.Because they are easy to detect, conjugates with radionuclides are suitable especially good because the therapy success is easy with radiodiagnostic methods can be monitored.

Als radiosensibilisierende Wirkgruppen kommen bevorzugt in Frage Nitroimidazolderivate oder andere Verbindungen, die in der Lage sind, bei Bestrahlung mit Röntgenstrahlen freie Radikale abzuspalten.Radiosensitizing active groups are preferred Nitroimidazole derivatives or other compounds that are capable of being irradiated cleave free radicals with X-rays.

Als photosensibilisierende Wirkgruppen kommen bevorzugt in Frage Porphyrinderivate oder andere Verbindungen, die in der Lage sind, bei Bestrahlung mit Licht freie Radikale abzuspalten.Porphyrin derivatives are preferred as photosensitizing active groups or other compounds that are able to be free upon exposure to light To split off radicals.

Somit betrifft die Erfindung neue Neoangiogenese-Marker-Konjugate der Formel I
The invention thus relates to novel neoangiogenesis marker conjugates of the formula I.

N-(L-W)_n (I)
N- (LW) _n (I)

oder der Formel II
or formula II

(N-L¹)_n-P-(L²-W)_m (II)
(NL ¹ ) _n -P- (L ² -W) _m (II)

worin N für einen Neoangiogenese-Marker-Rest abgeleitet von Neoangiogenese- Markern, Neoangiogenese-Marker-Teilsequenzen, Neoangiogenese-Rezeptor- Agonisten oder Antagonisten steht, L¹ und L² für eine direkte Bindung oder ein Brückenglied, P für ein Polymer und W für eine Wirkgruppe steht, die ein Radionuklid der Elemente Ag, As, At, Au, Ba, Bi, Br, C, Co, Cr, Cu, F, Fe, Ga, Gd, Hg Ho, I, In, Ir, Lu, Mn, N, O, P, Pb, Pd, Pt, Pm, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc oder Y enthält oder die abgeleitet ist von einem Arzneimittel, Chemotherapeutikum, PTK- Blocker, Wachstumsfaktorenhemmer, einem Anti-Proliferativum oder einem Antikörper, Antikörperfragment, Peptid, Kohlenhydrat, Oligonucleotid, und n für die Ziffern 1 bis 100 steht.where N stands for a neoangiogenesis marker residue derived from neoangiogenesis markers, neoangiogenesis marker partial sequences, neoangiogenesis receptor agonists or antagonists, L ¹ and L ² for a direct bond or a bridge member, P for a polymer and W for is an active group which is a radionuclide of the elements Ag, As, At, Au, Ba, Bi, Br, C, Co, Cr, Cu, F, Fe, Ga, Gd, Hg Ho, I, In, Ir, Lu, Mn, N, O, P, Pb, Pd, Pt, Pm, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc or Y or which is derived from a drug, chemotherapy, PTK- Blockers, growth factor inhibitors, an anti-proliferative or an antibody, antibody fragment, peptide, carbohydrate, oligonucleotide, and n stands for the digits 1 to 100.

Als Neoangiogenese-Marker-Rest seien bevorzugt die folgenden Verbindungen bzw. Derivate von diesen Verbindungen genannt: VEGF, bFGF, MoAB BC-1, Paclitaxel und Derivate, Bcl2, Epothilon und Derivate und gegen den auf dem Endothel neu gebildeter Gefäße exprimierten Rezeptor Thy-1 gerichtete Antikörper oder Antikörperfragmente bzw. am Rezeptor bindende Substrate. Außerdem kommen in Frage die angiogenen Faktoren SF (Scatter-Factor; HGF), TGFα (Transforming Growth Factor), EGF (Epidermal Growth Factor), B61, IL-8, Angiopoietin-1, Angiogenin sowie die antiangiogenen Faktoren TGF-β, Lymphotoxin, Interferon-γ, Plättchen-Faktor-4-Frag ment, Fumagillin (AGM 1470), SCE (Shark Cartilage Extract), 16-kDa Prolactin- Fragment, Angiopoietin-2, Thrombospondin, Angiostatin, Endostatin, Interferon-γ-in duzierbares Protein 10 (IP-10), 2-Methoxyestradiol und Genistein.As a neoangiogenesis marker residue, the following compounds or Derivatives of these compounds called: VEGF, bFGF, MoAB BC-1, Paclitaxel and Derivatives, Bcl2, epothilone and derivatives and against the new on the endothelium formed vessels expressed receptor Thy-1 directed antibodies or Antibody fragments or substrates binding to the receptor. Also come in Ask the angiogenic factors SF (scatter factor; HGF), TGFα (transforming growth Factor), EGF (Epidermal Growth Factor), B61, IL-8, Angiopoietin-1, Angiogenin as well the antiangiogenic factors TGF-β, lymphotoxin, interferon-γ, platelet factor 4 frag ment, fumagillin (AGM 1470), SCE (Shark Cartilage Extract), 16-kDa prolactin Fragment, angiopoietin-2, thrombospondin, angiostatin, endostatin, interferon-γ-in inducible protein 10 (IP-10), 2-methoxyestradiol and genistein.

Als Brückenglieder kommen in Frage Kohlenwasserstoffketten, evtl. unterbrochen durch oder substituiert mit Heteroatomen, Zucker, Peptide oder Oligonucleotide.Hydrocarbon chains, possibly interrupted, are possible as bridge links by or substituted with heteroatoms, sugars, peptides or oligonucleotides.

Als Polymere geeignet sind dendritische Polymere mit reaktiven Gruppen in der Außenschale, z. B. Aminogruppen, wie sie in WO 93/14147, WO 93/12073, WO 95/02008, WO 95/20619, WO 95/24221, WO 96/02588, EP 684044, EP 672703 und US 5,530,092 beschrieben sind, Polysaccharide wie z. B. Dextran (vgl. EP 0 326 226), Hydroxyethylstärke, Polypeptide wie z. B. Polylysin, das linear oder dendritisch aufgebaut sein kann oder Polynucleotide.Suitable polymers are dendritic polymers with reactive groups in the Outer shell, e.g. B. amino groups as described in WO 93/14147, WO 93/12073, WO 95/02008, WO 95/20619, WO 95/24221, WO 96/02588, EP 684044, EP 672703 and US 5,530,092 are described, polysaccharides such. B. dextran (cf. EP 0 326 226), Hydroxyethyl starch, polypeptides such. B. polylysine, the linear or dendritic can be constructed or polynucleotides.

Als Wirkgruppe W seien genannt die Radionuklide der Elemente Ag, As, At, Au, Ba, Bi, Br, C, Co, Cr, Cu, F, Fe, Ga, Gd, Hg, Ho, I, In, Ir, Lu, Mn, N, O, P, Pb, Pd, Pt, Pm, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc oder Y.The radionuclides of the elements Ag, As, At, Au, Ba, Bi, Br, C, Co, Cr, Cu, F, Fe, Ga, Gd, Hg, Ho, I, In, Ir, Lu, Mn, N, O, P, Pb, Pd, Pt, Pm, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc or Y.

