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DE19838506A1 - Indolderivate und deren Verwendung zur Behandlung von malignen und anderen, auf pathologischen Zellproliferationen beruhenden Erkrankungen - Google Patents

Indolderivate und deren Verwendung zur Behandlung von malignen und anderen, auf pathologischen Zellproliferationen beruhenden Erkrankungen

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DE19838506A1
DE19838506A1 DE19838506A DE19838506A DE19838506A1 DE 19838506 A1 DE19838506 A1 DE 19838506A1 DE 19838506 A DE19838506 A DE 19838506A DE 19838506 A DE19838506 A DE 19838506A DE 19838506 A1 DE19838506 A1 DE 19838506A1
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dihydro
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Thomas Beckers
Siavosh Mahboobi
Sabine Kuhr
Herwig Pongratz
Alfred Popp
Harald Hufsky
Frank-D Boehmer
Steffen Teller
Andreas Uecker
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Aeterna Zentaris GmbH
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Asta Medica GmbH
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Abstract

Die Erfindung betrifft Tyrosinkinase-Inhibitoren vom Typ der Bis-indolyl-Verbindungen der allgemeinen Formel I: DOLLAR F1 diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung zur Behandlung von malignen und anderen, auf pathologischen Zellproliferationen beruhenden Erkrankungen.

Description

Die Erfindung betrifft Tyrosinkinase-Inhibitoren vom Typ der Bis-indolyl-Ver­ bindungen, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung zur Behandlung von malignen und anderen, auf pathologischen Zellproliferationen beruhenden Erkrankungen.
Die Aktivierung von Tyrosin-spezifischen Proteinkinasen ist ein Schlüsselereignis für die Stimulation der Teilung tierischer Zellen. Normalerweise erfolgt diese Stimulation durch exogene Faktoren, z. B. Wachstumsfaktoren, wenn die Proliferation eines bestimmten Zelltyps für die Gesamtfunktion eines Gewebes oder Organs erforderlich ist. In Tumoren ist die Zellproliferation ebenfalls mit der Aktivität von Tyrosinkinasen verknüpft. Häufig liegt in Tumorzellen jedoch eine aberrante Aktivität von Kinasen vor, welche durch Überexpression, konstitutiv aktive Kinase-Mutanten oder ektopische Aktivität von Wachstumsfaktoren verursacht ist. Der PDGF-Rezeptor ist einer der Wachstumsfaktoren mit Relevanz für menschliche Tumoren. PDGF stellt eines der Hauptmitogene im Serum dar und liegt in hohen Konzentrationen in Blutplättchen vor. Seine wichtigste Funktion im adulten Organismus ist die Wundheilung. Eine unerwünschte Aktivität des PDGF-Re­ zeptors ist an der Proliferation von verschiedenen Tumoren, z. B. Gliomen, Glioblastomen, Sarkomen, Mammakarzinomen, Ovarialkarzinomen und Kolonkarzinomen, beteiligt. Eine aberrante Aktivierung des PDGF/PDGF-Rezep­ tor-Systems nimmt auch eine Schlüsselstellung für pathologische Hyperproliferationen mesenchymaler Zellen im Kontext von Arteriosklerose, Restenose nach Ballon-An­ gioplasie, Arthritis und fibrotischen Erkrankungen ein. Unter verschiedenen Möglichkeiten, das Signal von Rezeptor-Tyrosinkinasen abzuschalten, ist die spezifische direkte Hemmung der Aktivität der Kinase am aussichtsreichsten.
Die Erfindung ist daher darauf gerichtet, Verbindungen zu schaffen, die als Inhibitoren von Tyrosinkinasen, insbesondere der PDGF-Rezeptor-Tyrosinkinasen, geeignet sind. Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I gelöst:
worin Z eine Gruppe mit der allgemeinen Formel (II) oder eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe sein kann,
worin A Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome und B, B' Kohlenstoff, Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome sein können und die Ringsysteme F und G unabhängig voneinander sowohl gesättigte als auch ungesättigte 5- und 6-Ringe sein können,
X eine Gruppe mit der allgemeinen Formel III oder IV darstellt,
-(CH2)l-[CR14R15]m-(CH)n (III)
worin A die selbe Bedeutung wie oben besitzt, l und n die Zahlen von 0 bis 6, m die Zahlen 1 und 2 einnehmen können, sowie R14 und R15 entweder zusammen ein Sauerstoffatom bilden oder R14 eine Hydroxylgruppe und R15 ein Wasserstoffatom bedeuten oder R14 und R15 Wasserstoffatome bedeuten und wobei R16 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Arylrest, halogen-, amino, oder azidosubstituierter Alkyl- oder Arylrest, ein Alkyloxymethyl oder substituierter Alkyloxymethylrest bedeutet,
R2 und R13 zusammen eine Verknüpfung mit der allgemeinen Formel V oder VI bilden
wobei die gestrichelte Bindung eine Doppel- oder Einfachbindung bedeutet, A und R16 die selbe Bedeutung wie oben besitzen und o die Zahlen 1 und 2 annehmen kann,
R2 und R13 gleiche oder verschieden Reste der allgemeinen Formel VII oder Wasserstoffatome bedeuten,
wobei die gestrichelte Bindung eine Doppel- oder Einfachbindung bedeutet, A und R16 die selbe Bedeutung wie oben besitzen und R17 ein Halogenatom oder eine Rest der allgemeinen Formeln VIII bedeutet,
so daß p = 0, 1 oder 2 sein kann (wenn p = 0 dann handelt es sich um ein acyclisches primäres Amin und Y trägt ein zusätzliches Wasserstoffatom), Y ein Kohlenstoff, Sauerstoff- oder Stickstoffatom sein kann und wenn Y ein Kohlenstoff oder Stickstoffatom ist R18 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Arylrest, substituierten Alkyl- oder Arylrest, gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus, Alkoxycarbonylrest, Aminocarbonylmethylrest, substituierten Aminocarbonyl­ methylrest bedeutet,
R2 und R13 zusammen eine Verknüpfung mit der allgemeinen Formel IX oder X bilden
wobei W entweder ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom darstellt, q eine Zahl zwischen 0 und 6 einnehmen kann und R19 und R20 Wasserstoffatome, Alkyl- oder substituierte Alkylreste bedeuten kann,
worin R1 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- und Aminoalkylreste, Phenylsulphonylreste, Alkylsilylmethoxymethylreste, einen Zucker oder substituierter Zucker bedeuten,
wobei R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy, Alkoxymethyl, Nitrogruppe oder ein Halogenatom bedeuten.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen mit den obigen allgemeinen Formeln I, worin Z eine Gruppe mit der allgemeinen Formel II und X eine Gruppe mit der allgemeinen Formel III darstellt, R2 und R13 Wasserstoffatome bedeuten, A und B Stickstoffatome bedeuten sowie R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 R12, R13 und R14 die selbe Bedeutung wie oben haben, wobei diese Verbindungen der folgenden Formel XI entsprechen:
Außerdem bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen mit den obigen allgemeinen Formeln I worin worin Z eine Gruppe mit der allgemeinen Formel II und X eine Gruppe mit der allgemeinen Formel III darstellt, R1 und R2 Wasserstoffatome bedeuten, A und B Stickstoffatome bedeuten sowie R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R16 die selbe Bedeutung wie oben haben, wobei diese Verbindungen der folgenden Formel XII entsprechen:
Außerdem bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen mit den unten stehenden allgemeinen Formeln XIII und XIV
worin n die Zahlen 3, 4, 5, 8, 12, q die Zahlen 0, 1, 2, 3, 5, 6 bedeutet R19, R20 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten und R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R16 gleich oder verschieden sind und die selbe Bedeutung wie oben besitzen.
Außerdem bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel XV
worin n die Zahlen 1, 2, 3 bedeutet, R16 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R16 gleich oder verschieden sind und die selbe Bedeutung wie oben besitzen.
Die Verbindungen der Formel XVI sind nach einem der beiden folgenden Schemata herstellbar:
a) LDA/THF, b) HSiPh3/THF, c) PDC/DMF, d) 10% NaOH/EtOH, e) K2CO3/­ MeOH, f) N2H4/ 2-(2-hydroxyethyloxy)-1-ethanol
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R2 und R13 einen Rest mit einer der obigen allgemeinen Formel VII bedeuten oder zusammen eine Verknüpfung mit der allgemeinen Formel V, IX oder X bilden, setzt man zunächst ein 2,2'-Bis-1H-Indolylalkan oder ein Derivat desselben mit der allgemeinen Formel XI
in der X, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, mit Dibrommaleinimid um.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R2 und R13 zusammen eine Verknüpfung mit der allgemeinen Formel VII bilden, setzt man anschließend mit einem primären oder sekundären Amin folgender allgemeiner Strukturen XVI, XVII oder Piperazin um
worin p, q, R17 und W die selbe Bedeutung wie oben besitzen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 Bis(N-phenylsulfonylindol-2-yl)-1-methanol
Bei -78°C bereitet man Lithiumdiisopropylamid aus 30.40 ml (216.3 mmol) Diisopropylamin und 125.3 ml (200.5 mmol) n-BuLi (1.6 M in Hexan) in 200 ml absol. THF. Die Lösung wird 10 min bei -78°C und anschließend 30 min bei 0°C gerührt, bevor bei 0°C 49.13 g (190.9 mmol) 1-Phenylsulfonylindol in 300 ml absol. THF innerhalb von 10 min zugetropft werden. Die Reaktionslösung wird weitere 30 min bei 0°C gerührt. Nach erneutem Abkühlen auf -78°C werden 60.00 g (210.3 mmol) Phenylsulfonyl-2-carbaldehyd in 200 ml absol. THF zugetropft und über Nacht auf Raumtemp. erwärmen lassen. Die Mischung wird auf 1 proz. HCl gegossen und die org. Phase mit nach Zugabe von von Ether abgetrennt. Die wäßr. Phase wird mit Ether extrahiert, die vereinigten org. Phasen werden nacheinander mit NaHCO3 und ges. NaCl-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel vird i. Vak. Abgezogen und das Rohprodukt sc (SiO2; CH2Cl2) gereinigt: farblose Kristalle, Ausb. 86.5 g (84%).
