DE19816143A1

DE19816143A1 - Transdermales Applikationssystem (TDS) mit Elektrodenraster

Info

Publication number: DE19816143A1
Application number: DE1998116143
Authority: DE
Original assignee: Individual
Current assignee: Paedipharm Arzneimittel 69181 Leimen De GmbH
Priority date: 1998-04-09
Filing date: 1998-04-09
Publication date: 1999-10-21
Also published as: WO1999052590A1

Abstract

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein "intelligentes" elektrisch gesteuertes TDS zur Verfügung zu stellen, das die weiter oben beschriebenen Eigenschaften aufweist. Das vorgegebene "Rasterfeld"-TDS stellt eine neue Kategorie von transdermalen Applikationssystemen dar. Das Rasterfeld-TDS besteht primär aus vier Komponenten: DOLLAR A 1) Einem Folienträger mit einseitig applizierter Wirkstoff-Matrix und aufgedrucktem Elektrodenraster. DOLLAR A 2) Einem wiederbeschreibbaren Mikrochip, fest verschweißt auf dem Folienträger. DOLLAR A 3) Einer Knopf- oder Folienbatterie in einer Tasche der Trägerfolie als wiederverwendbarer Energiequelle. DOLLAR A 4) Einem Lese- und Schreibgerät zur Beschreibung des Mikrochips.

Description

1. Stand der Technik

Auf der permanenten Suche der Pharma-Industrie nach Optimierung der Verabreichung von Arzneimitteln haben transdermale Applikations-Systeme (transdermal delivery systems, TDS) heute einen bedeutenden Platz eingenommen. In bisher realisierten Anwendungsbereichen (z. B. Hormone, Bluthochdruck, Schmerz, Nikotinersatz) haben TDS bereits ein Umsatzvolumen von weltweit über 2 Milliarden US Δ erreicht. Bei allen Vorteilen der TDS für Patienten und für das Gesundheitskostensystem ist die Verwendungsmöglichkeit solcher Systeme z.Zt. noch durch Permeabilitätsgrenzen eingeschränkt, die sich aus den chemisch physikalischen Eigenschaften der zu applizierenden Substanzen ergeben. Viele bekannte Wirkstoffe bieten sich für die transdermale Applikation an, sobald ein System zur Verfügung steht, das z. B. die Permeabilität größerer Moleküle bewirkt. Das zusätzliche Marktpotential ist enorm. Daher gibt es seit einigen Jahren technische Ansätze, die Permeabilität von Substanzen zu verbessern, z. B. die Verwendung von Absorptionsförderernin passiven TDS oder iontophoretische Systeme.

Gewöhnliche TDS nutzen für den Wirkstoff-Transport durch die Haut die passive konzentrationsabhängige Diffusion entlang dem Konzentrationsgefälle zwischen dem TDS und dem stratum corneum der Haut aus. Jedoch gelingt es mit diesem Mechanismus nur, sehr kleine Moleküle durch die Haut zu treiben. Größere, komplexere Moleküle wie Insulin, LH-RH etc. bedürfen einer zusätzlichen treibenden Kraft, um durch die Haut in den Blutkreislauf zu gelangen.

Eine Methode zur Anwendung einer zusätzlichen diffusionserhöhenden Kraft ist die Iontophorese, also der Transport von Molekülen mittels eines angelegten elektrischen Felds. Hierzu wird zwischen Wirkstoff-Träger und Patient eine elektrische Potentialdifferenz erzeugt. Die in Ionenform vorliegenden Moleküle werden dann aus dem leitfähigen Wirkstoff-Reservoir durch elektrostatische Abstoßung in die Haut getrieben. Der zeitliche Freisetzungsverlauf des Wirkstoffs lässt sich über entsprechende Ansteuerung der treibenden elektromotorischen Kraft exakt steuern. Insbesondere bei einem iontophoretischen Insulinsystem ist dies eine kritische Größe. Es ist hierbei, aufgrund der geringen therapeutischen Breite des Wirkstoffes absolut notwendig, daß die Liberation aus dem System die Permeation durch die Haut kontrolliert.

Zu iontophoretischen Systemen werden externe Steuergeräte geliefert, die über Kabel mit mit dem System verbunden sind. Es sind ebenfalls aus der Patentliteratur Einrichtungen bekannt, die aus integrierten Steuereinheiten in Verbindung mit Wirkstoffreservoir und Elektroden bestehen (s. u.).