Für die Wirkgruppe W kommen auch in Frage radio- oder photosensibilisierende Wirkgruppen wie z. B. Nitroimidazole oder Porphyrine.For the active group W there are also radio or photosensitizers Active groups such as B. nitroimidazoles or porphyrins.

Als Arzneimittel seien beispielhaft genannt Mercaptopurin, N-Methyl-Formamid, 2-Amino-1,3,4-thiadiazol, Melphalan, Hexamethylmelanin, Galliumnitrat, 3% Thymidin, Dichlormethotrexat, Mitoguazon, Sumarin, Bromdeoxyuridin, Ioddeoxyuridin, Semustin, 1-(2-Chlorethyl)-3-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1-nitrosoharnstoff, N,N'-Hexamethylen-bis-acet amid, Azacitidin, Dibromdulcitol, Erwinia-Asparaginase, Ifosfamid, 2-Mercaptoethansulfonat, Teniposid, Taxol, 3-Deazauridin, löslicher Baker's Folsäureantagonist, Homoharringtonin, Cyclo-Cytidin, Acivicin, ICRF-187, Spiromustin, Levamisol, Chlorozotocin, Aziridinylbenzochinon, Spirogermanium, Aclarubicin, Pentostatin, PALA, Carboplatin Amsacrin, Caracemid, Iproplatin, Misonidazol, Dihydro-5-azacytidin, 4'-Deoxy-doxorubicin, Menogaril, Triciribinphosphat, Fazarabin, Tiazofurin, Teroxiron, Ethiofos, N-(2-Hydroxyethyl)-2-nitro-1H-imidazol-1-acetamid, Mitoxantron, Acodazol, Amonafid, Fludarabinphosphat, Pibenzimol, Didemnin B, Merbaron, Dihydrolenperon, Flavon-8-essigsäure, Oxantrazol, Ipomeanol, Trimetrexat, Deoxyspergualin, Echinomyzin oder Dideoxycytidin.Examples of medicines which may be mentioned are mercaptopurine, N-methylformamide, 2-amino-1,3,4-thiadiazole, melphalan, hexamethylmelanine, gallium nitrate, 3% thymidine, Dichloromethotrexate, mitoguazone, sumarin, bromdeoxyuridine, iodine deoxyuridine, semustine, 1- (2-chloroethyl) -3- (2,6-dioxo-3-piperidyl) -1-nitrosourea, N, N'-hexamethylene-bis-acet amide, azacitidine, dibromodulcitol, Erwinia asparaginase, ifosfamide, 2-mercaptoethanesulfonate, teniposide, taxol, 3-deazauridine, soluble Baker's Folic acid antagonist, homoharringtonine, cyclocytidine, acivicine, ICRF-187, spiromustine, Levamisole, chlorozotocin, aziridinylbenzoquinone, spirogermanium, aclarubicin, Pentostatin, PALA, Carboplatin Amsacrin, Caracemid, Iproplatin, Misonidazole, Dihydro-5-azacytidine, 4'-deoxy-doxorubicin, menogaril, triciribine phosphate, fazarabine, Tiazofurin, teroxiron, ethiofos, N- (2-hydroxyethyl) -2-nitro-1H-imidazole-1-acetamide, Mitoxantrone, acodazole, amonafide, fludarabine phosphate, pibenzimol, didemnin B, Merbaron, Dihydrolenperon, Flavon-8-acetic acid, Oxantrazol, Ipomeanol, Trimetrexat, Deoxyspergualin, Echinomyzin or Dideoxycytidin.

Als Chemotherapeutika seien beispielhaft genannt Vinblastin, Doxorubicin, Bleomycin, Methotrexat, 5-Fluoruracil, 6-Thioguanin, Cytarabin, Cyclophosphoamid und vorzugsweise Cisplatin.Examples of chemotherapeutic agents are vinblastine, doxorubicin, bleomycin, Methotrexate, 5-fluorouracil, 6-thioguanine, cytarabine, cyclophosphoamide and preferably cisplatin.

Als Wirkgruppe geeignet sind weiterhin Wachstumsfaktorenhemmer wie z. B. Anti- PDGF [z. B. Triazolopyrimidin (Trapidil®)]; Angiostatin, Endostatin, Anti-Proliferativa wie z. B. Colchizin, Angiopeptin, Estradiol oder Antisense-Oligonukleotide; Aptamer- Oligonukleotide; PTK-Blocker wie z. B. Quercentin, Genistein, Erbstatin, Lavendustin A, Herbimycin A oder Aeoplysinin-1 oder synthethische PTK-Blocker wie z. B. Tyrphostine, S-Aryl-BenyIidenmalononitril-Verbindungen oder Benzylidenmalononitril (BMN)-Verbindungen.Growth factor inhibitors such as e.g. B. Anti PDGF [e.g. B. Triazolopyrimidine (Trapidil®)]; Angiostatin, endostatin, anti-proliferatives such as B. colchicine, angiopeptin, estradiol or antisense oligonucleotides; Aptamer Oligonucleotides; PTK blockers such as B. Quercentin, Genistein, Erbstatin, Lavendustin A, Herbimycin A or Aeoplysinin-1 or synthetic PTK blockers such as. B. Tyrphostine, S-Aryl-BenyIidenmalononitril compounds or Benzylidenmalononitril (BMN) connections.

Die Verknüpfung der Wirkgruppen mit den Neoangiogenese-Markern erfolgt je nach Wirkgruppe in an sich bekannter Weise. Dabei können auch geeignete Brückenglieder eingebaut sein, wie z. B. Diamine oder Polyamine, Alkohole, Carbonsäuren oder gemischte Brückengliedern aus Aminen, Alkoholen und/oder Carbonsäuren.The linkage of the active groups with the neoangiogenesis markers takes place depending on Active group in a manner known per se. Suitable bridges can also be used be installed such. B. diamines or polyamines, alcohols, carboxylic acids or mixed bridge members from amines, alcohols and / or carboxylic acids.

So können Tyrosin-Kinase-Hemmer (PTK-Blocker) vom Typ der Tyrphostine z. B. über ihre phenolischen OH-Gruppen an die Peptide von Neoangiogenese-Markern gebunden werden, indem diese zunächst mit cyclischen Anhydriden von aliphatischen und aromatischen Dicarbonsäuren verestert werden und anschließend mit dem N- Terminus des Peptids amidverknüpft werden.For example, tyrosine kinase inhibitors (PTK blockers) of the tyrphostine type. B. about their phenolic OH groups to the peptides from neoangiogenesis markers be bound by first using cyclic anhydrides of aliphatic and aromatic dicarboxylic acids are esterified and then with the N- Terminus of the peptide can be linked amide.