Schmp.: 185°C (MeOH).
Analog wurden hergestellt:
Beispiel 2 Bis(5-methoxy-N-phenylsulfonylindol-2-yl)-1-methanol
Schmp.: 113-114°C (MeOH)
Beispiel 3 (5-Methoxy-N-phenylsulfonylindol-2-yl)-(N-phenyl-sulfonylindol-2-yl)-1-methanol
Schmp.: 104-105°C (CH2Cl2/Hexan)
Beispiel 4 (5-Methoxy-N-phenylsulfonylindol-2-yl)-(7-methoxy-N-phenylsulfonylin­ dol-2-yl)-1-methanol
Schmp.: 119-121°C (CH2Cl2/Hexan)
Beispiel 5 (7-Methoxy-N-phenylsulfonylindol-2-yl)-(N-phenylsulfonylindol-2-yl)-1-methanol
Schmp.: 99-101°C (CH2Cl2/Hexan)
Beispiel 6 5-Methoxy-2-phenylmethyloxy(1-phenylsulfonylindol-2-yl)methyl-1-phe­ nylsulfonylindol
Schmp.: 62-64°C
Beispiel 7 Di-(5-Methyloxy-1-phenylsulfonylindol-2-yl)phenylmethyloxymethan
Schmp.: 100-101°C
Beispiel 8 (3-Dimethylaminomethyl-1-phenylsulfonylindol-2-yl)(1-phenylsulfonyl­ indol-2-yl)methan-1-ol
Schmp.: 116-117°C
Beispiel 9 (7-Methoxy-N-phenylsulfonylindol-2-yl)-(N-phenyl-sulfonylindol-2-yl)-1-methanol
Schmp.: 149-151°C
Beispiel 10 Dibenzothiophen-2-yl-1-methanol
Schmp.: 130-131°C
Beispiel 11 Bis(N-phenylsulfonylindol-2-yl)methan-1-on
Die Lösung von 20.00 g (36.9 mmol) Bis(N-phenylsulfonylindol-2-yl)-1-methanol in 200 ml absol. DMF wird auf 0°C gekühlt. Nach Zugabe von 90.4 g Pyridiniumdichromat (PDC) wird 20 h bei Raumtemp. gerührt. Zur Aufarbeitung werden 700 ml H2O und 700 ml CH2Cl2 zugegeben. Die wäßr. Phase wird mit 2 × 200 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte werden mit 500 ml H2O gewaschen. Nach Abziehen des Lösungsmittels i. Vak. und Zugabe von CH2Cl2 fällt das Produkt aus: farblose Kristalle, Ausb. 15.0 g (75%).
Schmp.: 244°C (MeOH/Ether)
Analog wurden hergestellt:
Beispiel 12 (5-Methoxy-N-phenylsulfonylindol-2-yl)-(N-phenylsulfonylindol-2-yl)methan-1-on
Schmp. 205°C (MeOH)
Beispiel 13 Bis(5-methoxy-N-phenylsulfonylindol-2-yl)-1-methanon
Schmp.: 190-191°C
Beispiel 14 Bisindol-2-ylmethan-1-on
10.0 g (18.5 mmol) Bis(N-phenylsulfonylindol-2-yl)methan-1-on werden in 380 ml 99 proz. EtOH gelöst. Nach Zugabe von 210 ml 10 proz. NaOH wird die Lösung 20 h unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das EtOH abgezogen, 500 ml ges. NaCl-Lösung und 500 ml CH2Cl2 werden zugefügt und die Phasen getrennt. Die wäßr. Phase wird mit 2 × 200 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten org. Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Bisindol fällt als Rohprodukt aus und kann aus CH2Cl2 umkristallisiert werden, gelbe Kristalle, Ausb. 4.5 g (93%).
Schmp.: 272-273°C (CH2Cl2)
Analog wurden hergestellt:
Beispiel 15 (5-Methoxyindol-2-yl)-(indol-2-yl)methan-1-on
Schmp.: 233-235°C (MeOH)
Beispiel 16 Bis(5-methoxyindol-2-yl)-1-methanon
Schmp.: 202-204°C
Beispiel 17 Dibenzothiophen-2-yl-1-methanon
Schmp.: 161°C
Beispiel 18 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-3-indolyl(1-phenylsulfonyl-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 114-116°C
Beispiel 19 (1H-Indol-2-yl)-(1-H-indol-3-yl)-1-methanon
Schmp.: 260-261°C (MeOH)
Beispiel 20 Di(1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)methan
Zu einer Lösung von 26.67 g (49.2 mmol) Bis(N-phenylsulfonylindol-2-yl)-1-me­ thanol und 15.00 g (57.8 mmol) Triphenylsilan in 400 ml absol. CH2Cl2 wird nah 30 min 22.4 ml Trifluoressigsäure (TFA) getropft. Nach 1 h Rühren bei Raumtemp. wird H2O zugegeben und die Mischung unter Eiskühlung vorsichtig mit festem Na2CO3 neutralisiert. Nach Trennung der Phasen, Trocknen der org. Phase über Na2SO4 und Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Rohprodukt sc (SiO2; CH2Cl2/Hexan 6 : 4) gereinigt, farblose Kristalle, Ausb. 22.5 g (87%).
Schmp.: 144-145°C (Ether).
Analog wurden hergestellt:
Beispiel 21 Bis(5-methoxy-N-phenylsulfonylindol-2-yl)methan
Schmp.: 159-160°C (CH2Cl2/Hexan).
Beispiel 22 (5-Methoxy-N-phenylsulfonyl-indol-2-yl)-(N-phenyl-sulfonyl-indol-2-yl)methan
Schmp.: 98-100°C (CH2Cl2/Hexan).
Beispiel 23 (5-Methoxy-N-phenylsulfonylindol-2-yl)-(7-methoxy-N-phenylsulfonyl indol-2- yl)methan
Schmp.: 168-170°C (CH2Cl2/Hexan)
Beispiel 24 Di(1H-2-indolyl)methan
15.0 g (28.5 mmol) 57 werden mit 20 g K2GO3 in 800 ml MeOH und 200 ml H2O 14 Tage gekocht. Zur Aufarbeitung werden 500 ml ges. NaCl-Lösung zugegeben und die Phasen getrennt. Nach dem Trocknen der org. Phase wird das Lösungsmittel i. Vak. abgezogen. Das Rohprodukt wird sc gereinigt, farblose Kristalle, Ausb. 5.4 g (76%).
Schmp.: 189-191°C
Analog wurden hergestellt:
Beispiel 25 (5-Methoxyindol-2-yl)-(indol-2-yl)methan
Schmp.: 112°C (MeOH).
Beispiel 26 (1H-Indol-2-yl)-(1-H-indol-3-yl)-1-methan
Schmp.: 161-163°C (aq. EtOH)
Beispiel 27 1,3-Di(1H-2-indolyl)propan
Man löst 38.0 g (0.21 mol) Trimethylsilyl-o-toluidid in 950 ml abs. Hexan und tropft bei Raumtemp. 291.0 ml (0.47 mol) n-BuLi (1.6 M in Hexan) zu und erhitzt die Mischung 4 h lang zum Rückfluß. Anschließend kühlt man auf -78°C ab und tropft bei dieser Temp. 20.5 ml (0.11 mol) Glutarsäurediethylester in 380 ml abs. THF zu. Man rührt 1 h bei -78°C, läßt dann langsam über Nacht auf Raumtemp. kommen und erhitzt anschließend noch 2 h zum Sieden. Nach dem Abkühlen gießt man auf 1 l Eiswasser und extrahiert mit 5.500 ml Essigester, trocknet die vereinigten org. Phasen über Na2SO4 und zieht das Lösungsmittel i. Vak ab. Weiße Kristalle, Ausb.: 6.55 g (23.9 mmol, 22%).
Schmp.: 143-145°C (Ethanol).
Analog wurde hergestellt:
Beispiel 28 1,3-Di(1H-2-indolyl)ethan
Schmp.: 264-267°C
Beispiel 29 1,2-Di-(1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)-1-ethen
(17.9 mmol) TiCl4 mit einer Spritze und gibt anschließend 2.0 g (30.5 mmol) Zn-Pulver dazu. Der Ansatz wird 30 min unter Rückfluß erhitzt. Danach tropft man wieder bei 0°C 3 g (10.5 mmol) L2, gelöst in 50 ml THF zu. Die Lösung wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Zu der abgekühlten Lösung gießt man 300 ml 20 proz. K2CO3-Lsg. und läßt über Nacht die Raumtemp. weiterrühren. Der schlammige Rückstand wird dann abfiltriert und mit THF nachgewaschen, vom Filtrat wird die org. Phase abgetrennt, die wäßrige mit CH2Cl2 extrahiert.