Iontophoretische transdermale therapeutische Systeme, wie sie z. B. aus der DE 37 03 321 C2, WO 92/04938, WO 87/04936, US 3,991,755, US 4,141,359 oder der WO 91/16077 bekannt sind, bestehen im Allgemeinen aus einer Kombination zweier Elektroden, wobei eine oder beide Elektroden mit jeweils einem Wirkstoffreservoir verbunden sind. Mittels einer an beide Elektroden angelegten Spannung können nun, nach Auftragen des iontophoretischen Systemes auf die Haut, ionisierte Wirkstoffmoleküle durch elektrostatische Abstoßung durch die mit dem Wirkstoff gleichsinning geladene Elektrode durch Haut gezwungen werden.

Der grundsätzliche Aufbau von ionophoretischen Systemen beinhaltet immer eine Kathode und eine Anode, die dazu dienen einen direkten Stromfluß durch den Körper zu erzeugen. Demnach müssen die Elektroden in einem derartigen geometrischen Abstand zueinander angebracht sein, daß kein Kurzschluß an der Oberfläche der Haut entstehen kann. Die Elektroden sind dabei mit wässrigen Pufferlösungen, die in Gelen immobilisiert sein können, direkt verbunden. Der elektrische Kontakt zur Haut erfolgt über diese wässrigen Zubereitungen. Ionenhaltige Flüssigkeit daraus kann sich entlang der Oberfläche der Haut ausbreiten und so einen direkten Stromfluß zwischen den Elektroden hervorrufen. Dies bedingt eine gewisse Mindestgröße eines derartigen Systems, dadurch daß eine Isolation der Elektroden vorgenommen werden kann.

Zur Vermeidung von Verbrennungen des Hautgewebes, Verhinderung von Polarisation der Elektroden und Hydrolyse des Gewebewassers (ab ca. 1,7 V), die zu einer schmerzhaften pH-Verschiebung führen kann, werden iontophoretische Systeme mit gepulster Gleichspannung oder Wechselspannung betrieben, wobei die Art der Pulse (Form, Höhe, Länge) die Verträglichkeit und Effektivität des iontophoretischen Systems beeinflussen. Das Feld wird großflächig über dem gesamten TDS erzeugt und ist, wenn überhaupt, nur grob regelbar. Damit ist das gesamte System entweder aktiv oder abgeschaltet. Da die Haut zwischen den Spannungs-Applikationen Erholungsphasen benötigt, z. B. um das unter der Iontophorese aufgebaute Reservoir wieder zu entleeren, kommt es zu einer nicht konstanten Wirkstoffabgabe, und damit auch zu schwankenden Blutspiegeln.

Die derzeitigen technischen Ausführungen von iontophoretischen TDS sind sehr aufwendig und teuer. Als Elektroden werden meist edelmetallbeschichtete Metallscheiben verwendet, als Gegenelektroden z. B. Normalelektroden, alles Maßnahmen um evtl. auftretende Polarisationen zu vermeiden. Die Elektrodengele müssen, s. o., voneinander isoliert angebracht werden und dürfen nicht auslaufen. Alles in allem sind die derzeitigen iontophoretischen TDS groß, teuer und hinsichtlich ihrer Steuerungsmöglichkeiten nicht sehr flexibel. Um jedoch die Vorteile der spannungsgesteuerten Wirkstoffpermeation allgemein nutzbar zu machen bedarf es einfacher, preiswert herzustellender und flexibler TDS.

Auf die in der neueren Zeit beschriebene Elektroporation, die mit sehr kurzen (einige ms) und sehr hohen Spannungen (100-200 V) arbeitet, wird hier nicht näher eingegangen.

Beschreibung der Erfindung

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es ein "intelligentes" elektrisch gesteuertes TDS zur Verfügung zu stellen, das die weiter oben beschriebenen Eigenschaften aufweist. Das vorgesehene "Rasterfeld"-TDS stellt eine neue Kategorie von transdermalen Applikationssystemen dar. Das Rasterfeld-TDS besteht primär aus vier Komponenten:

1) Einem Folienträger mit einseitig applizierter Wirkstoff-Matrix und aufgedrucktem Elektrodenraster.
2) Einem wiederbeschreibbaren Mikrochip, fest verschweißt auf dem Folienträger
3) Einer Knopf- oder Folienbatterie in einer Tasche der Trägerfolie als wiederverwendbarer Energiequelle.
4) Ein Lese- und Schreibgerät zur Beschreibung des Mikrochips.

