DE19832519A1

DE19832519A1 - Arzneimittelzubereitungen zur topischen Behandlung mukokutaner Herpesinfektionen sowie der Keratitis herpetica des Auges

Info

Publication number: DE19832519A1
Application number: DE1998132519
Authority: DE
Inventors: Hartmut Oswald; Nils Heyne; Peter-Andreas Loeschmann
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-07-20
Filing date: 1998-07-20
Publication date: 2000-01-27
Also published as: WO2000004884A9; WO2000004884A1; AU5505699A

Abstract

Die Erfindung betrifft topische Arzneimittelzubereitungen und Wirkstoffkombinationen, die Adenosin und mindestens einen weiteren Wirkstoff enthalten, dessen antivirale Wirkung auf einer Hemmung virusspezifischer Proteine beruht, zur Behandlung von Viruserkrankungen wie Herpes labialis, Herpes zoster, Herpes genitalis und der Keratitis herpetica des Auges.

Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittelzubereitungen und Wirkstoffkombinationen zur topischen Behandlung von Viruserkrankungen wie Herpes labialis, Herpes zoster, Herpes genitalis oder der Keratitis herpetica des Auges, die Adenosin und mindestens einen weiteren Wirkstoff enthalten, dessen antivirale Wirkung auf einer Hemmung virusspezifischer Proteine beruht. Bevorzugt sind Kombinationen von Adenosin mit einem oder mehreren der nachfolgend genannten Wirkstoffe wie Aciclovir, Famciclovir, Penciclovir, Vidarabin, Tromantadin, Idoxuridin, Foscarnet oder aus der Substanzgruppe der 3-Quinolincarboxamide.

Zur topischen Behandlung mukokutaner Herpesinfektionen sowie der Keratitis herpetica des Auges werden in unterschiedlichen Trägersubstanzen Arzneistoffe angewandt (u. a. Aciclovir, Famciclovir, Penciclovir, Vidarabin, Tromantadin, Idoxuridin, Foscarnet), denen als gemeinsames antivirales Wirkprinzip eine Replikationshemmung des Virus durch Hemmung virusspezifischer Proteine (u. a. DNA-Polymerasen) zugrunde liegt. Weitere Substanzen mit diesem Wirkprinzip befinden sich in der Entwicklung oder klinischen Prüfung (3-Quinolincarboxamide u. a.).

Gemeinsamer Nachteil einer topischen Applikation dieser Arzneistoffe ist eine geringe therapeutische Wirksamkeit, die im Vergleich zu Placebo oder dem Vehikel nur in großen Kollektiven signifikant ist. Die verwendeten Trägersubstanzen sind an der Wirkung der Arzneistoffzubereitungen beteiligt, schränken jedoch die Anwendbarkeit in verschiedenen Körperregionen wie zum Beispiel an Schleimhäuten oder am Auge ein. Eine systemische Gabe ist gegenüber einer topischen Applikation mit einer verbesserten therapeutischen Wirksamkeit, jedoch auch einer erhöhten Rate an unerwünschten Arzneimittelwirkungen verbunden.

Bei topischer Applikation ist eine unvollständige Virusclearance aus dem befallenen Gewebe (Viruspersistenz) mit einer hohen Rezidivhäufigkeit verbunden. Zudem begünstigen unvollständig abgelaufene Abwehrmechanismen und lokal resorbierte, und systemisch in subtherapeutischen Konzentrationen zirkulierende Wirkstoffmengen eine zunehmende Resistenzentwicklung der Viren gegenüber diesen Substanzen. Allen Arzneistoffen fehlt eine spezifische analgetische (schmerzlindernde) und antipruritöse (den Juckreiz vermindernde) Wirkung.

Es bestand daher die Aufgabe, eine topisch applizierbare Arzneimittelspezifität zu finden, die eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit, geringere Rezidivhäufigkeit, verminderte Resistenzentwicklung, verbesserte Verträglichkeit und eine zusätzliche analgetische und antipruritöse Wirkung entfaltet, gegenüber einer topischen Applikation der genannten Substanzen als Monotherapie.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß diese Verbesserungen durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen erreicht werden. Die durch diese unerwartete synergistische Wirkung erzielten Vorteile liegen insbesondere darin, daß

