[go: up one dir, main page]

DE19842963A1 - Stable aerosol formulations containing two or more bioactives used for pharmaceuticals - Google Patents

Stable aerosol formulations containing two or more bioactives used for pharmaceuticals

Info

Publication number
DE19842963A1
DE19842963A1 DE1998142963 DE19842963A DE19842963A1 DE 19842963 A1 DE19842963 A1 DE 19842963A1 DE 1998142963 DE1998142963 DE 1998142963 DE 19842963 A DE19842963 A DE 19842963A DE 19842963 A1 DE19842963 A1 DE 19842963A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pharmaceutical preparation
preparation according
acid
active ingredient
esters
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE1998142963
Other languages
German (de)
Inventor
Daniel Patrick Mcnamara
George Anthony Destefano
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority to DE1998142963 priority Critical patent/DE19842963A1/en
Priority to TR2000/03721T priority patent/TR200003721T2/en
Priority to CZ20004750A priority patent/CZ300910B6/en
Priority to IDW20002641A priority patent/ID27554A/en
Priority to SI9930489T priority patent/SI1087750T1/en
Priority to RU2001101898/15A priority patent/RU2218152C2/en
Priority to DE69912781T priority patent/DE69912781T2/en
Priority to PT99928458T priority patent/PT1087750E/en
Priority to EP99928458A priority patent/EP1087750B1/en
Priority to AT99928458T priority patent/ATE253896T1/en
Priority to EEP200000759A priority patent/EE04450B1/en
Priority to PCT/US1999/012785 priority patent/WO1999065464A1/en
Priority to MEP-2000-800A priority patent/ME00838B/en
Priority to DK99928458T priority patent/DK1087750T3/en
Priority to AU45521/99A priority patent/AU759222B2/en
Priority to SK1939-2000A priority patent/SK284756B6/en
Priority to US09/328,073 priority patent/US6423298B2/en
Priority to PL99345685A priority patent/PL193695B1/en
Priority to HU0104734A priority patent/HU229064B1/en
Priority to YUP-800/00A priority patent/RS49977B/en
Priority to NZ509418A priority patent/NZ509418A/en
Priority to CNB99807439XA priority patent/CN1161104C/en
Priority to BR9911351-1A priority patent/BR9911351A/en
Priority to IL14035399A priority patent/IL140353A0/en
Priority to HK01108873.4A priority patent/HK1037974B/en
Priority to ES99928458T priority patent/ES2211108T3/en
Priority to CA002335065A priority patent/CA2335065C/en
Priority to KR1020007014407A priority patent/KR100600423B1/en
Priority to HR20000867A priority patent/HRP20000867B1/en
Priority to JP2000554344A priority patent/JP2003522102A/en
Priority to TW088110010A priority patent/TW528606B/en
Priority to MYPI99002491A priority patent/MY121073A/en
Priority to CO99037969A priority patent/CO5070580A1/en
Priority to ARP990102935A priority patent/AR019690A1/en
Publication of DE19842963A1 publication Critical patent/DE19842963A1/en
Priority to BG105033A priority patent/BG65252B1/en
Priority to NO20006318A priority patent/NO329416B1/en
Priority to IL140353A priority patent/IL140353A/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

A pharmaceutical formulation for fluorohydrocarbon (FHC) propellant driven, metered dose, inhalers containing two or more active substances, in which a co-solvent is added to dissolve at least one active substance, and at least one other active substance is present in the form of suspended particles.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Formulierungen für Aerosole mit mindestens zwei oder mehr Wirkstoffen für die inhalative oder nasale Anwendung.The present invention relates to new pharmaceutical formulations for aerosols at least two or more active ingredients for inhalation or nasal use.

Stand der TechnikState of the art

In treibmittelbetriebenen Dosierinhalatoren können die Wirkstoffe als Lösung oder Suspension formuliert werden. In der überwiegenden Mehrzahl werden Aerosolformulierungen für Dosierinhalatoren als Suspension zubereitet, insbesondere, wenn die Zubereitung mehr als einen Wirkstoff beinhaltet. Nur zu einem geringen Anteil werden Lösungsformulierungen eingesetzt. In diesen Fällen enthalten die Formulierungen normalerweise nur einen aktiven Wirkstoff.In propellant-operated metering inhalers, the active ingredients can be used as a solution or Suspension can be formulated. The vast majority will Aerosol formulations for metered dose inhalers are prepared as a suspension, especially if the preparation contains more than one active ingredient. Only a small proportion Solution formulations used. In these cases the formulations contain usually just one active ingredient.

In einer Suspension ist in der Regel die chemische Stabilität der Wirkstoffe deutlich höher als in Lösung. Zusätzlich kann der Wirkstoff in einer Suspension stärker aufkonzentriert werden, als in einer Lösung, so daß die Suspensionsformulierung höhere Dosierungen erlaubt.In a suspension, the chemical stability of the active ingredients is usually significantly higher than in solution. In addition, the active ingredient can be concentrated more in a suspension, than in a solution, so that the suspension formulation allows higher doses.