2.1 Der Folienträger

Die Größe des Rasterfeld-TDS wird sich nicht von dem herkömmlichen passiven TDS (einige 10 cm²) unterscheiden. Die Trägerfolie erhält durch beidseitige Bedruckung (Ätzung) ein Raster von punktförmigen Elektroden-Paaren, deren Geometrie so ausgestaltet ist, daß ein konzentriertes elektrisches Feld im Bereich der beiden Antipoden entsteht. Die Feldgeometrie sowie die Höhe der angelegten Potential-Differenz ist so angelegt, daß die Wirkstoff-Ionen aus der Wirkstoffmatrix in die Haut getrieben werden. Die Ansteuerung der einzelnen Elektroden erfolgt rasterförmig, systematisch bzw. über einen Zufallsgenerator.

2.2. Mikrochip

Am Rand der Trägerfolie befindet sich ein aufgeschweißter Mikrochip mit (optional) elektromagnetisch wieder beschreibbarem Speicher. Dieser Chip steuert die o.g. Elektroden rezeptbezogen an, wobei die (optional) individuellen Patien ten-Parameter im Therapieverlauf berücksichtigt werden können. Hierzu erhält der Patient oder der behandelnde Arzt ein Kartenlese- und -schreibgerät. Vor jeder Behandlung werden die individuellen Patienten-Daten über das Lesegerät in den Chipspeicher übertragen. Abhängig von den eingegebenen Daten erhält der Patient nun über das so programmierte Pflaster die Wirkstoffe in einer optimalen Dosierung.

2.3 Energiequelle

Als Energiequelle werden eine oder mehrere Li-Knopfzellen oder entsprechende Folienbatterien verwendet. Hierfür erhält die Trägerfolie in unmittelbarer Nähe des Mikrochips eine Tasche mit entsprechenden Anschlüssen, in die die Batterie eingeführt werden kann. Die Leistung einer solchen Zelle wird, je nach Wirk stoff- und Anwendungsdauer, für eine oder mehrere TDS-Applikationen ausreichen, so daß die Batterien in der Regel mehrfach verwendet werden können.

2.4 Schreib-/Lesegerät

Dessen Funktion wurde bereits oben beschrieben.

2.5 Unterschiede zu iontophoretischen Systemen

Das Rasterfeld-TDS besteht aus einer Vielzahl von Elektrodenpaaren, die auf die Ober- und Unterseite der Trägerfolie des TDS aufgedruckt sind (Elektroden-Ras ter). Durch diese Elektrodenausbildung ist es möglich, große Stückzahlen sehr kostengünstig mittels Standard-Druckverfahren herzustellen. Die bedruckte Folie büßt nicht ihre Flexibilität ein. Der Abstand der Gegenelektroden wird sehr präzise durch die Dicke der Folie bestimmt. Der Abstand der Elektrodenpaare in lateraler Richtung kann sehr einfach durch das Druckmuster variiert werden. Der Abstand der Elektrodenpaare voneinander ist so angelegt, daß sich eine getrennte Ansteuerung der Einzelpaare realisieren läßt. Die Elektrodenfläche beträgt typischerweise 0,1 bis 10 cm².

Die Art der Applikation des elektrischen Felds in dem Elektroden-Raster-TDS erlaubt erstmals eine variable Zustandsänderung beliebiger Flächen des TDS. So können Teile des TDS positiv geladen sein, während gleichzeitig andere negativ oder ungeladen sind. Es kann über das TDS ein wiederkehrendes Muster der Verteilung des elektrischen Feldes aufgebaut werden, welches entlang der Elektrodenpaare linienförmig oder flächig ausgebildet sein kann. Damit ist es möglich, sehr individuell auf die Feldstärken-Anforderungen unterschiedlicher Wirkstoffe einzugehen,z. B. Teilbereiche des TDS zu aktivieren, während sich andere Bereiche im Ruhezustand befinden, so daß sich die Haut dort "erholen" kann. Durch Wahl der geeigneten Feldstärke kann die Eindringtiefe des Felde in die Haut variiert werden. Benutzt man "leere", d. h. wirkstofffreie Raster feld-Systeme, können Substanzen entlang dem gerichteten Feld aus der Haut in das Reservoir wandern und hier für diagnostische Zwecke analysiert werden.