Die vereinigten org. Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. vom LM befreit. Die Reinigung erfolgt sc (SiO2; CH2Cl2/Hexan 2 : 1). Ausbeute: 1.1 g (2.0 mmol, 39%) gelbe Kristalle.
Schmp.: 272°C
Beispiel 30 Bis(5-methoxy-N-phenylsulfonylindol-2-yl)phenoxymethan
Zu einer Lösung von 2 g (3.7 mmol) Bis(N-phenylsulfonylindol-2-yl)-1-methanol in 20 ml THF gibt man bei 0°C 188 mg NaH (60% in Paraffin). Anschließend fügt man 13.5 mg Tetrabutylammoniumiodid und 0.45 ml Benzylbromid zu und rührt bei 20°C. Anschließend gibt man vorsichtig Wasser und Ether zu, trennt den Ether ab und wäscht die wässrige Phase 2 mal mit Ether. Die org. Phase wird über Na2SO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel abgezogen. Ausbeute: 0.86 mg (81%).
Schmp.: 192°C (Zers.)
Beispiel 31 1,2,3,8,9,10-Hexahydroindolo[3',2':5,6]pyrrolo[3',4':3,4]-cyclohepta[b]indol-1,3-dion
Zu 236 mg (9.75 mmol) Mg-Späne in 6 ml absol. THF gibt man die Hälfte von 0.73 ml (9.75 mmol) wasserfreiem Ethylbromid. Nach Anspringer der Reaktion tropft man den Rest des Ethylbromids so zu, daß die Lösung weiter siedet. Anschließend wird bis zur Auflösung der Mg-Späne gekocht (ca. 30 min). Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird 1.00 g (4.06 mmol) Methylen-2,2'-bisindol in 25 ml absol. Toluol und 1 ml absol. THF zugetropft und 45 mmin bei 45°C gerührt. Nach erneutem Abkühlen auf Raumtemp. werden 1.04 g (4.06 mmol) Dibrommaleinimid in 50 ml absol. Toluol und 2 ml absol. THF über 1 h zugetropft, dann wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung werden 100 g Eis und 50 ml 20 pro. Zitronensäure zugegeben, dann wird mit 2 × 50 ml Essigester ausgeschüttelt. Die org. Extrakte werden mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt.
Das Rohprodukt wird sc (SiO2, 1. CH2Cl2/Essigester 8 : 2; 2. CH2Cl2/Essigester 7 : 1) gereinigt: rote Kristalle, Ausb. 290 mg (22%), Schmp.: < 350°C (Essigester).
Analog wurden hergestellt:
Beispiel 32 1,2,3,8,9,10-Hexahydro-5-methoxyindolo[3',2':5,6]pyrrolo[3',4':3,4]-cy­ clohepta[b]indol-1,3-dion
Schmp.: < 350°C (EtOH)
Beispiel 33 1,2,3,8,9,10,11,12-Octahydroindolo[3',2':5,6]pyrrolo[3',4':3,4]-cyclo­ nona[b]indol-1,3-dion
Schmp.: 137°C (CH2Cl2) (Zers.)
Beispiel 34 1,2,3,8,9,10,11-Heptahydro-2-methylindolo[3',2':5,6]pyrrolo[3',4':3,4]- cycloocta[b]indol-1,3-dion
Schmp.: < 350°C
Beispiel 35 2-Benzyloxymethyl-1,2,3,8,9,10-Hexahydroindolo[3',2':5,6]pyrrolo[3',4':3,4]-cy­ clohepta[b]indol-1,3-dion
Schmp.: < 350°C (EtOH)
Beispiel 36 1,2,3,8,9,10-Hexahydro-2-methylindolo[3',2':5,6]pyrrolo[3',4':3,4]-cy­ clohepta[b]indol-1,3-dion
Schmp.: < 350°C (CH2Cl2)
Beispiel 37 3,8,9,10-Tetrahydro-8-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indolo[3',2':5,6]fu­ ro-[3',4':3,4]cyclohepta[b]indol-1,3-dlion
Schmp.: < 350°C (MeOH)
Beispiel 38 2-Benzyloxymethyl-1,2,3,8,9,1 0-hexahydro-8-[2-(N,N-(dimethylamino)-et­ hyl]indolo[3',2':5,6]pyrrolo[3',4':3,4]cyclohepta[b]indol-1,3-dion
Schmp.: 164-165°C (MeOH)
Beispiel 39 1,2,3,8,9,10-Hexahydro-2-methyl-8-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]indolo[3',2':5,6]-pyr­ rolo[3',4':3,4]cyclohepta[b]indol-1,3-dion
Schmp.: 185°C (MeOH)
Beispiel 40 1,2,3,8,9,10-Hexahydro-8-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]indolo[3',2':5,6]pyr­ rolo-[3',4':3,4]cyclohepta[b]indol-1,3-dion
Schmp.: 213-214°C (EtOH)
Beispiel 41 3-Bromo-4-(2-(2-(1H-2-indolyl)ethyl)-1H-3-indolyl)-1-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol- 2,5-dion
Schmp.: 169°C
Beispiel 42 3-Bromo-4-(2-(2-(3-(4-bromo-1-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-in­ dolyl)ethyl)-1H-3-indolyl)-1-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: 179°C
Beispiel 43 3-Bromo-4-(2-(5-(1H-2-indolyl)pentyl)-1H-3-indolyl)-1-methyl-2,5-dihydro-1H-pyr­ rol-2,5-dion
Schmp.: 125°C (Zers.)
Beispiel 44 3-Bromo-4-(2-(5-(3-(4-bromo-1-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-in­ dolyl)pentyl)-1H-3-indolyl)-1-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: 137°C (Zers.)
Beispiel 45 3-Bromo-4-(2-(3-(3-(4-bromo-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-in­ dolyl)propyl)-1H-3-indolyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: < 350°C
Beispiel 46 3-Bromo-4-(2-(5-(3-(4-bromo-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2- indolyl)pentyl)-1H-3-indolyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: < 350°C
Beispiel 47 3-Bromo-4-(2-(8-(3-(4-bromo-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-in­ dolyl)octyl)-1H-3-indolyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: 180°C (Zers.)
Beispiel 48 Bis(indol-3-yl)methanon
Analog Beispiel 31 mit Triphosgen anstelle von Dibrommaleinimid.
Schmp.: 297-299°C
Beispiel 49 Diastereomerengmisch aus 8-(3,4,6-Tri-O-benzyl-b-D-glucopyranosyl)-2-benzyloxy­ methyl-1,2,3,8,9,10-hexahydroindolo[3',2':5,6]pyrrolo[3',4':3,4]cyclohepta[b]in­ dol-1,3-dion und 8-(3,4,6-Tri-O-benzyl-a-D-mannopyranosyl)-2-benzyloxymethyl-1,2,3,8,9,10-hexa­ hydroindolo[3',2':5,6]pyrrolo[3',4':3,4]cyclohepta[b]indol-1,3-dion Diastereomerengemisch der disubstituierten O-Glycoside
468.7 mg (1.02 mmol) 2-Benzyloxymethyl-1,2,3,8,9,10-hexahydroindolo[3',2':5,6]­ pyrrolo[3',4':3,4]cyclohepta[b]indol-1,3-dion werden zu einer Suspension von 91.8 mg (3.96 mmol) NaH (80 proz. in Paraffinöl) in 16 ml absol. THF gegeben. Nach 30 min wird die Lösung von 1,2-Anhydro-3,4,6-tri-O-benzyl-D-glucopyranose in 16 ml absol. THF zugetropft. Der Ansatz wird 5 h bei 50°C und 1 h bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wird zur Aufarbeitung auf 10 ml ges. NaHCO3-Lösung gegossen und mit 3 × 10 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte werden mit 15 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Produkt wird sc (1. Säule: SiO2; Toluol/Isopropylamin 8 : 2; 2. Säule: SiO2; CH2Cl2/MeOH 12 : 1) von Nebenprodukten und nicht umgesetztem Edukt getrennt. Die Trennung des Diastereomerengemisches erfolgt durch HPLC
Beispiel 50 Diastereomerengmisch aus 8-(b-D-Glucopyranosyl)-1,2,3,8,9,10-hexahydroindo­ lo-[3',2':5,6]pyrrolo[3',4':3,4]cyclohepta[b]indol-1,3-dion und 8-(a-D-Manno­ pyranosyl)-1,2,3,8,9,10-hexahydroindolo[3',2':5,6]pyrrolo[3',4':3,4]cyclo­ hepta[b]-indol-1,3-dion
150 mg (0.17 mmol) 8-(3,4,6-Tri-O-benzyl-D-glucopyranosyl)-2-benzyloxymethyl- 1,2,3,8,9,10-hexahydroindolo[3',2':5,6]pyrrolo[3',4':3,4]cyclohepta[b]indol-1,3-dion, als Diastereomerengemisch, werden in 50 ml absol. EtOH gelöst und nach der Zugabe von 200 mg Pd/C (5%) 5 h unter 7 bar H2-Druck gerührt. Danach wird über Celite abgesaugt, mit 50 ml CH2Cl2 nachgespült und die Lösung i. Vak. eingeengt. Ohne Reinigung wird das Rohprodukt in 15 ml absol. THF gelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt. Dann wird 10 min lang NH3 eingeleitet und 1 h bei Raumtemp. gerührt. Nach Abziehen des THF i. Vak. wird das verbleibende Öl sc (SiO2; CH2Cl2/MeOH 8 : 2) gereinigt: rotes Öl, Ausb. 10 mg (12%).