In Suspensionsformulierungen ist es von großem Nachteil, daß sich die suspendierten Teilchen mit der Zeit (z. B. beim Lagern) zu mehr oder weniger stabilen, größeren Aggregaten zusammen lagern oder lose Flocken bilden, sedimentieren oder flotieren oder im schlechtesten Fall Partikelwachstum zeigen, wodurch die pharmazeutische Qualität des Produkts deutlich verschlechtert wird. Die Größe der dabei entstehenden Partikel bzw. die Geschwindigkeit des Partikelwachstums wird von den Lösungseigenschaften der flüssigen Phase beeinflußt. So kann sich das Eindringen von Feuchtigkeit während des Lagerns oder eine beabsichtigte Steigerung der Polarität, z. B. durch Zugabe von Co-Solventien, verheerend auf die Qualität des medizinischen Endprodukts auswirken, insbesondere wenn die suspendierten Partikel polare Strukturelemente aufweisen. Durch Zugabe von oberflächenaktiven Mitteln kann eine physikalische Stabilisierung der Suspension erzielt werden, indem der störende Einfluß von Feuchtigkeit und/oder Partikelwachstum reduziert wird und suspendierte Teilchen länger in Schwebe gehalten werden können.In suspension formulations, it is a great disadvantage that the suspended formulations Particles with time (e.g. during storage) to more or less stable, larger aggregates store together or form loose flakes, sediment or float or in worst case particle growth show what the pharmaceutical quality of the Product deteriorates significantly. The size of the resulting particles or Particle growth rate is determined by the solution properties of the liquid Phase affected. So the penetration of moisture during storage or an intended increase in polarity, e.g. B. by adding co-solvents, devastating affect the quality of the medical end product, especially if the suspended particles have polar structural elements. By adding Surface-active agents can achieve a physical stabilization of the suspension are reduced by the disruptive influence of moisture and / or particle growth and suspended particles can be kept in suspension for longer.

Lösungsformulierungen sind naturgemäß von den Problemen zunehmender Partikelgröße oder Entmischungsprozessen, wie Sedimentation oder Ausflockung, nicht betroffen. In diesem Fall besteht jedoch eine große Gefahr durch chemische Abbauprozesse. Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß die begrenzte Löslichkeit der Inhaltsstoffe eine hoch dosierte Applikation verhindern kann. Als besonders geeignetes Lösungsmittel haben sich in der Vergangenheit die Fluorchlorkohlenwasserstoffe TG 11 (Trichlorfluormethan), TG 12 (Dichlordifluormethan) und TG 114 (Dichlortetrafluorethan) erwiesen. Durch Zugabe von Co-Solventien kann die Löslichkeit der Inhaltsstoffe gesteigert werden. Daneben müssen in Lösungsformulierungen meistens zusätzlich Maßnahmen ergriffen werden, um die gelösten Komponenten chemisch zu stabilisieren.Solution formulations are naturally of the problems of increasing particle size or segregation processes such as sedimentation or flocculation are not affected. In In this case, however, there is a great danger from chemical degradation processes. Another The disadvantage is that the limited solubility of the ingredients is high  Application can prevent. A particularly suitable solvent in the Past the chlorofluorocarbons TG 11 (trichlorofluoromethane), TG 12 (Dichlorodifluoromethane) and TG 114 (dichlorotetrafluoroethane). By adding Co-solvents can increase the solubility of the ingredients. In addition, in Solution formulations mostly take additional measures to solve the problems Stabilize components chemically.

Als Treibgase wurden bisher häufig CFCs, wie z. B. besagtes TG 11, eingesetzt. Da jedoch CFCs mit der Zerstörung der Ozonschicht in Verbindung gebracht werden, wird ihre Herstellung und der Gebrauch stufenweise eingestellt. Als Ersatzstoffe wird die Verwendung von speziellen Fluorkohlenwasserstoffen (HFA) angestrebt, die als weniger ozonschädlich gelten, aber auch gänzlich andere Lösungseigenschaften besitzen. Das toxikologische Profil und physiko-chemische Eigenschaften, wie z. B. der Dampfdruck bestimmen, welche HFA für Dosieraerosole geeignet sind. Die zur Zeit vielversprechendsten Vertreter sind TG 134a (1,1,2,2-Tetrafluorethan) und TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan).CFCs such as e.g. B. said TG 11 used. However, since CFCs will be associated with the destruction of the ozone layer Manufacturing and use phased out. Use as a substitute targeted by special fluorocarbons (HFA) which are considered less ozone depleting apply, but also have completely different solution properties. The toxicological profile and physico-chemical properties such as B. the vapor pressure determine which HFA for MDIs are suitable. The currently most promising representatives are TG 134a (1,1,2,2-tetrafluoroethane) and TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane).