i) die therapeutische Wirksamkeit, gemessen an der mittleren Abheilungsdauer der Effloreszenzen, in unerwarteter Weise erhöht wird;
ii) die Rezidivhäufigkeit, als Folge einer unvollständigen Virusclearance aus dem befallenen Gewebe, unerwartet vermindert wird;
iii) die Resistenzentwicklung, als Folge einer lokalen Resorption und systemischen Zirkulation der Wirkstoffe in subtherapeutischen Konzentrationen, unerwartet vermindert wird;
iv) eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit eine Verminderung der Dosis der Einzelwirkstoffe erlaubt und damit eine verbesserte Verträglichkeit sichert;
v) zusätzlich überraschend eine rasche und spezifische analgetische und antipruritöse Wirkung erzielt wird, die mechanische Irritationen, das Risiko narbiger Abheilung sowie bakterieller Superinfektionen vermindert.

Zur erfindungsgemäßen Therapie der genannten Herpesinfektionen kommen alle üblichen topischen Arzneimittelzubereitungen in Frage. Dies sind beispielsweise wässrige Lösungen oder Lösungen in haut- und schleimhautverträglichen organischen Lösungsmitteln, filmbildende Gele, pastöse, ölige, gelartige und salbenförmige Zubereitungen, Lotionen, lippenstiftförmige Zubereitungen, sprühbare Zubereitungen, Suppositorien zur vaginalen oder rektalen Anwendung, Puder, Sprays oder transdermale Applikationssysteme.

Die Wirkstoffe können in der pharmazeutischen Zubereitungsform direkt kombiniert, sein. Sie können jedoch auch bei einer Inkompatibilität der Wirkstoffe getrennt zum gleichzeitigen Einsatz vorgesehen sein. Dies kann beispielsweise bewirkt werdend durch Mikroverkapselung der Komponenten in einer Darreichungsform oder durch Bereitstellung von Einzelzubereitungen der genannten Verbindungen in Kombinationspackungen oder Mehrkammertuben.

Beispielhaft für mögliche Ausführungsformen der Erfindung sind die folgenden Zubereitungen:

1. Filmbildende Lösung

Es werden 20 g Adenosin und 5 g Aciclovir gelöst in einem filmbildenden Gel bestehend aus
73,30% Isopropanol
2,97% Aqua demin.
21,00% Polyvinylpyrrolidon/Vinylalkohol (60/40)
0,50% Tris (Base)
2,03% 1 M HCl
0,20% Bradophen.

Die Lösung wird in Tropfflaschen oder in mit einem Pinselverschluß versehene Flaschen abgefüllt. Die Lösung bildet nach Auftragen auf der Haut rasch einen flexiblen Film, der sich problemlos wieder mit warmem Wasser abwaschen läßt. Durch die Pufferung werden auch bei offenen Läsionen keine Irritationen hervorgerufen.

2. Salbe

20 g Adenosin und 5 g Aciclovir werden mit 75 g ungt. alcohol. lanae gemischt. Die erhaltene Salbe kann täglich mehrmals auf von Herpes befallene Haut- oder Schleimhautpartien dünn aufgetragen werden.

3. Lösung

10 g Adenosin und 2,5 g Aciclovir werden in einer Mischung von 20 g Ethanol und 57,5 g gereinigtem Wasser unter leichtem Erwärmen gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 10,0 g Glycerol und filtriert die erhaltene Lösung über Membranfilter mit einem Porendurchmesser von 20 µm.

Man erhält eine klare Lösung, die aufgrund des Alkoholgehaltes steril bleibt. Zur Behandlung wird die befallene Hautstelle mehrmals täglich bepinselt.

4. Lotion

10 g Adenosin und 2,5 g Aciclovir werden in 67,5 g warmem Wasser, dem gegebenenfalls ein Konservierungsmittel beigegeben wird, gelöst und zusammen mit 5 g Zinkoxid, 5 g Talkum und 20 g Glycerol zu einer Lotion verarbeitet. Zinkoxid und Talkum werden vor Zugabe gut gemischt und gesiebt und dann in dünner Schicht in einem Trockenschrank während 1 Stunde auf 180°C erhitzt. Die erhaltene Lotion wird nach Aufschütteln mehrmals täglich dünn auf befallene Hautpartien aufgetragen.

5. Wasserfreie Salbe

20 g Adenosin und 5 g Aciclovir werden in 75 g einer wasserfreien Salbengrundlage eingearbeitet, die folgende Bestandteile enthält: Aerosil™ 8 g, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat und dickflüssiges Paraffin ad 100 g.