Beispiel 51 1,2,3,3a,8,9,10,14c-Octahydroindolo[3',2':5,6]pyrrolo[3',4':3,4]cyclohepta[b]in­ dol-1,3-dion
1.20 g (18.4 mmol) Zn-Granulat werden mit 2 × 3 ml 2 N HCl gewaschen, anschließend sofort zu 90 mg (0.33 mmol) HgCl2 in 1.5 ml H2O und 1.5 ml konz. HCl gegeben und 10 min bei Raumtemp. geschüttelt. Die wäßr. Phase wird dekantiert und das Zinkamalgam noch mit 2 × 3 ml verd. HCl gewaschen, bevor es zu einer Lösung von 60.0 mg (0.18 mmol) 1,2,3,8,9,10-Hexahydroindolo[3',2':5,6]-pyr­ rolo[3',4':3,4]cyclohepta[b]indol-1,3-dion in 1.5 ml 5N HCl, 1.5 ml EtOH und 1.5 ml Toluol gegeben und unter Rückfluß erhitzt wird. Nach 1 h wird, sobald die Reaktionslösung auf Raumtemp. abgekühlt ist, H2O zugegeben und mit 2 × 10 ml CH2Cl2 extrahiert. Die org. Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet, i. Vak. eingeengt und sc (SiO2; CH2Cl2/Essigester/MeOH 8 : 2 : 0.5) gereinigt: farbloses Wachs, Ausb. 14 mg (23%).
Beispiel 52 2,5-Dihydro-3,4-bis(N-trimethylsilylethoxymethylindol-2-yl)-1H-pyrrolo-2,5-dion
Zu einer Lösung von 22.65 mg (0.02 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 450.0 mg (1.77 mmol) 3,4-Dibromo-2,5-dihydro-1H-pyrrolo-2,5-dion in 10 ml absol. DMF tropft man 1.05 g (1.96 mmol) 2-Tributylstannyl-N-tri­ methylsilylethoxymethylindol in 5 ml absol. DMF und erhitzt anschließend 1 h auf 110°C. Nachdem dem Abkühlen wird auf 50 ml H2O gegossen und mit 2 × 50 ml Ether extrahiert. Die Etherphasen werden mit 100 ml H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Durch SC (1. Säule: SiO2; CH2Cl2 /MeOH/He­ xan 20 : 1 : 2, 2. Säule: SiO2; CH2Cl2/Essigester 20 : 1) können die Produkte getrennt werden.
gelbes Wachs, Ausb. 200 mg (19%).
Analog wurden hergestellt:
Beispiel 53 2,5-Dihydro-3,4-bisindol-2-yl-1H-pyrrolo-2,5-dion
Schmp.: 197°C (Zers.) (CH2Cl2/Hexan)
Beispiel 54 2,5-Dihydro-3,4-bis(N-phenylsulfonylindol-2-yl)-1H-pyrrolo-2,5-dion
Schmp.: 196-197°C (Zers.) (Aceton)
Beispiel 55 2,5-Dihydro-1-methyl-3,4-bis(N-phenylsulfonylindol-2-yl)-1H-pyrrolo-2,5-dion
Schmp.: 147°C (Ether)
Beispiel 56 2,5-Dihydro-3,4-bisindol-2-yl-1-methyl-1H-pyrrolo-2,5-dion
Schmp.: 247°C (CH2Cl2/Hexan) (Zers.)
Beispiel 57 2,5-Dihydro-3-indol-2-yl-1-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-4-(N-phenyl­ sulfonylindol-2-yl)-1H-pyrrolo-2,5-dion 2,5-Dihydro-1-[2-(N'N-dimethylamino)ethyl]-3,4-bis(N-phenylsulfonylindol-2-yl)-1H- pyrrolo-2,5-dion
4.12 mmol 2,5-Dihydro-3,4-bis(N-phenylsulfonylindol-2-yl)-1H-pyrrolo-2,5-dion werden in 30 ml absol. DMF gelöst, und unter Rühren wird vorsichtig 200 mg (5.00 mmol) KH zugegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemp. wird das Halogenid zugesetzt und 24 h bei Raumtemp. gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf Eiswasser gegossen. DMF und H2O werden im Vak. abdestilliert, der Rückstand wird in CH2Cl2 gelöst und mit H2O gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wird das LM i. Vak. abgezogen und der Rückstand durch SC (SiO2; Essigester) gereinigt. Ausb. 448 mg. 121 und 122 ließen sich durch SG nicht trennen.
Analog wurden erhalten
Beispiel 58 2,5-Dihydro-3,4-bis(indol-2-yl)-1[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-pyrrolo-2,5-dion
oranges Wachs
Beispiel 59 1-(2-Bromethyl)-2,5-dihydin-3,4-bis(N-phenylsulfonylindol-2-yl)-1H-pyrrolo-2,5-dion
gelb-braunes Wachs
Beispiel 60 1-(2-Bromethyl)-2,5-dihydro-3-indol-2-yl-4-(N-phenylsulfonylindol-2-yl)-1H-pyr­ rolo-2,5-dion
Schmp.: 160°C (Zers.)
Beispiel 61 1-(2-Bromethyl)-2,5-dihydro-3,4-bis(indol-2-yl)-1H-pyrrolo-2,5-dion
Schmp.: 104-109°C
Beispiel 62 1-(2-Azidoethyl)-2,5-dihydro-3,4-bis(N-phenylsulfonylindol-2-yl)-1H-pyrrolo-2,5-dion
Schmp.: 165°C (Zers.)
Beispiel 63 1-(2-Azidoethyl)-2,5-dihydro-3-indol-2-yl-4-(N-phenylsulfonylindol-2-yl)-1H-pyr­ rolo-2,5-dion
Schmp.: 190°C (Zers.)
Beispiel 64 1-(2-Aminoethyl)-2,5-dihydro-3-indol-2-yl-4-(N-phenylsulfonylindol-2-yl)-1H-pyr­ rolo-2,5-dion
Schmp.: 180°C (Zers.)
Beispiel 65 3-Bromo-4-(2-(3-(3-(4-bromo-1-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-in­ dolyl)propyl)-1H-3-indolyl)-1-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion
200 mg (0.7 mmol) 1,3-Di(1H-2-indolyl)propan werden in 4 ml absol. THF gelöst und auf 0°C abgekühlt. Dann tropft man 1,09 ml (1.7 mmol) n-BuLi (1.6 M in Hexan) während 30 min zu und rührt die Mischung 2 h bei Raumtemp. Anschließend tropft man 0.46 g (1.71 mmol) N-Methyldibrommaleinimid in 4 ml absol. THF langsam zu. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemp. gerührt und dann auf 10 ml 2 N HCl gegossen. Die Mischung wird dann mit Ether (2 × 10 ml) und Essigester (3 × 10 ml) extrahiert, die org. Phase über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. abgezogen. Der Rückstand wird sc (SiO2, CH2Cl2) gereinigt. Rotes Pulver, Ausb.: 0.20 g (44%).
Schmp.: 160°C (Zers.)
Analog wurden hergestellt:
Beispiel 66 3-Bromo-4-(2-(12-(3-(4-bromo-1-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-in­ dolyl)dodecyl)-1H-3-indolyl)-1-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: 126-129°C
Beispiel 67 3-Bromo-4-(2-(4-(1H-2-indolyl)butyl)-1H-3-indolyl)-1-methyl-2,5-dihydro-1H-pyr­ rol-2,5-dion
Schmp.: 165°C (Zers.)
Beispiel 68 3-Bromo-4-(2-(4-(3-(4-bromo-1-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-in­ dolyl)butyl)-1H-3-indolyl)-1-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: 190°C (Zers.)
Beispiel 69 3-Bromo-4-(2-(8-(3-(4-bromo-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-in­ dolyl)octyl)-1H-3-indolyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: 180°C (Zers.)
Beispiel 70 3-Bromo-4-(2-(8-(3-(4-bromo-1-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-in­ dolyl)octyl)-1H-3-indolyl)-1-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: 185°C (Zers.)
Beispiel 71 3-Bromo-4-(2-(8-(3-(4-bromo-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-in­ dolyl)octyl)-1H-3-indolyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: 180°C (Zers.)
Beispiel 72 3-Bromo-4-(2-(10-(3-(4-bromo-1-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-in­ dolyl)decyl)-1H-3-indolyl)-1-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: 164°C (Zers.)
Beispiel 73 3-Bromo-4-(2-(10-(3-(4-bromo-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-in­ dolyl)decyl)-1H-3-indolyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: 164°C (Zers.)
Beispiel 74 3-Bromo-4-(2-(12-(3-(4-bromo-1-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-in­ dolyl)dodecyl)-1H-3-indolyl)-1-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: 126-129°C
Beispiel 75 1-Methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-4-(2-(5-(3-(1-methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2, 5-dioxo-2,5-di­ hydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-indolyl)pentyl)-1H-3-indolyl)-2,5-di­ hydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Man löst 1.0 g (1.5 mmol) 3-Bromo-4-(2-(5-(3-(4-bromo-1-methyl-2,5-dioxo-2,5-di­ hydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-indolyl)pentyl)-1H-3-indolyl)-1-methyl-2,5-dihydro-1H-pyr­ rol-2,5-dion in 5 ml (60.6 mmol) Pyrrolidin und läßt über Nacht bei Raumtemp. rühren. Dann wird überschüssiges Pyrrolidin abdestilliert. Der Rückstand wird vollständig von Lösungsmittelresten im Ölpumpenvakuum befreit und anschließend sc (SiO2, CH2Cl2/Essigester 95 : 5) gereinigt. Ausb.: 480 mg (49%).