Für die inhalative Behandlung können Aerosol-Formulierungen mit zwei oder mehreren Wirkstoffkomponenten erwünscht sein. Dabei werden die Wirkstoffe in der notwendigen Konzentration einheitlich als Lösung oder einheitlich als Suspension formuliert, was häufig mit Problemen bezüglich der chemischen Stabilität oder der erreichbaren Konzentration der einzelnen Wirkstoffe verknüpft ist. Große Schwierigkeiten treten dann auf, wenn sich in einer solchen Suspensionsformulierung einer der aktiven Wirkstoffe nicht suspendieren läßt oder unbeständig ist oder wenn in einer Lösungsformulierung einer der Wirkstoffe chemisch instabil ist oder sich nicht löst, insbesondere bei der Verwendung von HFA als Treibmittel.For inhalation treatment, aerosol formulations with two or more Active ingredient components may be desired. The active ingredients are necessary Concentration formulated uniformly as a solution or uniformly as a suspension, which is common with problems regarding the chemical stability or the achievable concentration of individual active ingredients is linked. Great difficulties arise when there is a such suspension formulation does not suspend one of the active ingredients or is unstable or if in a solution formulation one of the active ingredients is chemical is unstable or does not dissolve, especially when using HFA as a blowing agent.

Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung eine Formulierung für Dosieraerosole mit zwei oder mehr aktiven Wirkstoffen zu entwickeln, die die oben genannten Nachteile überwindet.It is therefore an object of the invention to provide a formulation for MDIs with two or more to develop more active ingredients that overcome the disadvantages mentioned above.

Beschreibung der ErfindungDescription of the invention

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich mehrere Wirkstoffe in einer Formulierung nebeneinander als Lösung und als Suspension formulieren lassen.Surprisingly, it has now been found that several active ingredients in one Have the formulation formulated side by side as a solution and as a suspension.

Die Erfindung bezieht sich auf stabile Aerosolformulierungen mit Fluorkohlenwasserstoffen als Treibgas, insbesondere TG 134a und/oder TG 227, die aus zwei oder mehr aktiven Wirkstoffen besteht, wobei wenigstens ein Wirkstoff als Lösung und wenigstens ein Wirkstoff als Suspension formuliert ist. Dabei dient die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung der inhalativen Behandlung, insbesondere von Erkrankungen des Mund- und Rachenraums und der Atemwege, z. B. asthmatische Erkrankungen und COPD.The invention relates to stable aerosol formulations with fluorocarbons as a propellant, in particular TG 134a and / or TG 227, which consist of two or more active  Active ingredients, at least one active ingredient as a solution and at least one Active ingredient is formulated as a suspension. The pharmaceutical according to the invention serves Preparation of inhalation treatment, especially of diseases of the mouth and Pharynx and respiratory tract, e.g. B. asthmatic diseases and COPD.

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention

In einer Ausführung wird eine medizinisch sinnvolle Wirkstoffkombination aus zwei oder mehr Wirkstoffen eingesetzt, die Beclometason, Budesonid, Cromoglicinsäure, Fenoterol, Flunisolid, Fluticason, Ipratropiumbromid, Nedocromil, Orciprenalin, Oxitropiumbromid, Reproterol, Salbutamol (Albuterol), Salmeterol, Terbutalin, N-[[2,2-dimethyl-4-(2-oxo-2H- pyridin-1-yl)-6-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-yl]methyl]-N-hydroxy-acetamid deren Ester, Salze und/oder der Solvate enthält. Welche der oben aufgeführten Wirkstoffe in der erfindungsgemäßen Zubereitung als Lösung und welche als Suspension formuliert werden, hängt von den entsprechenden Wirkstoffkombinationen ab und kann durch Lösungs- und Suspensionsversuche relativ rasch ermittelt werden.In one embodiment, a medically meaningful combination of active ingredients is two or more active ingredients are used, the beclometasone, budesonide, cromoglicic acid, fenoterol, Flunisolide, fluticasone, ipratropium bromide, nedocromil, orciprenaline, oxitropium bromide, Reproterol, salbutamol (albuterol), salmeterol, terbutaline, N - [[2,2-dimethyl-4- (2-oxo-2H- pyridin-1-yl) -6-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-yl] methyl] -N-hydroxy-acetamide thereof Contains esters, salts and / or the solvates. Which of the active ingredients listed above in the preparation according to the invention as a solution and which are formulated as a suspension, depends on the corresponding active ingredient combinations and can be solved by solution and Suspension tests can be determined relatively quickly.

In einer bevorzugten Ausführungsform werden einer oder werden mehrere der folgenden Wirkstoffe suspendiert: Budesonid, Cromoglicinsäure, Nedocromil, Reproterol und/oder Salbutamol (Albuterol) bzw. Ester, Salze und/oder Solvate, die sich aus diesen Verbindungen ableiten und eine oder mehrere der folgenden Substanzen gelöst: Beclometason, Fenoterol, Ipratropiumbromid, Orciprenalin und/oder Oxitropiumbromid, N-[[2,2-dimethyl-4-(2-oxo- 2H-pyridin-1-yl)-6-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-yl]methyl]-N-hydroxy-acetamid bzw. Ester, Salze und/oder Solvate, die sich aus diesen Verbindungen ableiten. Bevorzugt sind Ausführungsformen mit zwei verschiedenen Wirkstoffen.In a preferred embodiment, one or more of the following Active ingredients suspended: budesonide, cromoglicic acid, nedocromil, reproterol and / or Salbutamol (albuterol) or esters, salts and / or solvates resulting from these compounds derived and dissolved one or more of the following substances: beclometasone, fenoterol, Ipratropium bromide, orciprenaline and / or oxitropium bromide, N - [[2,2-dimethyl-4- (2-oxo- 2H-pyridin-1-yl) -6-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-yl] methyl] -N-hydroxyacetamide or Esters, salts and / or solvates derived from these compounds. Are preferred Embodiments with two different active ingredients.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform enthält gelöstes Ipratropiumbromid, insbesondere in Kombination mit Salbutamolsulfat (Albuterolsulfat) als suspendierten Wirkstoff.A particularly preferred embodiment contains dissolved ipratropium bromide, especially in combination with salbutamol sulfate (albuterol sulfate) as suspended Active ingredient.