Die Verknüpfung von Cisplatin an Neoangiogenese-Marker erfolgt analog zu der von Bogdanov et al. (Bioconjugate Chem. 7 (1996) 144-149) beschriebenen Methode.Cisplatin is linked to neoangiogenesis markers analogously to that of Bogdanov et al. (Bioconjugate Chem. 7 (1996) 144-149).

Die zur Einführung von Wirkstoffen durchgeführte Addition oder Acylierung wird mit Derivaten durchgeführt, die das gewünschte Chelat eventuell gebunden an eine Fluchtgruppe enthalten, oder aus denen der gewünschte Substituent durch die Reaktion generiert wird. Als Beispiele für Additionsreaktionen seien die Umsetzung von Isocyanaten und Isothiocyanaten genannt, wobei die Umsetzung von Isocyanaten bevorzugt in aprotischen Solventien, z. B. THF, Dioxan, DMF, DMSO, Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, bevorzugt zwischen 0 und 50°C, gegebenenfalls unter Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Pyridin, Lutidin, N-Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, durchgeführt wird. Die Umsetzung mit Isothiocyanaten wird in der Regel in Lösungsmitteln wie z. B. Wasser oder niederen Alkoholen wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol oder deren Mischungen, DMF, oder Mischungen aus DMF und Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, bevorzugt zwischen 0 und 50°C, gegebenenfalls unter Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Pyridin, Lutidin, N-Ethyldiisopropylamin, N-MethylmorphoIin oder Erdalkali-, Alkalihydroxyden wie z. B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calciumhydroxyd oder deren Carbonate, wie z. B. Magnesiumcarbonat, durchgeführt.The addition or acylation carried out for the introduction of active substances is carried out with Derivatives carried out that the desired chelate may be bound to a Contain escape group, or from which the desired substituent by the Reaction is generated. The implementation is an example of addition reactions of isocyanates and isothiocyanates called, the implementation of isocyanates preferably in aprotic solvents, e.g. B. THF, dioxane, DMF, DMSO, methylene chloride at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably between 0 and 50 ° C, optionally with the addition of an organic base such as triethylamine, pyridine, lutidine, N-ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine. Implementation with Isothiocyanates are usually in solvents such as. B. water or lower Alcohols such as B. methanol, ethanol, isopropanol or mixtures thereof, DMF, or Mixtures of DMF and water at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably between 0 and 50 ° C, optionally with the addition of an organic base such as triethylamine, pyridine, lutidine, N-ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine or Alkaline earth metal, alkali metal hydroxides such. B. lithium, sodium, potassium, calcium hydroxide or their carbonates, such as. B. magnesium carbonate performed.

Beispiele für Acylierungsreaktionen sind die Umsetzung von freien Carbonsäuren nach den dem Fachmann bekannten Methoden (z. B. J.P. Greenstein et al., Chemistry of the Amino Acids, John Wiley & Sons, N.Y., 1961, S. 943-5). Als vorteilhaft hat sich jedoch erwiesen, die Carboxylgruppe vor der Acylierungsreaktion in eine aktivierte Form wie z. B. Anhydrid, Aktivester oder Säurechlorid zu überführen (z. B. E. Gross et al., The Peptides, Academic Press, N.Y. 1979, vol. 1, S. 65-314; N.F. Albertson, Org. React. 1962, 12: 157).Examples of acylation reactions are the conversion of free carboxylic acids after the methods known to the person skilled in the art (e.g. J.P. Greenstein et al., Chemistry of the Amino Acids, John Wiley & Sons, N.Y., 1961, pp. 943-5). Has proven to be advantageous, however proved the carboxyl group to be in an activated form before the acylation reaction e.g. B. anhydride, active ester or acid chloride (z. B. E. Gross et al., The Peptides, Academic Press, N.Y. 1979, vol. 1, pp. 65-314; N.F. Albertson, Org. React. 1962, 12: 157).

Im Falle der Umsetzung mit Aktivester sei auf die dem Fachmann bekannte Literatur (z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Band E5, 1985, S. 633) verwiesen. Sie kann unter den oben für die Anhydridreaktion angegebenen Bedingungen durchgeführt werden. Es können aber auch aprotische Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid oder Chloroform verwendet werden.In the case of reaction with active esters, reference is made to the literature known to the person skilled in the art (e.g. Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Volume E5, 1985, p. 633). You can use the above for the Anhydride reaction specified conditions are carried out. But it can aprotic solvents such as B. methylene chloride or chloroform used become.

Bei Säurechlorid-Umsetzungen werden nur aprotische Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Toluol oder THF bei Temperaturen zwischen -20 bis 50°C, bevorzugt zwischen 0 und 30°C, verwendet. Weiterhin sei auf die dem Fachmann vertraute Literatur (z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Band 15/2, 1974, S. 355-364) verwiesen.In acid chloride reactions only aprotic solvents such as. B. Methylene chloride, chloroform, toluene or THF at temperatures between -20 to 50 ° C, preferably between 0 and 30 ° C used. Furthermore, be on the Literature familiar to experts (e.g. Houben-Weyl, methods of organic chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Volume 15/2, 1974, pp. 355-364).

Schutzgruppen für Carboxylgruppen, die nicht reagieren sollen und während der Umsetzung mit Wirkgruppen oder Neoangiogenese-Markern kurzzeitig geschützt werden sollen, sind Ester mit niederen Alkoholen wie Alkyl-, Aryl- oder Aralkylalkoholen, z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, bis-(p-Nitrophenyl)-methylalkohol sowie Trialkylsilylgruppen.Protecting groups for carboxyl groups that should not react and during the Implementation with active groups or neoangiogenesis markers temporarily protected are to be esters with lower alcohols such as alkyl, aryl or Aralkyl alcohols, e.g. B. methyl, ethyl, propyl, butyl, phenyl, benzyl, Diphenylmethyl, triphenylmethyl, bis (p-nitrophenyl) methyl alcohol and Trialkylsilyl groups.

Die gegebenenfalls gewünschte Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, z. B. durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alkalische Verseifung der Ester mit Alkali in wäßrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0 bis 50°C oder im Fall von tert.-Butylestern mit Hilfe von Trifluoressigsäure.The desired splitting off of the protective groups takes place according to the Methods known to those skilled in the art, e.g. B. by hydrolysis, hydrogenolysis, alkaline Saponification of the esters with alkali in aqueous-alcoholic solution at temperatures of 0 up to 50 ° C or in the case of tert-butyl esters with the help of trifluoroacetic acid.