Ein grundsätzlicher Unterschied zu iontophoretischen Systemen besteht darin, daß ionisierte Moleküle entlang der Feldlininen innerhalb des Wirkstoffreservois wandern. Dies kann in Medien geringer elektrischer oder fehlender Leitfähigkeit erfolgen. Damit ist es möglich gegensinning geladene Elektroden ohne speziellen Isolator innerhalb einer Ebene des TDS anzuordnen. Falls die Stärke des elektrischen Feldes so groß gewählt wurde, daß es mit ausreichender Stärke in die Haut eindringen kann, wird die Penetration von geladenen Wirkstoffmolekülen in die Haut beeinflußt, im Allgemeinen ist eine Penetrationsverstärkung erwünscht.

Die Elektrodenpaare können dabei mit konstanter oder gepulster Gleichspannung oder Wechselspannung unterschiedlicher Wellenformen betrieben werden.

Dadurch, daß die Haut nicht mit den Elektroden in Kontakt kommt, kann es unter Anwendung des Elektrodenraster-TDS nicht zu Verbrennungen oder zu Hydrolyse von Gewebswasser kommen. Die Hautverträglichkeit der erfindungsgemäßen Systeme ist dementsprechend gegenüber iontophoretischen Systemen deutlich verbessert.

Als Trägerfolien können Folien aus Polyester, Polyethylen, Polypropylen etc. mit Stärken zwischen 10 und 1000 µm verwendet werden. Die Elektroden können aus Kupfer, Silber, Gold, Platin, oder anderen leitfähigen Materialien auf die Trägerfolie mittels entsprechenden Druckverfahren, wie Tiefdruck, Siebdruck, Ätzung etc. aufgebracht werden. Als Wirkstoffreservoir kann ein wirkstoffhaltiger druckempfindlicher Haftkleber, ein wirkstoffhaltiges Gel oder eine immobilisierte Wirkstofflösung sein, deren pH-Wert die Ionisierung des betreffenden Wirkstoffes ermöglicht. Als Wirkstoffe können Substanzen aus der Klasse der Opioide, Antiasthmatika, regulatorische Peptide, Parasympathomimetica, Parasympatholytika, Lokalanaesthetika, ohne hierauf beschränkt zu sein, eingesetzt werden. Die Konzentrationen der Wirkstoffe in den Reservoirs kann in weiten Grenzen variiert werden, und sie hängen in unterschiedlichem Ausmaß von der gewünschten Freisetzungsrate und der notwendigen Permeation durch Haut ab. Typische Konzentrationen liegen zwischen 0,1 und 10% der Gesamtmasse des Reservoirs. Die Hautpermeation der betreffenden Wirkstoffe kann durch Zumischung üblicher Permeationsförderer noch beeinflußt werden.

Claims

1. Transdermales Applikationssystem (TDS) mit einer Trägerfolie, die einseitig ein Substanz/Wirk stoff-Reservoir zur Aufnahme einer Substanz / eines Wirkstoffs trägt und mit einem Elektrodenraster versehen ist,

(ii) einem gegebenenfalls wiederbeschreibbaren Mikrochip, der auf der Trägerfolie fixiert ist,
(iii) einer gegebenenfalls wiederverwendbaren Batterie und
(iv) einem Lese- und Schreibgerät zum Beschreiben des Mikro chips.

2. Applikationssystem nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Trägerfolie einer Stärke im Bereich von 10 bis 1000 µm.

3. Applikationssystem nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, daß das Wirkstoffreservoir durch einen druck empfindlichen Haftkleber, ein Gel oder eine imobilisierte Lösung für den Wirkstoff gebildet wird.

4. Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägerfolie ein Raster von Elektrodenpaaren trägt, wobei die Elektroden jedes Paares auf einander gegenüberliegenden Seiten der Trägerfolie an geordnet sind.

5. Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Elektrodenraster aufge druckt ist.

6. Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß jedes Elektrodenpaar für sich ansteuerbar ist.

7. Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektrodenpaare grup penweise ansteuerbar sind.

8. Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß gleichsinnig oder gegensinnig ladbare Elektroden auf jeder der beiden Seiten des Applika tionssystems angeordnet sind.

9. Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikrochip mit dem Folien träger fest verschweißt ist.

10. Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Mikrochip um einen rezeptbezogen programmierbaren Chip handelt.

11. Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Batterie um eine Knopf- oder Folienbatterie handelt.

12. Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Batterie in einer Tasche des Folienträgers vorgesehen ist.