In allen Ausführungsformen werden die Wirkstoffe in einer therapeutisch wirksamen Menge eingesetzt, d. h. in einer Menge, die den Behandlungserfolg bewirken kann. Dabei wird die Konzentration der Wirkstoffe und das Volumen pro Sprühstoß so eingestellt, daß durch einen oder einige wenige Sprühstöße die medizinisch notwendige, bzw. empfohlenen Menge des jeweiligen Wirkstoffs freigesetzt wird.In all embodiments, the active ingredients are in a therapeutically effective amount used, d. H. in an amount that can effect treatment success. The Concentration of the active ingredients and the volume per spray set so that by a  or a few sprays the medically necessary or recommended amount of the respective active ingredient is released.

Eine Ausführungsform betrifft Formulierungen, bei denen die suspendierten Partikel durch Zugabe von oberflächenaktiven Substanzen stabilisiert werden. Das hat den Vorteil, daß die Partikelgröße auch über einen längeren Zeitraum, z. B. während des Lagerns pharmazeutisch akzeptabel bleibt. Bevorzugt sind Partikelgrößen von bis zu 20 µm, ganz besonders bevorzugt sind Partikelgrößen, die zwischen 5 und 15 µm betragen, im günstigsten Fall maximal 10 µm. Der Vorteil dieser Partikelgrößen liegt darin, daß die Teilchen klein genug sind, um tief in die Lunge einzudringen, aber nicht so klein, um mit der ausgetauschten Luft wieder ausgeatmet zu werden. Als oberflächenaktive Mittel eignen sich alle pharmakologisch verträglichen Stoffe, die einen lipophilen Kohlenwasserstoffrest und eine oder mehrere funktionelle hydrophile Gruppe(n) verfügen, insbesondere geeignet sind C5-20-Fettalkohole, C5-20-Fettsäuren, C5-20-Fettsäureester, Lecithin, Glyceride, Propyleneglycolester, Polyoxyethylene, Polysorbate, Sorbitanester und/oder Kohlenhydrate. Bevorzugt sind C5-20- Fettsäuren, Propylenglyoldiester und/oder Triglyceride und/oder Sorbitane der C5-20- Fettsäuren, besonders bevorzugt sind Ölsäure und Sorbitan-mono-, -di- oder -trioleate. Die verwendeten oberflächenaktiven Mittel sind entweder nicht, teilweise oder vollständig fluoriert, wobei unter fluoriert der Austausch von an Kohlenstoff gebundenen Wasserstoffradikalen gegen Fluorradikale verstanden wird. Die Menge an oberflächenaktiven Mittel kann bis zu 1 : 1 bezogen auf den Gewichtsanteil der suspendierten Wirkstoffe betragen, bevorzugt sind Mengen von 0,0001 : 1 bis zu 0,5 : 1 und besonders bevorzugt Mengen von 0,0001 : 1 bis zu 0,25 : 1.One embodiment relates to formulations in which the suspended particles are stabilized by adding surface-active substances. This has the advantage that the particle size can also be used over a longer period of time, e.g. B. remains pharmaceutically acceptable during storage. Particle sizes of up to 20 μm are preferred, particle sizes between 5 and 15 μm are very particularly preferred, in the most favorable case a maximum of 10 μm. The advantage of these particle sizes is that the particles are small enough to penetrate deep into the lungs, but not so small as to be exhaled again with the exchanged air. Suitable surface-active agents are all pharmacologically acceptable substances which have a lipophilic hydrocarbon group and one or more functional hydrophilic group (s) are particularly suitable are C 5-20 fatty alcohols, C 5-20 fatty acids, C 5-20 fatty acid esters, Lecithin, glycerides, propylene glycol esters, polyoxyethylenes, polysorbates, sorbitan esters and / or carbohydrates. C 5-20 fatty acids, propylene glycol diesters and / or triglycerides and / or sorbitans of C 5-20 fatty acids are preferred, oleic acid and sorbitan mono-, di- or trioleates are particularly preferred. The surface-active agents used are either not, partially or completely fluorinated, whereby fluorinated is understood to mean the exchange of hydrogen radicals bound to carbon with fluorine radicals. The amount of surface-active agent can be up to 1: 1, based on the weight fraction of the suspended active ingredients, amounts from 0.0001: 1 up to 0.5: 1 are preferred, and amounts from 0.0001: 1 up to 0 are particularly preferred. 25: 1.

Ein weiterer Vorteil der besagten oberflächenaktiven Mittel besteht darin, daß sie auch als Ventilschmiermittel eingesetzt werden können. Daher betrifft eine Ausführungsform Formulierungen, in denen besagte oberflächenaktiven Mittel als Ventilschmiermittel zugesetzt werden.Another advantage of said surfactants is that they also act as Valve lubricants can be used. Therefore relates to one embodiment Formulations in which said surfactants act as valve lubricants be added.