Die Einführung der gewünschten Metallionen in Chelate, bei denen die Wirkstoffe einen Metallkomplex enthalten, erfolgt wie z. B. in DE 34 01 052 beschrieben, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (z. B. das Nitrat, Acetat, Carbonat, Chlorid oder Sulfat) des Elements in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol) löst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge des komplexbildenden Liganden umsetzt und anschließend, falls gewünscht, vorhandene acide Wasserstoffatome der Säuregruppen durch Kationen von anorganischen und/oder organischen Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamiden substituiert.The introduction of the desired metal ions in chelates, in which the active ingredients contain a metal complex, such as. B. described in DE 34 01 052 by the metal oxide or a metal salt (e.g. the nitrate, acetate, carbonate, chloride or Sulfate) of the element in water and / or a lower alcohol (e.g. methanol, Ethanol or isopropanol) dissolves or suspended and with the solution or suspension the equivalent amount of the complex-forming ligand and then if desired, acidic hydrogen atoms present in the acid groups Cations of inorganic and / or organic bases, amino acids or Amino acid amides substituted.

Die Einführung der gewünschten Metallionen kann sowohl auf der Stufe der Komplexbildner, d. h. vor der Kopplung an P oder W, als auch nach der Kopplung der unmetallierten Liganden erfolgen.The introduction of the desired metal ions can take place both at the level of Complexing agent, d. H. before coupling to P or W, as well as after coupling the unmetallated ligands.

Die Herstellung der Verbindungen aus Formel II erfolgt dadurch, daß man Polymere, die reaktive Gruppen, z. B. Aminogruppen, Hydroxylgruppen oder Carboxylgruppen enthalten, die zusätzlich noch aktiviert sein können, zunächst mit Neoangiogenese- Markern, die ebenfalls aktiviert sein können und anschließend mit evtl. aktivierten Wirkstoffen umsetzt. Beispiele für aktivierte Carboxylgruppen sind Anhydride, p-Nitophenylester, N-Hydroxysuccinimidester, Pentafluorphenylester und Säurechloride. Ihre Herstellung und Umsetzung zu den Endprodukten ist dem Fachmann geläufig.The compounds of formula II are prepared by the reactive groups, e.g. B. amino groups, hydroxyl groups or carboxyl groups included, which can also be activated, initially with neoangiogenesis Markers that can also be activated and then activated if necessary Active ingredients. Examples of activated carboxyl groups are anhydrides, p-nitophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, pentafluorophenyl ester and acid chlorides. The skilled worker is familiar with their manufacture and implementation into the end products.

Die Herstellung der für die Kopplung an N und W benötigten und terminale reaktive Gruppen, z. B. Aminogruppen, tragenden Polymere kann im allgemeinen von käuflichen bzw. nach oder analog literaturbekannter Methoden herstellbaren Polymeren, z. B. stickstoffhaltigen Kaskadenstartern, wie z. B. Ethylendiamin oder Butylendiamin, erfolgen. Die Einführung nachfolgender Generationen erfolgt nach literaturbekannten Methoden (z. B. J. March, Advanced Organic Chemistry, 3^rd ed., John Wiley & Sons, 1985, S. 364-381) durch Acylierungs- bzw. Alkylierungsreaktionen mit die gewünschten Strukturen aufweisenden geschützten Aminen, die zur Bindung an den Kaskadenkern befähigte funktionelle Gruppen wie z. B. Carbonsäuren, Isocyanate, Isothiocyanate oder aktivierte Carbonsäuren (wie z. B. Anhydride, Aktivester, Säurechloride) bzw. Halogenide (wie z. B. Chloride, Bromide, Iodide), Aziridin, Mesylate, Tosylate oder andere dem Fachmann bekannte Fluchtgruppen enthalten.The preparation of the terminal reactive groups required for coupling to N and W, e.g. B. amino groups, bearing polymers can generally from commercially available or according to or analogous methods known from the literature polymers, z. B. nitrogenous cascade starters, such as. B. ethylenediamine or butylenediamine. The introduction of subsequent generations takes place (eg. J. March, Advanced Organic Chemistry, 3 ^rd ed., John Wiley & Sons, 1985, pp 364-381) by literature methods having by acylation or alkylation reactions with the desired structures protected amines the functional groups capable of binding to the cascade core, such as, for. B. carboxylic acids, isocyanates, isothiocyanates or activated carboxylic acids (such as anhydrides, active esters, acid chlorides) or halides (such as chlorides, bromides, iodides), aziridine, mesylates, tosylates or other escape groups known to those skilled in the art .

Die Reinigung der Endverbindungen nach Formel II erfolgt, gegebenenfalls nach Einstellung des pH-Wertes durch Zusatz einer Säure oder Base auf pH 6 bis 8, bevorzugt pH 7, vorzugsweise durch Ultrafiltration mit Membranen geeigneter Porengröße (z. B. Amicon®XM30, Amicon®Ym10, Amicon®YM3) oder Gelfiltration an z. B. geeigneten Sephadex®-Gelen.The end compounds according to formula II are purified, if appropriate after Adjustment of the pH to pH 6 to 8 by adding an acid or base, preferably pH 7, preferably more suitable by ultrafiltration with membranes Pore size (e.g. Amicon®XM30, Amicon®Ym10, Amicon®YM3) or gel filtration e.g. B. suitable Sephadex® gels.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft Mittel enthaltend ein in Wasser gelöstes, suspendiertes oder emulgiertes Neoangiogenese-Marker-Konjugat und die in der Galenik üblichen Zusätze und Stabilisatoren. Die Konzentration des Konjugats im Mittel beträgt je nach Anwendung 0,0001 bis 1,0 Mol/l. Sofern das Neoangiogenese- Marker-Konjugat als Wirkgruppe einen Komplex mit einem kurzlebigen Radioisotop trägt, werden die entsprechenden Mittel als Kit bereitgestellt, wobei in einem Behälter der Neoangiogenese-Marker gekoppelt an den metallfreien Komplexbildner vorliegt. Zu diesem wird unmittelbar vor der Verabreichung das gewünschte Radioisotop gegeben.Another aspect of the invention relates to compositions comprising a solution dissolved in water, suspended or emulsified neoangiogenesis marker conjugate and that in the Galenik's usual additives and stabilizers. The concentration of the conjugate in the Depending on the application, the average is 0.0001 to 1.0 mol / l. If the neoangiogenesis Marker conjugate as an active group a complex with a short-lived radioisotope carries, the appropriate means are provided as a kit, being in a container the neoangiogenesis marker is coupled to the metal-free complexing agent. The desired radioisotope is added to this immediately before administration given.

Die Mittel werden bevorzugt systemisch, d. h. intravenös oder intraarteriell appliziert. So erlaubt diese Applikationsart, daß auch Metastasen oder solche Läsionen, die noch sehr klein sind und diagnostisch nicht erfaßt werden können, aber besonders gut z. B. auf die Therapie mit Tyrosinkinasehemmern, Antimetaboliten oder ionisierender Strahlen ansprechen, gezielt erreicht werden können.The agents are preferably systemic, i. H. administered intravenously or intraarterially. This type of application allows metastases or lesions that are still are very small and cannot be diagnosed diagnostically, but particularly well e.g. B. on therapy with tyrosine kinase inhibitors, antimetabolites or ionizing Address rays, can be targeted.