Schmp.: 298°C
Analog wurden hergestellt:
Beispiel 76 1-Methyl-3-(1-piperidinyl)-4-(2-(5-(3-(1-methyl-4-(1-piperidinyl)-2,5-dioxo-2,5-di­ hydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-indolyl)pentyl)-1H-3-indolyl)-2,5-dihy­ dro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: 262°C
Beispiel 77 1-Methyl-3-(1-morpholinyl)-4-(2-(5-(3-(1-methyl-4-(1-morpholinyl)-2,5-dioxo-2,5-di­ hydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-indolyl)pentyl)-1H-3-indolyl)-2,5-dihydro-1H-pyr­ rol-2,5-dion
Schmp.: 168-170°C
Beispiel 78 1-Methyl-3-(1-tetrahydroisochinolinyl)-4-(2-(5-(3-(1-methyl-4-(1-te­ trahydroisochinolinyl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-indolyl)pen­ tyl)-1H-3-indolyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: 141-142°C
Beispiel 79 1-Methyl-3-(1-(4-(3-trifluormethylphenyl)piperazinyl))-4-(2-(5-(3-(1-me­ thyl-4-(1-(4-(3-trifluormethylphenyl)piperazinyl))-2,5-dioxo-2,5-di­ hydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-indolyl)pentyl)-1H-3-indo­ lyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.:140-141°C
Beispiel 80 1-Methyl-3-(1-(4-isopropylaminocarbonylmethylpiperazinyl))-4-(2-(5-(3-(1-me­ thyl-4-(1-(4-isopropylaminocarbonylmethylpiperazinyl))-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyr­ rolyl)-1H-2-indolyl)pentyl)-1H-3-indolyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: 126-128°C
Beispiel 81 1-Methyl-3-(1-(4-isopropylaminocarbonylmethylpiperazinyl))-4-(2-(5-(3-(4-bromo-1-me­ thyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-indolyl)pentyl)-1H-3-indolyl)-2,5-di­ hydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: 156°C
Beispiel 82 1-Methyl-3-(1-(4-pyrrolidinylcarbonylmethylpiperazinyl))-4-(2-(5-(3-(1-methyl-4-(1-(4-pyr­ rolidinylcarbonylmethylpiperazinyl))-2, 5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyr­ rolyl)-1H-2-indolyl)pentyl)-1H-3-indolyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: 158°C (Zers.)
Beispiel 83 1-Methyl-3-(1-(4-pyrrolidinylcarbonylmethylpiperazinyl))-4-(2-(5-(3-(4-bromo-1-me­ thyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-indolyl)pentyl)-1H-3-indolyl)-2,5-di­ hydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: 158-159°C
Beispiel 84 1-Methyl-3-(1-(4-piperidinopiperidinyl))-4-(2-(5-(3-(1-methyl-4-(1-(4- piperidinopiperidinyl))-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-indolyl)pen­ tyl)-1H-3-indolyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: 230-232°C (Zers.)
Beispiel 85 1-Methyl-3-(1-(4-piperidinopiperidinyl))-4-(2-(5-(3-(4-bromo-1-methyl-2,5-dioxo-2,5- dihydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-indolyl)pentyl)-1H-3-indolyl)-2,5-dihy­ dro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: 162-164°C
Beispiel 86 1-Methyl-3-(1-(4-ethoxycarbonylpipearzin-1-yl))-4-(2-(5-(3-(1-methyl-(4- ethoxycarbonylpiperazin-1-yl)-2,5(lioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-in­ dolyl)pentyl)-1H-3-indolyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: 149-150°C
Beispiel 87 1-Methyl-3-(1-(4-(N-(4-hydroxyphenyl)-ethylamin))-4-(2-(5-(3-(1-methyl-(4-bromo- 2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-indolyl)pentyl)-1H-3-indolyl)-2,5-dihydro- 1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: 120-122°C (Zers.)
Beispiel 88 1-Methyl-3-(1-(4-(N-1,2-diaminoethyl))-4-(2-(4-(3-(1-methyl-(4-bromo-2,5-dioxo-2,5-di­ hydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-indolyl)butyl)-1H-3-indolyl)-2,5-di­ hydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: 180°C (Zers.)
Beispiel 89 1-Methyl-3-(1-(4-(N-1,2-diaminoethyl))-4-(2-(4-(3-(1-methyl-(4-(N-1,2-diaminoet­ hyl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolyl)-1H-2-indolyl)butyl)-1H-3-indolyl)-2,5-di­ hydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp.: ) 240°C (Zers.)
Beispiel 90 4,39-Dimethyl-1,4,14,29,39,42-hexaaza­ octacyclo[40.2.2.0(2,6).0(7,15).0(8,13).0(28,36).­ 0(30,35).0(37,41)]hexatetreconta-2(6),7(15),8(13),9,11,28(36),30(35),31,33,37(41)-de­ caen-3,5,38,40-tetraon
0.75 mmol 3-Bromo-4-(2-(12-(3-(4-bromo-1-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyr­ rolyl)-1H-2-indolyl)dodecyl)-1H-3-indolyl)-1-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion werben in 200 ml absol. DMF gelöst, mit 0.5 ml abs. NEt3 versetzt und auf 80°C erwärmt. Anschließend tropft man zu der warmen Lösung langsam die Lösung von 0.75 mmol Piperazin in 100 ml absol. DMF und 0.5 ml NEt3 und rührt danach 48 h bei 80°C. Das Lösungsmittel wird dann weitestgehend i. Vak. entfernt und der Rückstand mit 100 ml 1 N HCl versetzt. Diese Lösung wird dann mit Essigester (insgesamt ca. 600 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak abgezogen. Die Reinigung erfolgt sc (SiO2, CH2Cl2/EE 9.5 : 0.5). orange Kristalle, Ausb.: 0.267 g (52%).
Schmp.: 194-195°C
Analog wurden hergestellt:
Beispiel 91 8,43-Dimethyl-5,8,18,33,43,46-hexa­ azanonacyclo[44.2.2.2(2,5).0(6,10).0(11,19).0(12,17).0(32,40).0(34,39).0(41,45)]do­ pentaconta-6(1 0), 11(19), 12(17), 13,1 5,32(40),34(39),35,37,41(45)-de­ caen-7,9,42,44-tetraon
Schmp.: < 250°C
Beispiel 92 9,44-Dimethyl-6,9,19,34,44,47-hexa­ azanonacyclo[45.2.2.2(3,6).0(7,11).0(12,20).0(15,18).0(33,412).0(35,40).0(42,­ 46)]tripentaconta-7(11),12(20),13(18),14,16,33(41),35(40),36,38,42(46)-de­ caen-8,10,43,45-tetraon
Schmp.: 286°C (Zers.)
Beispiel 93 10,45-Dimethyl-7,10,20,35,45,48-hexa­ azanonacyclo[46.2.2.2(4,7).0(8,12).0(13,21).0(14,­ 19).0(34,42).0(36,41).0(43,47)]tetrapentaconta- 8(12),13(21),14(19),15,17,34(42),36(41),37,39,43(47)-decaen-9,11,44,46-tetraon
Schmp.: < 250°C
Beispiel 94 11,46-Dimethyl-8,11,21,38,46,49-hexaazanonacy­ clo-[47.2.2.2(5,8).0(9,13).0(14,22).0(15,20).0(35,43).0(37,42).0(44,48)]pentapentacont­ a-9(13),14(22),15(20),16,18,35(43),37(42),38,40,44(48)-decaen-10,12,45,47-te­ traon
Schmp.: 276°C (Zers.)
Beispiel 95 13,48-Dimethyl-10,13,23,38,48,51-hexa­ azanonacyclo[49.2.2.2(7,10).0(11,15).0(16,24).­ 0(17,22).0(37,45).0(39,44).0(46,50)]heptapentaconta- 11(15),16(24),17(22),18,20,37(45),39(44),40,42,46(50)-decaen-12,14,47,49-te­ traon
Schmp.: 245°C (Zers.)
Beispiel 96 14,49-Dimethyl-11,14,24,39,49,52-hexa­ azanonacyclo[50.2.2.2(8,11).0(12,16).0(17,25).0(18,23).0(38,46).0(40,45).0(47,51)]oc­ tapentaconta-12(16),17(25),18(23),19,21,38(46),40(45),41,43,47(51)-de­ caen-13,15,48,50-tetraon
Schmp.: 325°C (Zers.)
Beispiel 97 4,30-Dimethyl-1,4,14,20,30,33-hexa­ azaoctacyclo[31.2.2.0(2,6).0(7,15).0(8,13).0(19,27).0(21,26).0(28,32)]heptatria­ conta-2(6),7(15),8(13),9,11,19(27),21(26),22,24,28(32)-decaen-3,5,29,31-tetraon
Schmp.: 314-318°C
Beispiel 98 8,34-Dimethyl-5,8,18,24,34,37-hexa­ azanonacyclo[35.2.2.2(2,5).0(6,10).0(11,19).0(12,17).0(23,31).0(25,30).0(32,36)]tri­ tetraconta-6(10),11(19),12(17),13,15,23(31),25(30),26,28,32(36)(lecaen- 7,9,33,3-tetraon
Schmp.: 197-200°C
Beispiel 99 9,35-Dimethyl-6,9,19,25,35,38-hexa­ azanonacyclo[36.2.2.2(3,6).0(7,11).0(12,20).0(13,18).0(24,32).0(26,31).0(33,37)]te­ tratetraconta-7(11),12(20),13(18),14,16,24(32),26(31),27,29,33(37)-decaen- 8,10,34,36-tetraon
Schmp.: 337°C (Zers.)