In einer weiteren Ausführungsform wird die Löslichkeit des oder der zu lösenden Wirkstoffe durch Zugabe von Co-Solventien erhöht. Das hat den Vorteil, daß der oder die zu lösenden Wirkstoffe in höherer Konzentration formuliert werden können. Die Zugabe an Co-Solvens darf dabei nicht zu einer Überschreitung der kritischen Polaritätsschwelle der flüssigen Phase führen, ab der für die suspendierten Wirkstoffpartikel einer der oben beschriebenen Nachteil auftritt. In a further embodiment, the solubility of the active ingredient or ingredients to be dissolved increased by adding co-solvents. This has the advantage that the one or more to be solved Active ingredients can be formulated in a higher concentration. The addition of co-solvent must not exceed the critical polarity threshold of the liquid phase lead from one of the disadvantages described above for the suspended drug particles occurs.  

Als Co-Solventien eignen sich pharmakologisch verträgliche Alkohole, wie Ethanol, Ester oder Wasser oder Gemische davon, bevorzugt ist Ethanol. Die Konzentration des Co-Solvens in Bezug auf die gesamte Formulierung kann 0,0001 bis 50 Gew.-% betragen, bevorzugt 0,0001 bis 25 Gew.-%. In einer weiteren Ausführungsform ist eine Konzentration von 0,0001 bis zu 10 Gew.-% bevorzugt und ganz besonders bevorzugt sind Ausführungen, bei denen gerade soviel Alkohol zugesetzt wird, wie nötig ist, um den zu lösenden Wirkstoff gerade zu lösen.Suitable co-solvents are pharmacologically acceptable alcohols, such as ethanol, esters or water or mixtures thereof, ethanol is preferred. The concentration of the co-solvent based on the entire formulation, 0.0001 to 50% by weight may be preferred 0.0001 to 25% by weight. In another embodiment, a concentration is 0.0001 up to 10% by weight are preferred and very particularly preferred are versions in which just as much alcohol is added as is necessary to add the active ingredient to be dissolved to solve.

In einer weiteren Ausführungsform werden dem HFA-Treibgas andere gängige Treibgase zugesetzt. Solche zugesetzten Treibgase können neben anderen Fluorkohlenwasserstoffen auch gesättigte, niedere Kohlenwasserstoffe wie Propan, Butan, Isobutan oder Pentan sein, sofern für das Gemisch pharmakologische Unbedenklichkeit besteht.In a further embodiment, the HFA propellant uses other common propellants added. Such added propellant gases can, among other fluorocarbons can also be saturated, lower hydrocarbons such as propane, butane, isobutane or pentane, provided the mixture is pharmacologically harmless.

In einer Ausführungsform werden der Formulierung Stabilisatoren zugesetzt, was vorteilhaft die pharmazeutische Stabilität der aktiven Wirkstoffe auch über einen längeren Zeitraum beeinflußt, z. B. während der Lagerung. Im Kontext der Erfindung werden unter Stabilisatoren solche Stoffe verstanden, die die Haltbarkeit und Verwendungsfähigkeit der pharmazeutischen Zubereitung verlängern, indem sie chemische Veränderungen der einzelnen Inhaltsstoffe, insbesondere der aktiven Wirkstoffe, z. B. durch Folge- oder Abbaureaktionen, verhindern oder verzögern oder biologische Verunreinigungen verhindern. In diesem Sinn bevorzugte Stabilisatoren sind solche, die den pH-Wert der flüssigen Phase beeinflussen, wie z. B. Säuren und/oder deren Salze. Besonders geeignete sind Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure und deren Salze. Als Bakterizide, Fungizide u. ä. sind daneben Benzalkoniumchlorid oder Ethylendiamintetraacetat bevorzugt. Zitronensäure ist am stärksten bevorzugt. Die Konzentration der Stabilisatoren kann bis zu 1000 ppm, bevorzugt bis zu 100 ppm und besonders bevorzugt 20 bis 40 ppm betragen.In one embodiment, stabilizers are added to the formulation, which is advantageous the pharmaceutical stability of the active ingredients over a long period of time influenced, e.g. B. during storage. In the context of the invention are stabilizers understood such substances that the durability and usability of the extend pharmaceutical preparation by making chemical changes to each Ingredients, especially the active ingredients, e.g. B. by follow-up or degradation reactions, prevent or delay or prevent biological contamination. In that sense preferred stabilizers are those which influence the pH of the liquid phase, such as e.g. B. acids and / or their salts. Hydrochloric acid, sulfuric acid, Nitric acid, phosphoric acid, ascorbic acid, citric acid and their salts. As bactericides, Fungicides u. In addition, benzalkonium chloride or ethylenediaminetetraacetate are preferred. Citric acid is most preferred. The concentration of the stabilizers can be up to 1000 ppm, preferably up to 100 ppm and particularly preferably 20 to 40 ppm.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform beinhaltet suspendiertes Salbutamolsulfat (Albuterolsulfat), gelöstes Ipratropiumbromid, Ethanol als Co-Solvens und Zitronensäure als Stabilisator. A particularly preferred embodiment includes suspended salbutamol sulfate (Albuterol sulfate), dissolved ipratropium bromide, ethanol as co-solvent and citric acid as Stabilizer.  