Alternativ können die Mittel auch über einen speziellen Katheter lokal an die Läsion verbracht werden. Dadurch wird kurzfristig eine mehr als 1000fach höhere Konzentration am gewünschten Ort als nach intravenöser Applikation erreicht (Levitzki 1992, FASEB 6, 3275-3282) und eine weitere Steigerung der Selektivität erzielt.Alternatively, the agents can also be applied locally to the lesion using a special catheter to be spent. In the short term this will be more than 1000 times higher Concentration at the desired location is reached after intravenous administration (Levitzki 1992, FASEB 6, 3275-3282) and a further increase in selectivity.

Weitere Möglichkeiten ergeben sich durch lokale Verabreichungsarten, wie z. B. interstitelle Injektion oder die Verabreichung direkt in einen Tumor. Further possibilities result from local modes of administration, such as. B. interstitial injection or administration directly into a tumor.

Die jeweils applizierte Menge richtet sich nach der jeweiligen Wirkgruppe und der Größe der Läsion. Als orientierender oberer Grenzwert kann ein Wert angenommen werden, wie er auch bei Verabreichung des reinen Wirkstoffs verwendet werden würde. Aufgrund des wirkungsverstärkenden Effekts sowie der Möglichkeit den Wirkstoff spezifisch (über einen Katheter) einzubringen, liegt die erforderliche Dosis im allgemeinen jedoch weit unter diesem oberen Grenzwert.The amount applied depends on the respective active group and Size of the lesion. A value can be assumed as an orientating upper limit be used as it is when administering the pure active ingredient would. Because of the effect-enhancing effect and the possibility of To bring in the active substance specifically (via a catheter), the required dose is generally, however, well below this upper limit.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.The following examples serve to explain the Subject of the invention, without wishing to restrict it to these.

example 1 Linking Erbstatin with Paclitaxel

Erbstatin wird umgesetzt mit Bernsteinsäureanhydrid in aprotischen Solventien wie THF unter Zusatz einer nukleophil-freien Base wie Diispropyl-ethylamin. Das entstandene Ammoniumsalz des Bernsteinsäure-monophenylesters wird ohne weitere Aufreinigung mit Paclitaxel unter Zusatz von DCCl und N-Hydroxysuccinimid umgesetzt. Nach Abtrennung des ausgefallenen Dicyclohexylharnstoffs werden die flüchtigen Komponenten abgetrennt und das Produkt durch Chromatographie gereinigt.Erbstatin is reacted with succinic anhydride in aprotic solvents such as THF with the addition of a nucleophile-free base such as diispropyl ethylamine. The The resulting ammonium salt of succinic acid monophenyl ester is without further Purification with paclitaxel with the addition of DCCl and N-hydroxysuccinimide implemented. After removal of the precipitated dicyclohexylurea, the volatile components separated and the product by chromatography cleaned.

Example 2 Linking carboxyl-containing active ingredients with Thy-1 antibodies a) Production of antibodies against Thy-1

Die Herstellung von Antikörpern gegen Thy-1 erfolgt wie in der Literatur beschrieben (Lee et al., Circ. Res. 1998; 82: 845-851).Antibodies against Thy-1 are produced as described in the literature (Lee et al., Circ. Res. 1998; 82: 845-851).

b) Linking active ingredients containing carboxyl groups with Thy-1 antibodies

Carboxylgruppen enthaltende Wirkstoffe werden in DMF mit dem Thy-1-Antikörper unter Zusatz von DCCl und N-Hydroxysuccinimid (NHS) umgesetzt. Nach Abtrennung des ausgefallenen Dicyclohexylharnstoffs wird NHS durch Extraktion mit Bicarbonatlösung abgetrennt, das DMF abgezogen und das Produkt chromatographisch gereinigt.Active ingredients containing carboxyl groups are in DMF with the Thy-1 antibody implemented with the addition of DCCl and N-hydroxysuccinimide (NHS). After separation of the precipitated dicyclohexylurea is extracted with NHS Bicarbonate solution separated, the DMF removed and the product cleaned chromatographically.

Example 3 Linking of N ', N', N '' ', N' '' - tetrakis (tert.-butyloxycarboxy-methyl) -N '' - (hydroxy carboxy-methyl) -diethylene-triamine with Thy-1 antibodies a) Production of antibodies against Thy-1

b) NHS esters of N ', N', N '' ', N' '' - tetrakis (tert.-butyloxycarboxy-methyl) -N '' - (hydroxy carboxy-methyl) diethylene triamine

10 mmol N',N',N''',N'''-Tetrakis(tert.-butyloxycarboxy-methyl)-N''-(hydroxy-carboxy methyl)-diethylen-triamin und 10 mmol N-Hydroxy-succinimid werden in 90 ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Anschließend tropft man 10 mmol Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in 10 ml absoluten Dimethylformamid, zum Reaktionsgemisch. Man rührt 30 min bei Raumtemperatur, filtriert und erhält eine 0.1 molare Lösung des NHS-Esters. Diese wird für die folgenden Kopplungsreaktionen ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.10 mmol N ', N', N '' ', N' '' - tetrakis (tert-butyloxycarboxy-methyl) -N '' - (hydroxy-carboxy methyl) diethylene triamine and 10 mmol N-hydroxy succinimide are in 90 ml absolute dimethylformamide dissolved. Then drop 10 mmol Dicyclohexylcarbodiimide, dissolved in 10 ml of absolute dimethylformamide, for Reaction mixture. The mixture is stirred at room temperature for 30 min, filtered and a 0.1 is obtained molar solution of the NHS ester. This is used for the following coupling reactions used without further purification.

c) N- [N ', N', N '' ', N' '' - tetrakis (hydmxy-carboxy-methyl) -N '' - (carboxy-methyl) -diethylin triamino] -Thy-1 antibody

10 mg Thy-1-Antikörper werden in 100 ml DMF in Lösung gebracht. Unter Argonatmosphäre tropft man 10 ml einer 0.1 molaren Lösung des NHS-Esters des N',N',N''',N'''-Tetrakis(tert.-butyloxycarboxy-methyl)-N''-(hydroxy-carboxy-methyl)-di ethylen-triamins (hergestellt wie unter Beispiel 3a beschrieben) hinzu und rührt das Reaktionsgemisch 6 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Zur Spaltung der tert.-Butylester wird der weiße Rückstand mit 150 ml eines Gemisches aus Trifluoressigsäure: Anisol: Ethandithiol (95 : 2,5 : 2,5) behandelt. Anschließend wird im Vakuum bei Raumtemperatur aufkonzentriert (ca. 15-20 ml) und auf 150 ml absoluten Diethylether gegossen. Der weiße Niederschlag wird abgesaugt und durch Chromatographie an Kieselgel RP-18 aufgereinigt.10 mg of Thy-1 antibody are dissolved in 100 ml of DMF. Under In an argon atmosphere, 10 ml of a 0.1 molar solution of the NHS ester of N ', N', N '' ', N' '' - tetrakis (tert.-butyloxycarboxy-methyl) -N '' - (hydroxy-carboxy-methyl) -di ethylenetriamines (prepared as described in Example 3a) and stir this Reaction mixture for 6 hours at room temperature. Then it is filtered and the Solvent evaporated in vacuo. The white is used to cleave the tert-butyl ester Residue with 150 ml of a mixture of trifluoroacetic acid: anisole: ethanedithiol (95: 2.5: 2.5) treated. Then in vacuo at room temperature concentrated (about 15-20 ml) and poured onto 150 ml of absolute diethyl ether. The white precipitate is filtered off and by chromatography on silica gel RP-18 cleaned up.