Beispiel 100 10,36-Dimethyl-7,10,20,26,38,39-hexa­ azanonacyclo[37.2.2.2(4,7).0(8,12).0(13,21).0(14,­ 19).0(25,33).0(27,32).0(34,38)]pentatetracon­ ta-8(12),13(21),14(19),15,17,25(33),27(32),28,30,34(38)-decaen-9,11,35,37-tetraon
Schmp.: 245°C (Zers.)
Beispiel 101 11,37-Dimethyl-8,11,21,27,37,40-hexa­ azanonacyclo[38.2.2.2(5,8).0(9,13).0(14,22).0(15,­ 20).0(26,34).0(28,33).0(35,39)]hexatetraconta- 9(13),14(22),15(20),16,18,26(34),28(33),29,31,35(39)-decaen-10,12,36,38-tetraon
Schmp.: 325°C (Zers.)
Beispiel 102 13,39-Dimethyl-10,13,23,29,39,42-hexa­ azanonacyclo[40.2.2.2(7,10).0(11,15).0(16,24).­ 0(17,22).0(28,36).0(30,35).0(37,41)]octatetraconta- 11(15),16(24),17(22),18,20,28(36),30(35),31,33,37(41)(lecaen-12,14,38,40-te­ traon
Schmp.: 245°C (Zers.)
Beispiel 103 14,40-Dimethyl-11,14,24,30,40,43-hexaazanonacyclo[41.2.2.2(8,11).0(12,16).0(17,­ 25).0(18,23).0(29,37).0(31,36).0(38,42)]nonatetraconta- 12(16),17(25),18(23),19,21,29(37),31(36),32,34,38(42)-decaen-13,15,39,41-te­ traon
Schmp.: 325°C (Zers.)
Beispiel 104 1,4,14,22,32,35-Hexa­ azaoctacyclo[33.2.2.0(2,6).0(7,15).0(8,13).0(21,29).0(23,28).0(30,­ 34)]nonatriaconta-2(6),7(15),8(13),9,11,21(29),23(28),24,26,30(34)-decaen- 3,5,31,33-tetraon
Schmp.: 314-318°C
Beispiel 105 5,8,18,26,36,39-Hexa­ azanonacyclo[37.2.2.2(2,5).0(6,10).0(11,19).0(12,17).0(25,33).0(27,­ 32).0(34,38)]pentatetraconta- 6(10),11(19),12(17),13,15,25(33),27(32),28,30,34(38)-decaen-7,9,35,37-tetraon
Schmp.: 197-200°C
Beispiel 106 9,37-Dimethyl-6,9,19,27,37,40-hexa­ azanonacyclo[38.2.2.2(3,6).0(7,11).0(12,20).0(13,18).­ 0(26,34).0(28,33).0(35,39)]hexatetraconta- 7(11),12(20),13(18),14,16,26(34),28(33),29,31,35(39)-decaen-8,10,38,38-tetraon
Schmp.: < 350°C
Beispiel 107 7,10,20,28,38,41-Hexaazanonacyclo[39.2.2.2(4,7).0(8,12).0(13,21).0(14,19).0(27,­ 35).0(29,34).0(36,40))heptatetraconta- 8(12),13(21),14(19),15,17,27(35),29(34),30,32,36(40)-decaen-9,11,37,39-tetraon
Schmp.: 290-292°C
Beispiel 108 11,39-Dimethyl-8,11,21,29,39,42-hexaazanonacyclo[40.2.2.2(5,8).0(9,13).0(14,22).­ 0(15,20).0(28,36).0(30,35).0(37,41)]octatetraconta- 9(13),14(22),15(20),16,18,28(36),30(35),31,33,37(41)-decaen-10,12,38,40-tetraon
Schmp.: 319°C (Zers.)
Beispiel 109 13,41-Dimethyl-10,13,23,31,41,44-hexa­ azanonacyclo[42.2.2.2(7,10).0(11,15).0(16,24).­ 0(17,22).0(30,38).0(32,37).0(39,43)]pentaconta- 11(15),16(24),17(22),18,20,30(38),32(37),33,35,39(43)-decaen-12,14,40,42-te­ traon
Schmp.: 310°C (Zers.)
Beispiel 110 14,42-Dimethyl-11,14,24,32,42,45-hexa­ azanonacyclo[43.2.2.2(8,11).0(12,16).0(17,25).­ 0(18,23).0(31,39).0(33,38).0(40,44)]unpentaconta- 12(16),17(25),18(23),19,21,31(39),33(38),34,36,40(44)-decaen-13,15,41,43-te­ traon
Schmp.: 321-324°C
Beispiel 111 6,13-Dimethyl-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,19,20,21,22,23,24-hexadecahydrodipyrrolo­ [3',4':15,16 : 3',4':5,6]indolo[2',3':13,14][1,4]diazacyclohexadecino[8,7:b]in­ dol-5,7,12,14-tetraon
Schmp.: < 240°C
Beispiel 112 1,4,14,29,39,42-Hexa­ azaoctacyclo[40.2.2.0(2,6).0(7,15).0(8,13).0(28,36).0(30,35).0­ (37,41))hexatetraconta-2(6),7(15),8(13),9,11,28(36),30(35),31,33,37(41)-decaen- 3,5,38,4-tetraon
Schmp.: 194-195°C
Beispiel 113 5,8,1 8,33,43,46-Hexaazanonacyclo[44.2.2.2(2,5).0(6,10).0(11,19).0(12,17).­ 0(32,40).0(34,39).0(41,45)]dopentaconta- 6(10),11(19)12(17),13,15,32(40),34(39),35,37,41(45)-decaen-7,9,42,44-tetraon
Schmp.: 236-238°C
Beispiel 114 6,9,19,34,44,47-Hexaazanonacyclo[45.2.2.2(3,6).0(7,11).0(12,20).0(15,18).0­ (33,412).0(35,40).0(42,46)]tripentaconta-(11),12(20),13(18),14,16,33(41),35(40),­ 36,38,42(46)-decaen-8,10,43,45-tetraon
Schmp.: 231-233°C
Beispiel 115 7,10,20,35,45,48-Hexaazanonacyclo[46.2.2.2(4,7).0(8,12).0(13,21).0(14,­ 19).0(34,42).0(36,41).0(43,47))tetrapentaconta- 8(12),13(21),14(19),15,17,34(42),36(41),37,39,43(47)-decaen-9,11,44,46-tetraon
Schmp.: 209-211°C
Beispiel 116 8,11,21,36,46,49-Hexaazanonacyclo[47.2.2.2(5,8).0(9,13).0(14,22).0(15,20).­ 0(35,43).0(37,42).0(44,48)]pentapentaconta-9(13),14(22),15(20),16,18,35(43),­ 37(42),38,40,44(48)-decaen-10,12,45,47-tetraon
Schmp.: 282-284°C
Beispiel 117 10,13,23,38,48,51-Hexaazanonacyclo[49.2.2.2(7,10).0(11,15).0(16,24).­ 0(17,22).0(37,45).0(39,44).0(46,50)]heptapentacon­ ta-11(15),16(24),17(22),18,20,37(45),39(44),40,42,46(50)(le­ caen-12,14,47,49-tetraon
Schmp.: 176-179°C
Beispiel 118 11,14,24,39,49,52-Hexaazanonacyclo[50.2.2.2(8,11).0(12,16).0(17,25).0(18,­ 23).0(38,46).0(40,45).0(47,51)]octapentaconta- 12(16),17(25),18(23),19,21,38(46),40(45),41,43,47(51)-decaen-13,15,48,50-te­ traon
Schmp.: 147-150°C
Beispiel 119 1,4,14,20,30,33-Hexaazaoctacyclo[31.2.2.0(2,6).0(7,15).0(8,13).0(19,27).0­ (21,26).0(28,32)]heptatriaconta-2(6),7(15),8(13),9,11,19(27),21(26),22,24,28(32)-de­ caen-3,5,29,31-tetraon
Schmp.: 350°C (Zers.)
Beispiel 120 5,8,18,24,34,37-Hexaazanonacyclo(35.2.2.2(2,5).0(6,10).0(11,19).0(12,17).0­ (23,31).0(25,30).0(32,36)]tritetracon­ ta-6(10),11(19),12(17),13,15,23(31),25(30),26,28,32(36)-decaen-7,9,33,35-tetraon
Schmp.: 285°C (Zers.)
Beispiel 121 6,9,19,25,35,38-Hexaazanonacyclo[36.2.2.2(3,6).0(7,11).0(12,20).0(13,18).0­ (24,32).0(26,31).0(33,37)]tetratetracon­ ta-7(11),12(20),13(18),14,16,24(32),26(31),27,29,33(37)-decaen-8,10,34,36-tetraon
Schmp.: 215°C
Beispiel 122 7,10,20,26,36,39-Hexaazanonacyclo[37.2.2.2(4,7).0(8,12).0(13,21).0(14,­ 19).0(25,33).0(27,32).0(34,38)]pentatetracon­ ta-8(12),13(21),14(19),15,17,25(33),27(32),28,30,34(38)-decaen-9,11,35,37-tetraon
Schmp.: 330°C (Zers.)