BeispieleExamples Beispiel 1example 1

In einer Lösung aus verflüssigten 89,96 g (1 mol, 89,71 Gew.-%) TG 134a und 10,03 g (218 mmol, 10,00 Gew.-%) Ethanol werden 37 mg (0,09 mmol, 0,037 Gew.-%) Ipratropiumbromid und 4 mg (20 µmol, 0,004 Gew.-%) Zitronensäure gelöst und 210,5 mg (0,88 mmol, 0.21 Gew.-% Salbutamolsulfat (Albuterolsulfat) zusammen mit 0,05 Gew.-% Surfactant (z. B. 50 mg (177 mmol) Ölsäure) suspendiert.In a solution of liquefied 89.96 g (1 mol, 89.71% by weight) TG 134a and 10.03 g (218 mmol, 10.00% by weight) ethanol become 37 mg (0.09 mmol, 0.037% by weight) ipratropium bromide and 4 mg (20 µmol, 0.004 wt%) citric acid dissolved and 210.5 mg (0.88 mmol, 0.21 % By weight of salbutamol sulfate (albuterol sulfate) together with 0.05% by weight of surfactant (e.g. 50 mg (177 mmol) oleic acid) suspended.

Beispiel 2Example 2

Analog Beispiel 1 mit TG 227 als Treibgas anstelle von TG 134a.Analogous to Example 1 with TG 227 as the propellant instead of TG 134a.

Beispiel 3Example 3

In verflüssigtem P134a und einer geringen Menge Ethanol werden Dinatium-cromoglycat suspendiert und Fenoterolhydrobromid gelöst.In liquefied P134a and a small amount of ethanol, Dinatium cromoglycat suspended and fenoterol hydrobromide dissolved.

Beispiel 4Example 4

Analog Beispiel 3 mit TG 227 als Treibgas anstelle von TG 134a.Analogous to Example 3 with TG 227 as the propellant instead of TG 134a.

Claims (21)