c) In-111 complex of N- [N ', N', N '' ', N' '' - tetrakis (hydrnxycarboxy-me thyl) -N '' - (carboxy-methyl) -diethylene-triamino] -Thy-1 antibody

1 mg N-[N',N',N''',N'''-Tetrakis(hydroxy-carboxy-methyl)-N''-(carboxy-methyl)-diethylin-tri amino]-Thy-1-Antikörper (Beispiel 3b) wird in 1 ml 0.1 molarer Natriumacetat-Lösung (pH = 6) gelöst und mit 1 mCi Indium-111-tri-chlorid-Lösung (Amersham) versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 10 min bei Raumtemperatur stehen. Die Markierungsausbeute wird durch HPLC-Analytik bestimmt und ist größer als 95%.1 mg N- [N ', N', N '' ', N' '' - tetrakis (hydroxy-carboxy-methyl) -N '' - (carboxy-methyl) -diethylin-tri amino] -Thy-1 antibody (Example 3b) is in 1 ml of 0.1 molar sodium acetate solution (pH = 6) and mixed with 1 mCi indium-111-tri-chloride solution (Amersham). Man the reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 10 min. The Labeling yield is determined by HPLC analysis and is greater than 95%.

d) Y-90 complex of N- [N ', N', N '' ', N' '' - tetrakis (hydroxy-carboxy-me thyl) -N '- (carboxy-methyl) -diethylene-triamino] -Thy-1 antibody

1 mg N-[N',N',N''',N'''-Tetrakis(hydroxy-carboxy-methyl)-N''-(carboxy-methyl)-diethylen-tri amino]-Thy-1-Antikörner (Beispiel 3b) wird in 1 ml 0.1 molarer Natriumacetat-Lösung (pH = 6) gelöst und mit 1 mCi Yttrium-90-trichlorid (Amersham) versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 10 min bei Raumtemperatur stehen. Die Markierungsausbeute wird durch HPLC-Analytik bestimmt und ist größer 94%.1 mg N- [N ', N', N '' ', N' '' - tetrakis (hydroxy-carboxy-methyl) -N '' - (carboxy-methyl) -diethylene-tri amino] -Thy-1 antibodies (Example 3b) in 1 ml 0.1 molar sodium acetate solution (pH = 6) and 1 mCi yttrium-90-trichloride (Amersham) were added. You leave that Stand the reaction mixture for 10 min at room temperature. The marker yield will determined by HPLC analysis and is greater than 94%.

e) Rhenium-186-N- [N ', N', N '' ', N' '' - tetrakis (hydroxy-carboxy-me thyl) -N '' - (carboxy-methyl) -diethylene-triamino] -Thy-1 antibody

1 mg N-[N',N',N''',N'''-Tetrakis(hydroxy-carboxy-methyl)-N''-(carboxy-methyl)-diethylen-tri amino]-Thy-1-Antikörper in 600 µl Phosphatpuffer (Na₂HPO₄, 0,5 mol/l, pH = 8,5) werden mit 100 µl einer 0.15 molaren Trinatriumcitratdihydrat-Lösung, 500 µCi 186-Perrhenat-Lösung und abschließend mit 5 µl einer 0.2 molaren Zinn(II)chlorid-Di hydratlösung versetzt. Man inkubiert 10 min bei Raumtemperatur. Die Analytik der Markierung erfolgt mittels HPLC.1 mg N- [N ', N', N ''',N''' - tetrakis (hydroxy-carboxy-methyl) -N '' - (carboxy-methyl) -diethylene-tri amino] -Thy-1- Antibodies in 600 µl phosphate buffer (Na ₂ HPO ₄ , 0.5 mol / l, pH = 8.5) are mixed with 100 µl of a 0.15 molar trisodium citrate dihydrate solution, 500 µCi 186 perrhenate solution and finally with 5 µl of a 0.2 molar solution Tin (II) chloride dihydrate solution added. Incubate for 10 min at room temperature. The marking is analyzed by means of HPLC.

Example 4 Technetium-99m labeled Thy-1 antibody Production of antibodies against Thy-1

b) DTPA-Thy-1

Eine Lösung von 50 mg Thy-1-Antikörper in 50 ml Wasser wird mit 1 N Natronlauge auf einen pH-Wert von 9,5 eingestellt. Anschließend gibt man DTPA-Monoanhydrid monoethylester hinzu, wobei der pH-Wert der Reaktionslösung durch Zugabe von 1 N Natronlauge konstant bei 9,5 gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird noch 15 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und anschließend der pH-Wert der Reaktionslösung durch Zugabe von 32%iger Natronlauge auf 11,5 eingestellt. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden bei Raumtemperatur wird mit destilliertem Wasser auf ein Gesamtvolumen von 200 ml aufgefüllt. Die so erhaltene Produktlösung wird dreimal mittels einer YM3-Ultrafiltrationsmembran (cut-off 3000 Da; Amicon®) gegen destilliertes Wasser ultrafiltriert. Der verbleibende Rückstand wird mit entionisiertem Wasser auf ein Volumen von 500 ml aufgefüllt und die wäßrige Produktlösung gefriergetrocknet.A solution of 50 mg of Thy-1 antibody in 50 ml of water is mixed with 1N sodium hydroxide solution adjusted to a pH of 9.5. Then DTPA monoanhydride is added monoethyl ester, the pH of the reaction solution being added by adding 1N Sodium hydroxide solution is kept constant at 9.5. After the addition has ended, 15 Stirred minutes at room temperature and then the pH of the The reaction solution was adjusted to 11.5 by adding 32% sodium hydroxide solution. To A reaction time of 12 hours at room temperature is with distilled water made up to a total volume of 200 ml. The product solution thus obtained is three times using a YM3 ultrafiltration membrane (cut-off 3000 Da; Amicon®) distilled water ultrafiltered. The remaining residue is deionized Water made up to a volume of 500 ml and the aqueous product solution freeze-dried.

c) Technetium-99m-DTPA-Thy-1 antibody

1 mg DTPA-Thy-1-Antikörper in 600 µl Phosphatpuffer (Na₂HPO₄, 0,5 mol/l, pH = 8,5) werden mit 100 µl einer 0.15 molaren Trinatriumcitratdihydrat-Lösung, 500 µCi 99m-Pertechnetat-Lösung und abschließend mit 5 µl einer 0.2 molaren Zinn(II)chlorid-Di hydratlösung versetzt. Man inkubiert 10 min bei Raumtemperatur. Die Analytik der Markierung erfolgt mittels HPLC.1 mg of DTPA-Thy-1 antibody in 600 µl phosphate buffer (Na ₂ HPO ₄ , 0.5 mol / l, pH = 8.5) are mixed with 100 µl of a 0.15 molar trisodium citrate dihydrate solution, 500 µCi 99m pertechnetate solution and finally mixed with 5 ul of a 0.2 molar tin (II) chloride dihydrate solution. Incubate for 10 min at room temperature. The marking is analyzed by means of HPLC.