Die flüssigen Komponenten werden gemischt. In einem Teil davon wird Aerosil™ zu einem klumpenfreien Gel verrieben, dem danach der Rest der Lösung portionsweise zugesetzt wird. Nach Homogenisierung wird die erhaltene wasserfreie Salbe steril abgefüllt. Sie wird mehrmals täglich dünn auf befallene Hautstellen aufgetragen.

6. Puder

15 g Adenosin und 5 g Aciclovir, jeweils fein vermahlen, werden mit 80 g einer Pudergrundlage, welche aus 48% Talkum, 50% Stärke (nicht quellend) und 2 g Aerosil™ besteht, trocken intensiv vermischt und durch ein feines Sieb (ISO-Nr. 1000) gegeben. Man erhält einen Puder mit einer Korngröße von 50 µm, der mehrmals täglich dünn auf befallene Hautstellen aufgebracht wird.

7. Medizinischer Lippenstift

77,5 g Hartfett werden bei 40°C geschmolzen. In die Schmelze werden 10 g Isopropylmyristat zusammen mit 10 g Adenosin und 5 g Aciclovir eingerührt. Die Gesamtschmelze wird dann in einer Kolloidmühle feinst vermahlen und bei eine Temperatur von 33 bis 35°C als Cremeschmelze in zylindrische Formen gegossen.

Die nach dem Erkalten erhaltenen Stifte werden in einen Applikator zur besseren Handhabung eingesteckt. Der erhaltene medizinische Lippenstift kann mehrmals täglich zur Behandlung befallener Hautstellen verwendet werden.

Claims

1. Topische Arzneimittelzubereitungen enthaltend Adenosin und mindestens einen weiteren Wirkstoff, dessen antivirale Wirkung auf einer Hemmung, virusspezifischer Proteine beruht.

2. Topische Arzneimittelzubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe Aciclovir Famciclovir, Penciclovir, Vidarabin, Tromantadin, Idoxuridin, Foscarnet, der Substanzgruppe der 3-Quinolincarboxamide oder einer Kombination dieser Wirkstoffe.

3. Topische Arzneimittelzubereitungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es Lösungen, filmbildende Gele, pastöse, ölige, gelartige und salbenförmige Zubereitungen, Lotionen, lippenstiftförmige Zubereitungen, sprühbare Zubereitungen, Suppositorien zur vaginalen oder rektalen Anwendung, Puder, Sprays oder transdermale Applikationssysteme sind.

4. Verwendung von Adenosin und mindestens einem weiteren Wirkstoff, dessen antivirale Wirkung auf einer Hemmung virusspezifischer Proteine beruht, zur Herstellung von topischen pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Herpes labialis, Herpes zoster, Herpes genitalis oder der Keratitis herpetica des Auges, sowie zur Verminderung der Rezidivhäufigkeit und der Resistenz entwicklung und zur Erzielung einer zusätzlichen analgetischen und anti pruritösen Wirkung.

5. Verwendung von Adenosin und mindestens einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe Aciclovir, Famciclovir, Penciclovir, Vidarabin, Tromantadin, Idoxuridin, Foscarnet oder der Substanzgruppe der 3-Quinolincarboxamide gemäß Anspruch 4.

6. Filmbildende, mit Tris-HCl gepufferte pharmazeutische Zubereitung aus Isopropanol, Polyvinylpyrrolidon, Vinylalkohol und Bradophen, enthaltend Adenosin und mindestens einen weiteren Wirkstoff, dessen antivirale Wirkung auf einer Hemmung virusspezifischer Proteine beruht zur Behandlung viraler Erkrankungen.

7. Filmbildendes Gel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe Aciclovir, Famciclovir, Penciclovir, Vidarabin, Tromantadin, Idoxuridin, Foscarnet, der Substanzgruppe der 3-Quinolincarboxamide oder einer Kombination dieser Wirkstoffe.

8. Arzneimittelzusammenstellung bestehend aus einer topischen Zubereitung von Adenosin und einer topischen Zubereitung eines weiteren Wirkstoffes, dessen antivirale Wirkung auf einer Hemmung virusspezifischer Proteine beruht.

9. Arzneimittelzusammenstellung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite topische Zubereitung einen Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe Aciclovir, Famciclovir, Penciclovir, Vidarabin, Tromantadin, Idoxuridin, Foscarnet; der Substanzgruppe der 3-Quinolincarboxamide oder einer Kombination diese Wirkstoffe enthält.