1. Pharmazeutische Zubereitung für treibmittelbetriebene Dosieraerosole mit einem Fluorkohlenwasserstoff (HFA) als Treibmittel, die eine Wirkstoffkombination aus zwei oder mehr Wirkstoffen enthalten und die dadurch gekennzeichnet sind, daß mindestens ein Wirkstoff in gelöster Form neben mindestens einem weiteren Wirkstoff in Form suspendierter Teilchen vorliegt.1. Pharmaceutical preparation for propellant-operated metered dose aerosols with a fluorocarbon (HFA) as propellant, which contain an active ingredient combination of two or more active ingredients and which are characterized in that at least one active ingredient is present in dissolved form in addition to at least one further active ingredient in the form of suspended particles. 2. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffkombination aus zwei Wirkstoffen besteht.2. Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized in that the Active ingredient combination consists of two active ingredients. 3. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibmittel TG 134a und/oder TG 227 ist.3. Pharmaceutical preparation according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the blowing agent is TG 134a and / or TG 227. 4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Co-Solvens enthält.4. Pharmaceutical preparation according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the preparation contains a co-solvent. 5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Co- Solvens einen oder mehrere pharmakologisch verträgliche Alkohole, einen pharmakologisch verträglichen Ester, Wasser oder deren Gemische enthält.5. Pharmaceutical preparation according to claim 4, characterized in that the co- Solvent one or more pharmacologically acceptable alcohols, one contains pharmacologically acceptable esters, water or mixtures thereof. 6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Co- Solvens Ethanol ist.6. Pharmaceutical preparation according to claim 4, characterized in that the co- Solvent is ethanol. 7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Co-Solvens in einer Konzentration von bis zu 25 Gew.-% bezogen auf die Menge an verflüssigtem Treibgas vorliegt.7. Pharmaceutical preparation according to claim 4, 5 or 6, characterized in that the co-solvent based on a concentration of up to 25 wt .-% on the amount of liquefied propellant. 8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Co-Solvens in einer Konzentration von bis zu 10 Gew.-% bezogen auf die Menge an verflüssigtem Treibgas vorliegt.8. Pharmaceutical preparation according to claim 4, 5 and 6, characterized in that the Co-solvent in a concentration of up to 10 wt .-% based on the amount of liquefied propellant is present. 9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1b bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung durch einen Stabilisator stabilisiert wird. 9. Pharmaceutical preparation according to one of claims 1b to 8, characterized characterized in that the preparation is stabilized by a stabilizer.   10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Stabilisator eine oder mehrere Säure(n) und/oder deren Salz(e) enthält.10. Pharmaceutical preparation according to claim 9, characterized in that the Stabilizer contains one or more acid (s) and / or their salt (s). 11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der oder die Stabilisator(en) Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Benzalkoniumchlorid und/oder Ethylendiamintetraacetat und/oder ein Salz davon beinhaltet/beinhalten.11. Pharmaceutical preparation according to claim 9, characterized in that the or Stabilizer (s) hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, ascorbic acid, Citric acid, benzalkonium chloride and / or ethylenediaminetetraacetate and / or a salt of which includes / include. 12. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Stabilisator Zitronensäure ist.12. Pharmaceutical preparation according to claim 9, characterized in that the Stabilizer is citric acid. 13. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 9, 10, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Stabilisator einen Anteil von bis zu 100 ppm hat.13. Pharmaceutical preparation according to one of the preceding claims 9, 10, 11 or 12, characterized in that the stabilizer has a proportion of up to 100 ppm. 14. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 9, 10, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Stabilisator einen Anteil von bis zu 40 ppm hat.14. Pharmaceutical preparation according to one of the preceding claims 9, 10, 11 or 12, characterized in that the stabilizer has a proportion of up to 40 ppm. 15. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein oberflächenaktives Mittel enthält.15. Pharmaceutical preparation according to one of the preceding claims 1 to 14, characterized in that the preparation contains a surfactant. 16. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel C5-20-Fettalkohole, C5-20-Fettsäuren, C5-20-Fettsäureester, Lecithin, Glyceride, Propylenglycolester, Polyoxyethylene, Polysorbate, Sorbitanester und/oder Kohlenhydrate enthält.16. Pharmaceutical preparation according to claim 15, characterized in that the surfactant is C 5-20 fatty alcohols, C 5-20 fatty acids, C 5-20 fatty acid esters, lecithin, glycerides, propylene glycol esters, polyoxyethylenes, polysorbates, sorbitan esters and / or Contains carbohydrates. 17. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel C5-20-Fettsäuren und/oder deren Ester enthält.17. Pharmaceutical preparation according to claim 15, characterized in that the surfactant contains C 5-20 fatty acids and / or their esters. 18. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel Ölsäure und/oder Sorbitan-mono-, -di- oder -tri-oleat enthält.18. Pharmaceutical preparation according to claim 15, characterized in that the contains surfactants oleic acid and / or sorbitan mono-, di- or tri-oleate. 19. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel Ölsäure enthält. 19. Pharmaceutical preparation according to claim 15, characterized in that the surfactant contains oleic acid.   20. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffkombination Beclometason, Budesonid, Cromoglicinsäure, Fenoterol, Flunisolid, Fluticason, Ipratropium, Nedocromil Orciprenalin, Oxitropiumbromid, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol (Albuterol), Terbutalin, N-[[2,2-dimethyl-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-6-trifluoromethyl-2H-1- benzopyran-3-yl]methyl]-N-hydroxy-acetamid deren Ester, Salze und/oder der Solvate enthält.20. Pharmaceutical preparation according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the active ingredient combination beclometasone, budesonide, Cromoglicic acid, fenoterol, flunisolide, fluticasone, ipratropium, nedocromil Orciprenaline, oxitropium bromide, reproterol, salbutamol, salmeterol (albuterol), Terbutaline, N - [[2,2-dimethyl-4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -6-trifluoromethyl-2H-1- benzopyran-3-yl] methyl] -N-hydroxyacetamide their esters, salts and / or the solvates contains. 21. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüchen 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffkombination Salbutamolsulfat (Albuterolsulfat) und Ipratropiumbromid enthält.21. Pharmaceutical preparation according to one of claims 1 to 19, characterized characterized in that the active ingredient combination salbutamol sulfate (albuterol sulfate) and Contains ipratropium bromide.
DE1998142963 1998-06-18 1998-09-19 Stable aerosol formulations containing two or more bioactives used for pharmaceuticals Withdrawn DE19842963A1 (en)