Beispiel 123 8,11,21,27,37,40-Hexaazanonacyclo[38.2.2.2(5,8).0(9,13).0(14,22).0(15,­ 20).0(26,34).0(28,33).0(35,39)]hexatetracon­ ta-9(13),14(22),15(20),16,18,26(34),28(33),29,31,35(39)-decaen-10,12,36,38-tetraon
Schmp.: 335.5°C (Zers.)
Beispiel 124 10,13,23,29,39,42-Hexaazanonacyclo[40.2.2.2(7,10).0(11,15).0(16,24).­ 0(17,22).0(28,36).0(30,35).0(37,41)]octatetracon­ ta-11(15),16(24),17(22),18,20,28(36),30(35),31,33,37(41)-decaen-12,14,38,40-te­ traon
Schmp.: 243-245°C
Beispiel 125 11,14,24,30,40,43-Hexaazanonacyclo[41.2.2.2(8,11).0(12,16).0(17,­ 25).0(18,23).0(29,37).0(31,38).0(38,42)]nonatetraconta- 12(16),17(25),18(23),19,21,29(37),31(36),32,34,38(42)-decaen-13,15,39,41-te­ traon
Schmp.: 258-260°C
Beispiel 126 4,32-Dimethyl-1,4,14,22,32,35-hexa­ azaoctacyclo[33.2.2.0(2,6).0(7,15).0(8,13).0(21,29).0(23,28).0(30,34)]nonatria­ conta-2(6),7(15),8(13),9,11,21(29),23(28),24,26,30(34)-decaen-3,5,31,33-tetraon
Schmp.: < 350°C
Beispiel 127 8,36-Dimethyl-5,8,18,26,38,39-hexa­ azanonacyclo[37.2.2.2(2,5).0(6,10).0(11,19).0(12,17).0(25,33).0(27,32).0(34,38)]pen­ tatetraconta-6(10),11(19),12(17),13,15,25(33),27(32),28,30,34(38)(leca­ en-7,9,35,37-tetraon
Schmp.: 310°C (Zers.)
Beispiel 128 10,38-Dimethyl-7,10,20,28,38,41-hexa­ azanonacyclo[39.2.2.2(4,7).0(8,12).0(13,21).0(14,19).0(27,35).0(29,34).0(38,40)]hep­ tatetraconta-8(12),13(21),14(19),15,17,27(35),29(34),30,32,36(40)-decaen- 9,11,37,39-tetraon
Schmp.: 280°C (Zers.)
Beispiel 129 13,46-Dimethyl-1,7,10,13,23,36,46,49-octa­ azanonacyclo[47.2.2.2(7,10).0(11,15).0(16,24).0(17,22).0(35,43).0(37,42).0(44,48)]pen­ tapentaconta-11(15),16(24),17(22),18,20,35(43),37(42),38,40,44(48)-de­ caen-12,14,45,47-tetraon
Schmp.: < 220°C
Beispiel 130 4,31-Dimethyl-1,4,14,21,31,34-hexa­ azaoctacyclo[32.2.2.0(2,6).0(7,15).0(8,13).0(20,28).0(22,27).0(29,33)]octatria­ conta-2(6),7(15), 8(13),9,11,20(28),22(27),23,25,29(33)-decaen-3,5,309,32-tetraon
Schmp.: < 240°C (Zers.)
Beispiel 131 8,35-Dimethyl-5,8,18,25,35,38-hexa­ azanonacyclo[36.2.2.2(2,5).0(6,10).0(11,19).0(12,17).0(24,32).0(26,31).0(33,37)]te­ tratetraconta-6(10),11(19),12(17),13,15,24(32),26(31),27,29,33(37)-de­ caen-7,9,34,36-tetraon
Schmp.: < 240 (Zers.)
Beispiel 132 (N-(2-Dimethylamino-1-ethyl)indol-3-yl)(indol-3-yl)methanon
Man löst 0.5 g Bis(indol-3-yl)methanon in 30 ml Aceton. Nach Zugabe von 0.92 g K2CO3 und 0.27 g 2-Dimethylamino-1-chlorethan-hydrochlorid wird 70 h zum Rückfluß erhitzt. Das Aceton wird abgezogen und der Rückstand mit 30 ml Wasser und 30 ml Essigester versetzt. Nach 15 min Rühren trennt man die org. Phase ab und schüttelt die Wasserphase noch zwei mal mit je 15 ml Essigester aus. Die vereinigten org. Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Die Reinigung erfolgt sc (SiO2, EE/MeOH 10 : 1). Ausb.: 0.14 g (20%)
Schmp.: 180-182°C.
Analog wurden hergestellt:
Beispiel 133 (Indol-3-yl)(N-(2-morpholino-1-ethyl)indol-3-yl)methanon
Schmp.: 192-194°C
Beispiel 134 Bis(N-(2-morpholino-1-ethyl)indol-3-yl)methanon
Schmp.: 91-93°C
Beispiel 135 (Indol-3-yl)(N-(2-piperidino-1-ethyl)indol-3-yl)methanon
Schmp.: 223-225°C
Beispiel 136 Bis(N-(2-piperidino-1-ethyl)indol-3-yl)methanon
Schmp.: 152-155°C
Beispiel 137 (N-(3-Dimethylamino-1-n-propyl)indol-3-yl)(indol-3-yl)methanon
Schmp.: 144-146°C
Beispiel 138 (N-(3-Pyrrolidino-1-n-propyl)indol-3-yl)(indol-3-yl)methanon
Schmp.: 148-152°C
Beispiel 139 (N-(2-Dimethylamino-1-ethyl)indol-2-yl)(indol-2-yl)methanon
Schmp.: 147-150°C
Beispiel 140 (N-(2-Morpholino-1-ethyl)indol-2-yl)(indol-2-yl)methanon
Wachs
Beispiel 141 (N-(2-Piperidino-1-ethyl)indol-2-yl)(indol-2-yl)methanon
Wachs
Beispiel 142 (N-(2-Pyrrolidino-1-ethyl)indol-2-yl)(indol-2-yl)methanon
Wachs
Beispiel 143 11,46-Dimethyl-21,36-bis(2-(1-piperindinyl)-ethyl)-8,11,21,36,46,49-hexa­ azanonacyclo­ [47.2.2.2(5,8).0(9,13).0(14,22).0(15,20).0(35,43).0(37,42).0(44,48)]pentapentacont­ a-9(13),14(22),15(20),16,18,35(43),37(42),38,40,44(48)-decaen-10,12,45,47-te­ traon
Schmp.: 125-130°C
Beispiel 144 3,3'Dimethoxydiglyoxyl-1,8-(2,2'-bisindolyl)octan
Unter N2-Atmosphäre tropft man zu einer Lösung von 1.15 g (4.00 mmol) 1,8-(2,2'-bi­ sindolyl)octan in 20 ml absol. THF bei 0°C Oxalyldichlorid zu und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Anschließend läßt man 20 ml MeOH zutropfen. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung versetzt man den Ansatz mit 100 ml 1 N HCl, neutralisiert mit 2 N NaOH und extrahiert die Mischung mit EE (3 × 25 ml). Nach Trocknen über NaSO4 wird das Lösungsmittel abgezogen.
Schmp.: < 250°C (Zers.)
Beispiel 145 3-(2-(4-(1H-2-indolyl)butyl)-1H-3-indolyl)-1-methyl-25,-pyrrolidindion
Unter H2-Atmosphäre rührt man eine Lösung von 240 mg (0.50 mmol) 3-Bromo-4- (2-(4-(1H-2-indolyl)butyl)-1H-3-indolyl)-1-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion und 140 mg (0.25 mmol) Pd(OH)2/C (20%) in 30 ml MeOH 24 h bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung filtriert man den Ansatz, engt das Filtrat ein und reinigt den Rückstand sc (SiO2; CH2CI2/EE 95 : 5). Beim Einengen der Reinfraktion wird das Produkt durch Zugabe von PE zur Kristallisation gebracht. Ausb.: 48.0 mg (24%), beiges Pulver
Schmp.: 180-182°C
Beispiel 146 Test zur Messung der Hemmung der PDGF-abhängigen Tyrosinphosphorylierung für die Verbindungen nach Beispiel 14, 15 und 16
Swiss 3T3-Zellen werden für 1 Woche unter Standardbedingungen (DMEM mit Glutamin, 4 g Glukose/l, 10% FKS Antibiotika, 5-7,5% CO2) kultiviert und sind am Ende der Kulturperiode konfluent und nicht mehr proliferierend. Das Medium wird durch serumfreies DMEM ersetzt und die Zellen werden mit den erfindungsgemäßen Verbindungen oder in Kontrollversuchen mit DMSO (Endkonzentration 0,1-1%) für 2 h bei 37°C inkubiert. Die Zellen werden dann durch Zugabe von PDGF-BB zu einer Endkonzentration von 100 ng/ml für 5 min bei Raumtemperatur stimuliert, in Kontrollen erfolgt Zugabe des entsprechenden Lösemittels. Dann erfolgt zweimaliges Waschen der Zellen mit eiskalter PBS und Lyse der Zellen in einem Triton X-100-hal­ tigen Lysispuffer (Zusammensetzung und Verfahren wie in Selective platelet­ derived growth factor receptor kinase blockers reverse sis-transformation M. Kovalenko, A. Gazit, A. Böhmer, C. Rorsman, L. Rönnstrand, C. H. Heldin, J. Waltenberger, F. D. Böhmer, A. Levitzki (1994) Cancer Res. 54, 6106-6114 beschrieben). Die Lysate werden zentrifugiert und die Eiweißkonzentration wird bestimmt. 10 µg Lysatprotein werden direkt auf Nitrozellulose-Membranen aufgetragen (Dot-Blot-Apparatur oder entsprechende Multiwellplatten mit Nitrozellulose-Boden).
Der Nachweis der Tyrosinphosphorylierung erfolgt mit Antiphosphosphotyro­ sin-Antikörpern nach Standardverfahren. Typischerweise wird ein monoklonaler Antiphosphotyrosin-Antikörper, konjugiert mit Meerrettich-Peroxidase (POD) und Detektion der POD-Aktivität mittels Chemiluminiszenz-Nachweis verwendet. Die Quantifizierung erfolgt entweder über Grauwertanalysen von zur Luminiszenz-De­ tektion verwendeten Filmen oder direkt mit einem Luminometer. Üblicherweise resultiert die PDGF-Stimulation der Zellen in einer 3-10-fachen Verstärkung des Signals.
Die Verbindungen wurden primär zweifach in der Endkonzentration 10 µg/ml eingesetzt. Bei aktiven Verbindungen erfolgte eine Titration in den Stufen 30 µM, 10 µM, 3 µM, 1 µM, 0,3 µM und 0,1 µM als Doppelbestimmung. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Der qualitative Nachweis der Effekte auf die Tyrosinphosphorylierung des PDGF- Rezeptors und zellulärer Substrate erfolgt durch Analyse der Zell-Lysate mittels Polyakrylamidgelelktrophorese und Immunoblotting mit Anti-Phos­ photyrosinantikörper nach Standardverfahren.
Weiterhin wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro mit isolierten Plasmamembranen von Swiss 3T3 Zellen und mit aus überexprimierenden Zellen gereinigtem PDGF-Rezeptor untersucht, in intakten A431-Zellen (und teilweise auch in Swiss 3T3 Plasmamembranen) auf eine mögliche Hemmung der EGF Rezeptortyrosinkinase getestet und auf Hemmung rekombinanter Src-Kinase getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
DNA-Synthese-Tests in Swiss 3T3-Zellen, die mit unterschiedlichen Wachstumsfaktoren stimuliert werden, sind geeignet, selektive antiproliferative Wirkungen von Rezeptor-Tyrosinkinasehemmstoffen zu charakterisieren. Die Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Wirkung auf die durch PDGF-BB, bFGF, FCS und die Kombination von EGF und Insulin in diesen Zellen stimulierte DNA-Synthese untersucht. Diese Stimulantien sind annähernd equipotent und erhöhen die DNA-Synthese in vorher Wachstums-arretierten Swiss 3T3-Zellen auf das 5-20-fache. Die Dosis-Abhängigkeiten der entsprechenden Versuche sowie die erhaltenen IC50-Werte sind ebenfalls in Tabelle 2 dargestellt.
Weiterhin wurden die Verbindungen auf eine mögliche anti-transformierende Wirkung unter Verwendung von sis-transformierten NIH3T3-Zellen untersucht. In diesen Zellen wird ein u. a. durch irreguläres mehrschichtiges Wachstum und Koloniebildung in Weichagar gekennzeichneter transformierter Phänotyp durch Expression von PDGF-BB und permanente Aktivierung der endogenen PDGF-Re­ zeptoren aufrecht erhalten. Die erhaltenen IC50-Werte sind ebenfalls in Tabelle 2 dargestellt.
Demnach wurden Wirkungen auf die PDGF-Rezeptorkinase durch die Verbindungen in folgenden Tests gefunden:
  • - PDGF-Rezeptor-Autophosphorylierung in intakten Swiss 3T3-Zellen
  • - PDGF-Rezeptor-Autophosphorylierung in isolierten Membranen von Swiss 3T3-Fibroblasten
  • - PDGF-Rezeptor-Autophosphorylierung in gereinigten Rezeptorpräparaten Keine Wirkungen wurden in analogen Tests mit der Rezeptor-Tyrosinkinase für den Epidermalen Wachstumsfaktor sowie mit der cytosolischen Tyrosinkinase Src bis zu einer Konzentration von von 30 µM beobachtet. Damit weisen die Verbindungen Spezifität für die Hemmung der PDGF-Rezptor-Tyrosinkinase gegenüber anderen Tyrosinkinasen auf.
Tabelle 2

Claims (15)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I:
worin Z eine Gruppe mit der allgemeinen Formel (II) oder eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe sein kann,
worin A Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome und B, B' Kohlenstoff, Stickstoff- Sauerstoff- und Schwefelatome sein können und die Ringsysteme F und G unabhängig voneinander sowohl gesättigte als auch ungesättigte 5- und 6-Ringe sein können,
X eine Gruppe mit der allgemeinen Formel III oder IV darstellt,
-(CH2)l-[CR14R15]m-(CH)n (III)
worin A die selbe Bedeutung wie oben besitzt, l und n die Zahlen von 0 bis 6, m die Zahlen 1 und 2 einnehmen können, sowie R14 und R15 entweder zusammen ein Sauerstoffatom bilden oder R14 eine Hydroxylgruppe und R15 ein Wasserstoffatom bedeuten oder R14 und R15 Wasserstoffatome bedeuten und wobei R16 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Arylrest, halogen-, amino, oder azidosubstituierter Alkyl- oder Arylrest, ein Alkyloxymethyl oder substituierter Alkyloxymethylrest bedeutet,
R2 und R13 zusammen eine Verknüpfung mit der allgemeinen Formel V oder VI bilden
wobei die gestrichelte Bindung eine Doppel- oder Einfachbindung bedeutet, A und R16 die selbe Bedeutung wie oben besitzen und o die Zahlen 1 und 2 annehmen kann,
R2 und R13 gleiche oder verschieden Reste der allgemeinen Formel VII oder Wasserstoffatome bedeuten,
wobei die gestrichelte Bindung eine Doppel- oder Einfachbindung bedeutet, A und R16 die selbe Bedeutung wie oben besitzen und R17 ein Halogenatom oder eine Rest der allgemeinen Formeln VIII bedeutet,
so daß p = 0, 1 oder 2 sein kann (wenn p = 0 dann handelt es sich um ein acyclisches primäres Amin und Y trägt ein zusätzliches Wasserstoffatom), Y ein Kohlenstoff, Sauerstoff- oder Stickstoffatom sein kann und wenn Y ein Kohlenstoff oder Stickstoffatom ist R18 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Arylrest, substituierten Alkyl- oder Arylrest, gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus, Alkoxycarbonylrest, Aminocarbonylmethylrest, substituierten Aminocarbonyl­ methylrest bedeutet,
R2 und R13 zusammen eine Verknüpfung mit der allgemeinen Formel IX oder X bilden
wobei W entweder ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom darstellt, q eine Zahl zwischen 0 und 6 einnehmen kann und R19 und R20 Wasserstoffatome, Alkyl- oder substituierte Alkylreste bedeuten kann,
worin R1 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- und Aminoalkylreste, Phenylsulphonylreste, Alkylsilylmethoxymethylreste, einen Zucker oder substituierter Zucker bedeuten,
wobei R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy, Alkoxymethyl, Nitrogruppe oder ein Halogenatom bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel XI
worin A und B Stickstoffatome bedeuten und R3, R4, R5, R6, R7 1 R8, R9, R10, R11 R12, R13 und R14 die selbe Bedeutung wie oben haben.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel I worin X und eine Gruppe mit der allgemeinen Formel III und IV nach Anspruch 1 darstellen und R1 und R2 Wasserstoffatome bedeuten, A und B Stickstoffatome bedeuten sowie R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R16 dieselbe Bedeutung wie oben haben.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 mit einer der allgemeinen Formeln XIII und XIV
worin n die Zahlen 3, 4, 5, 8, 12, q die Zahlen 0,1, 2, 3, 5, 6 bedeutet R19, R20 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten sowie R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R16 gleich oder verschieden sind und dieselbe Bedeutung wie oben besitzen.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel XV
worin n die Zahlen 1, 2, 3 bedeutet, R16 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet sowie R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R16 gleich oder verschieden sind und dieselbe Bedeutung wie oben besitzen.
6. Bisindol-2-ylmethan-1-on nach Anspruch 1.
7. (5-Methoxyindol-2-yl)-(indol-2-yl)methan-1-on nach Anspruch 1.
8. Bis(5-methoxyindol-2-yl)-1-methanon nach Anspruch 1.
9. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 als Inhibitor einer Tyrosinkinase.
11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 als Inhibitor einer PDGF-Rezeptor-Tyrosinkinase ist.
12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Behandlung von Tumoren.
13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Behandlung von Arteriosklerose, Restenose nach Ballon-Angioplasie, Arthritis und fibrotischen Erkrankungen
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R2 und R13 einen Rest mit der allgemeinen Formel V nach Anspruch 1 bedeuten oder zusammen eine Verknüpfung mit der allgemeinen Formel VII nach Anspruch 1 bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,2'-Bis-1H-Indolylalkan oder ein Derivat desselben mit der allgemeinen Formel XI
in der X, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, mit Dibrommaleinimid umsetzt.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R2 und R13 zusammen eine Verknüpfung mit der allgemeinen Formel IX oder X nach Anspruch 1 bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst ein 2,2'-Bis-1H-In­ dolylalkan oder ein Derivat desselben mit der allgemeinen Formel XI
in der X, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, mit Dibrommaleinimid umsetzt und anschließend mit einem primären oder sekundären Amin folgender allgemeiner Strukturen XVI, XVII oder Piperazin
worin p, q, R17 und W die selbe Bedeutung wie oben besitzen, umsetzt.
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