Example 5 Iodine-labeled Thy-1 antibody a) Production of antibodies against Thy-1

b) Iodine labeling of Thy-1 antibodies

Die Markierung von Antikörpern mit radioaktivem Jod (I-123, I-125 oder anderen Jodisotopen) ist dem Fachmann geläufig.Labeling of antibodies with radioactive iodine (I-123, I-125 or others Iodine isotopes) are familiar to the person skilled in the art.

Example 6 Polymer with metal complex and Thy-1 antibody a) Preparation of the polymer

Ein Kaskadenpolymer erhalten aus Diaminobutan und nachfolgender Umsetzung mit Vinylcyanid mit 32 terminalen Aminogruppen wird in WO 93/14147, WO 93/12073, WO 95/02008, WO 95/20619, WO 95/24221, WO 96/02588, EP 684044, EP 672703 oder US 5,530,092 beschrieben hergestellt oder - alternativ - käuflich erworben (Firma DSM, Niederlande).A cascade polymer obtained from diaminobutane and subsequent reaction with Vinyl cyanide with 32 terminal amino groups is described in WO 93/14147, WO 93/12073, WO 95/02008, WO 95/20619, WO 95/24221, WO 96/02588, EP 684044, EP 672703 or US 5,530,092 described manufactured or - alternatively - purchased (Company DSM, Netherlands).

b) coupling of the metal complex

Ein aktiviertes Chelat auf der Basis von Cyclen, Gly-Me-DOTA (10-[1-Car boxymethylcarbamoyl)-ethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure-tri-tert-bu tylester) mit drei durch tert.-Butylgruppen geschützten Carboxylgruppen wird wie in DE 39 38 992 beschrieben mit dem Polymer umgesetzt. Die Reaktion der Aminogruppen mit der Carboxylgruppe von Gly-Me-DOTA erfolgt dabei durch Vermittlung von Dicyclohexylcarbodiimid. Es wird darauf geachtet, daß die molare Menge an Gly-Me-DOTA so gewählt wird, daß nicht alle derivatisierbaren Aminogruppen des Polymers umgesetzt werden.An activated chelate based on Cyclen, Gly-Me-DOTA (10- [1-Car boxymethylcarbamoyl) ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid-tri-tert-bu tylester) with three carboxyl groups protected by tert-butyl groups is like described in DE 39 38 992 implemented with the polymer. The reaction of the Amino groups with the carboxyl group of Gly-Me-DOTA take place through Mediation of dicyclohexylcarbodiimide. Care is taken that the molar Amount of Gly-Me-DOTA is chosen so that not all derivatizable Amino groups of the polymer are implemented.

c) Coupling of the Thy-1 antibody

Der in Beispiel 2a hergestellte Thy-1-Antikörper wird mit der in Beispiel 6b erhaltenen Verbindung unter Vermittlung von Dicyclohexylcarbodiimid in Analogie zur Umsetzung mit dem Chelatbildner umgesetzt.The Thy-1 antibody produced in Example 2a is obtained with that obtained in Example 6b Compound mediated by dicyclohexylcarbodiimide in analogy to the reaction implemented with the chelating agent.

Alternativ können der Chelatbildner und der Thy-1-Antikörper auch in einem Schritt mit dem Polymer umgesetzt werden, wobei darauf zu achten ist, daß die molaren Mengen der beiden Reaktanden so gewählt werden, daß sie kleiner sind als die Summer der molaren Menge an derivatisierbaren Aminogruppen des Polymers. Alternatively, the chelating agent and the Thy-1 antibody can also be used in one step be implemented in the polymer, taking care that the molar amounts of the two reactants are chosen so that they are smaller than the summers of the molar amount of derivatizable amino groups of the polymer.

d) Technetium-99m-Gly-Me-DOTA-Thy-1 antibody-polymer conjugate

Die Markierung der in Beispiel 6c erhaltenen Verbindung mit radioaktivem Technetium-99m erfolgt wie in Beispiel 4c beschrieben. Dabei werden 1 mg Gly-Me-DOTA-Thy-1-An tikörper-Polymer-Konjugat in 600 µl Phosphatpuffer (Na₂HPO₄, 0,5 mol/l, pH = 8,5) mit 100 µl einer 0.15 molaren Trinatriumcitratdihydrat-Lösung, 500 µCi 99m-Pertechnetat-Lösung und abschließend mit 5 µl einer 0.2 molaren Zinn(II)chlorid-Di hydratlösung versetzt. Man inkubiert 10 min bei Raumtemperatur. Die Analytik der Markierung erfolgt mittels HPLC.The labeling of the compound obtained in Example 6c with radioactive technetium-99m is carried out as described in Example 4c. 1 mg of Gly-Me-DOTA-Thy-1 antibody-polymer conjugate in 600 μl phosphate buffer (Na ₂ HPO ₄ , 0.5 mol / l, pH = 8.5) with 100 μl of a 0.15 molar trisodium citrate dihydrate Solution, 500 µCi 99m pertechnetate solution and finally mixed with 5 µl of a 0.2 molar tin (II) chloride dihydrate solution. Incubate for 10 min at room temperature. The marking is analyzed by means of HPLC.

Example 7 Diagnosis of tumors using a gamma camera

Narkotisierte weiße Neuseeländer-Kaninchen (3-4 kg) mit implantierten Tumoren (VX2) erhalten eine intravenöse Injektion einer Lösung von Rhe nium-186-N-[N',N',N''',N'''-Tetrakis(hydroxy-carboxy-methyl)-N''-(carboxy-methyl)-di ethylen-triamino]-Thy-1-Antikörper mit einer Aktivität von 10 MBq in einem Volumen von 1 ml. Über einen Zeitraum von 1 h, nach 2, 4, 6, 8,12 und 24 Stunden werden Szintigramme mit einer handelsüblichen Gammakamera angefertigt. Die Tumoren werden anhand der erhöhten Strahlungsintensität identifiziert.Anesthetized New Zealand white rabbits (3-4 kg) with implanted tumors (VX2) received an intravenous injection of a solution from Rhe nium-186-N- [N ', N', N '' ', N' '' - tetrakis (hydroxy-carboxy-methyl) -N '' - (carboxy-methyl) -di ethylene-triamino] -Thy-1 antibody with an activity of 10 MBq in a volume of 1 ml. Scintigrams are taken over a period of 1 hour, after 2, 4, 6, 8, 12 and 24 hours made with a commercially available gamma camera. The tumors are identified the increased radiation intensity identified.

Claims

1. Use of compounds of the general formula (I)
N- (LW) _n (I)
wherein
N for a neoangiogenesis marker and
L for a direct bond or a pontic and
W stands for an active group which is a radionuclide or which is derived from a complex with a radioactive metal isotope or for a compound which contains radio- or photosensitizing active groups, or for a medicament, and
n stands for the digits 1 to 100,
or the general formula (II)
(NL ¹ ) _n -P- (L ² -W) _m (II)
wherein
N for a neoangiogenesis marker and
L ¹ for a direct bond or a bridge member and
L ² is L ¹ or stands for a direct bond or a bridge member and
W stands for an active group which is a radionuclide or which is derived from a complex with a radioactive metal isotope or for a compound which contains radio- or photosensitizing active groups, or for a medicament,
P represents a polymer,
n stands for the digits 1 to 100 and
m represents the digits 1 to 100,
as a diagnostic and / or therapeutic agent for the treatment of tumors.

2. Use according to claim 1, wherein the neoangiogenesis marker VEGF, bFGF, MoAB BC-1, paclitaxel, Bcl2, epothilone and derivatives of these markers or against the receptor Thy-1 expressed on the endothelium of newly formed vessels directed antibodies or antibody fragments or binding to the receptor Is substrates.

3. Use according to claim 1, wherein the neoangiogenesis marker is the angiogenic Factors SF (scatter factor; HGF), TGFα (transforming growth factor), EGF (Epidermal Growth Factor), B61, IL-8, Angiopoietin-1, Angiogenin and the antiangiogenic factors TGF-β, lymphotoxin, interferon-γ, platelet factor tor-4 fragment, fumagillin (AGM 1470), SCE (Shark Cartilage Extract), 16 kDa Prolactin fragment, angiopoietin-2, thrombospondin, angiostatin, endostatin, Interferon-γ-inducible protein 10 (IP-10), 2-methoxyestradiol and genistein includes.

4. Use according to any one of claims 1 to 3, wherein the active group Alpha, beta and / or gamma emitters, positron emitters, Auger electron Emitter, X-ray emitter and / or a fluorescence or phosphorescence Includes spotlights.

5. Use according to claim 4, wherein the active group is a radionuclide Elements Ag, As, At, Au, Ba, Bi, Br, C, Co, Cr, Cu, F, Fe, Ga, Gd, Hg, Ho, I, In, Ir, Lu, Mn, N, O, P, Pb, Pd, Pt, Pm, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc or Y contains.

6. Use according to claim 4, wherein the active groups are derived from one Metal complex of a radionuclide of the elements Ag, As, Au, Bi, Cu, Ga, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Pb, Pd, Pm, Pr, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc or Y.

7. Use according to any one of claims 4 to 6, wherein the radionuclide is ¹⁸⁸ Re, ⁹⁰ Y or ¹¹¹ In.

8. Use according to claim 1, wherein the active ingredient W is a radiosensitizer Represents connection.

9. Use according to claim 8, wherein the active ingredient W is a nitroimidazole derivative represents.

10. Use according to claim 1, wherein the active ingredient W is a photosensitizer Represents connection.

11. Use according to claim 10, wherein the active ingredient W is a porphyrin derivative represents.

12. Use according to claim 1, wherein the medicament is a chemotherapeutic agent, PTK blocker, growth factor inhibitor, anti-proliferative, oligonucleotide, Is antibody, antibody fragment, peptide or carbohydrate.

13. A compound according to claim 1, wherein the active group vinblastine, doxorubicin, Bleomycin, methotrexate, 5-fluorouracil, 6-thioguanine, cytarabine, Is cyclophosphamide or a cisplatin residue.

14. A compound according to claim 1, wherein the active group is derived from one Quercentin, Genistein, Erbstatin, Lavendustin A, Herbimycin A, Aeoplysinin-1-Tyrphostine, S-aryl-benylidene malononitrile or benzylidene malononitrile residue.

15. A compound according to claim 1, wherein the active group is derived from one Mercaptopurine, N-methyl-formamide, 2-amino-1,3,4-thiadiazole, melphalan, Hexamethylmelanine, gallium nitrate, 3% thymidine, dichloromethotrexate, Mitoguazone, sumarin, bromdeoxyuridine, iodine deoxyuridine, semustine, 1- (2-chlorine ethyl) -3- (2,6-dioxo-3-piperidyl) -1-nitrosourea-, N, N'-hexamethylene-bis-acet amide, azacitidine, dibromodulcitol, Erwinia asparaginase, ifosfamide, 2-mercaptoethanesulfonate, teniposide, taxol, 3-deazauridine, folic acid antagonist, Homoharringtonin, cyclocytidine, acivicin, ICRF-187, spiromustine, levamisole, Chlorozotocin, aziridinylbenzoquinone, spirogermanium, aclarubicin, Pentostatin, PALA, carboplatin, amsacrine, caracemid, iproplatin, Misonidazole, dihydro-5-azacytidine, 4'-deoxy-doxorubicin, menogaril, Triciribin phosphate, fazarabine, tiazofurin, teroxiron, ethiofos, N- (2-Hy droxyethyl) -2-nitro-1H-imidazole-1-acetamide-, mitoxantrone-, acodazole-, Amonafid, fludarabine phosphate, pibenzimol, didemnin B, merbarone, Dihydrolenperon, flavon-8-acetic acid, oxantrazole, ipomeanol, trimetrexate, Deoxyspergualin, Echinomyzin or a dideoxycytidine residue.

16. A compound according to claim 1, wherein the active group is derived from an anti PDGF or a triazolopyrimidine.

17. A compound according to claim 1, wherein the active group is derived from colchicine, Angiopeptin, estradiol or an ACE inhibitor.

18. A compound according to claim 1, wherein the active group is derived from simvastatin or probucol.

19. Therapeutic agents containing a compound according to one of claims 1 to 18 dissolved, emulsified or suspended in a medium, preferably one aqueous medium and the auxiliaries, additives and / or customary in galenics Stabilizers.

20. Process for the preparation of compounds of general formula (I) thereby characterized in that a neoangiogenesis marker is coupled to an active ingredient becomes.

21. A process for the preparation of compounds of general formula (I), thereby characterized in that a neoangiogenesis marker via a bridge member to one Active ingredient is coupled.

22. A process for the preparation of compounds of general formula (II), thereby characterized in that one or more neoangiogenesis markers and one or several active substances are coupled to a common carrier molecule.