Priority Applications (37)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1998142963 DE19842963A1 (en) 1998-09-19 1998-09-19 Stable aerosol formulations containing two or more bioactives used for pharmaceuticals
NZ509418A NZ509418A (en) 1998-06-18 1999-06-08 Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
YUP-800/00A RS49977B (en) 1998-06-18 1999-06-08 Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
IDW20002641A ID27554A (en) 1998-06-18 1999-06-08 PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR AEROSOLS WITH TWO OR MORE ACTIVE MATERIALS
SI9930489T SI1087750T1 (en) 1998-06-18 1999-06-08 Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
RU2001101898/15A RU2218152C2 (en) 1998-06-18 1999-06-08 Pharmaceutical composition for aerosols with two or more numbers of active components
DE69912781T DE69912781T2 (en) 1998-06-18 1999-06-08 PHARMACEUTICAL AEROSOL FORMULATIONS CONTAINING TWO OR SEVERAL ACTIVE SUBSTANCES
PT99928458T PT1087750E (en) 1998-06-18 1999-06-08 Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
EP99928458A EP1087750B1 (en) 1998-06-18 1999-06-08 Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
AT99928458T ATE253896T1 (en) 1998-06-18 1999-06-08 PHARMACEUTICAL AEROSOL FORMULATIONS CONTAINING TWO OR MORE ACTIVE INGREDIENTS
CNB99807439XA CN1161104C (en) 1998-06-18 1999-06-08 Aerosol pharmaceutical preparations with two or more active substances
PCT/US1999/012785 WO1999065464A1 (en) 1998-06-18 1999-06-08 Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
MEP-2000-800A ME00838B (en) 1998-06-18 1999-06-08 Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
DK99928458T DK1087750T3 (en) 1998-06-18 1999-06-08 Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
AU45521/99A AU759222B2 (en) 1998-06-18 1999-06-08 Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
SK1939-2000A SK284756B6 (en) 1998-06-18 1999-06-08 A pharmaceutical formulation for a metered dose inhaler with a propellant wherein the propellant is a fluorocarbon containing a combination of two or more active agents
US09/328,073 US6423298B2 (en) 1998-06-18 1999-06-08 Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
PL99345685A PL193695B1 (en) 1998-06-18 1999-06-08 Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
HU0104734A HU229064B1 (en) 1998-06-18 1999-06-08 Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
TR2000/03721T TR200003721T2 (en) 1998-06-18 1999-06-08 Pharmaceutical formulations for sprays
CZ20004750A CZ300910B6 (en) 1998-06-18 1999-06-08 Pharmaceutical composition
EEP200000759A EE04450B1 (en) 1998-06-18 1999-06-08 Pharmaceutical compositions for aerosols with two or more active ingredients
BR9911351-1A BR9911351A (en) 1998-06-18 1999-06-08 Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
IL14035399A IL140353A0 (en) 1998-06-18 1999-06-08 Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
HK01108873.4A HK1037974B (en) 1998-06-18 1999-06-08 Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
ES99928458T ES2211108T3 (en) 1998-06-18 1999-06-08 PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR AEROSOLS WITH TWO OR MORE ACTIVE SUBSTANCES.
CA002335065A CA2335065C (en) 1998-06-18 1999-06-08 Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
KR1020007014407A KR100600423B1 (en) 1998-06-18 1999-06-08 Aerosol pharmaceutical formulations comprising two or more active substances
HR20000867A HRP20000867B1 (en) 1998-06-18 1999-06-08 Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
JP2000554344A JP2003522102A (en) 1998-06-18 1999-06-08 Pharmaceutical formulations for aerosols containing two or more active substances
TW088110010A TW528606B (en) 1998-06-18 1999-06-15 Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
MYPI99002491A MY121073A (en) 1998-06-18 1999-06-16 Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
CO99037969A CO5070580A1 (en) 1998-06-18 1999-06-17 PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR AEROSOLS WITH TWO OR MORE ACTIVE SUBSTANCES
ARP990102935A AR019690A1 (en) 1998-06-18 1999-06-18 PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR AEROSOLS WITH TWO OR MORE ACTIVE SUBSTANCES
BG105033A BG65252B1 (en) 1998-06-18 2000-12-07 Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
NO20006318A NO329416B1 (en) 1998-06-18 2000-12-12 Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
IL140353A IL140353A (en) 1998-06-18 2000-12-15 Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1998142963 DE19842963A1 (en) 1998-09-19 1998-09-19 Stable aerosol formulations containing two or more bioactives used for pharmaceuticals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19842963A1 true DE19842963A1 (en) 2000-03-23

Family

ID=7881514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1998142963 Withdrawn DE19842963A1 (en) 1998-06-18 1998-09-19 Stable aerosol formulations containing two or more bioactives used for pharmaceuticals

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE19842963A1 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1014943B1 (en) Medical aerosol formulations
DE69807420T3 (en) PHARMACEUTICAL AEROSOL COMPOSITION
DE68904300T2 (en) MEDICAL AEROSOL FORMULATIONS.
DE69936730T2 (en) Solution aerosol compositions containing HFA227 and HFA 134a
EP1100465B1 (en) Medicinal aerosol formulations
DE69232034T2 (en) Aerosol compositions for drug suspensions
DE69205177T2 (en) Pharmaceutical aerosol formulation.
DE69224656T2 (en) DRUG
DE69911602T2 (en) PRESSURE DOSING INHALER AND PHARMACEUTICAL AEROSOL FORMULATIONS CONTAINING A BETA AGONIST
DE69526517T2 (en) FUEL GAS MIXTURE FOR AEROSOL PREPARATION
DE69313825T2 (en) Pharmaceutical aerosols containing beclometasone dipropionate
EP0909168B1 (en) Propellant mixtures and aerosols for micronising medicaments with compressed gas
DE69227257T2 (en) DRUG
DE69711637T3 (en) AEROSOL FORMULATIONS
DE60114571T2 (en) Formulations containing an anticholinergic agent for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
DE69132407T2 (en) AEROSOL MEDICAL FORMULATIONS
DE69021387T2 (en) MEDICAL AEROSOL FORMULATIONS.
DE69936515T2 (en) AEROSOL FORMULATIONS OF SALMETEROL XINAFOATE
US20020006384A1 (en) Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
DE60031504T2 (en) FLUTICASONPROPIONATE DRUG PREPARATION
WO2002078671A1 (en) Medical aerosol formulations
DE29923839U1 (en) Pressurized metered dose inhalers (MDI)
SK284756B6 (en) A pharmaceutical formulation for a metered dose inhaler with a propellant wherein the propellant is a fluorocarbon containing a combination of two or more active agents
DE602004005462T2 (en) MEDICAMENTS FOR INHALATION WITH BETAMIMETICS AND ANTICHOLINERGICUM
DE60225421T2 (en) INHALER WITH AGENTS FOR IMPROVING THE CHEMICAL STABILITY OF A MEDICAL AEROSOL SOLUTION CONTAINING THEREIN

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination