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DE19814257A1 - effervescent formulations - Google Patents

effervescent formulations

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DE19814257A1
DE19814257A1 DE19814257A DE19814257A DE19814257A1 DE 19814257 A1 DE19814257 A1 DE 19814257A1 DE 19814257 A DE19814257 A DE 19814257A DE 19814257 A DE19814257 A DE 19814257A DE 19814257 A1 DE19814257 A1 DE 19814257A1
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DE
Germany
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effervescent
formulations according
effervescent formulations
alkali
selegiline
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19814257A
Other languages
German (de)
Inventor
Wolfram Tritthart
Mag Mario Andre Piskernig
Gottfried Koelbl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meda Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Asta Medica GmbH
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Publication date
Application filed by Asta Medica GmbH filed Critical Asta Medica GmbH
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Priority to AT99923373T priority patent/ATE224703T1/en
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Priority to ES99923373T priority patent/ES2183555T3/en
Priority to UA2000106081A priority patent/UA66847C2/en
Priority to AU40294/99A priority patent/AU753194B2/en
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Abstract

The invention relates to rapidly decomposing forms of administering alkali-sensitive active agents, more particularly selegiline, for oral applications in the form of fizzy formulations, containing an alkali-sensitive active agent and a fizzy base consisting of one or several alkaline earth carbonates, an organically edible acid and/or alkali salt of a citric acid and optionally pharmaceutically usable additives.

Description

Die Erfindung betrifft feste, schnell zerfallende Darreichungsformen in Form von Brauseformulierungen für alkali-empfindliche Wirkstoffe, insbesondere Selegilin und Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention relates to solid, rapidly disintegrating dosage forms in the form of Effervescent formulations for alkali-sensitive active ingredients, in particular selegiline and Process for their preparation.

Selegilin (= L-N-(1-Phenyl-isopropyl)N-methyl-2-propinylamin) oder dessen pharmazeutisch verwendbare Salze werden in der Therapie der Parkinson-Er­ krankung in Form von Tabletten eingesetzt.Selegiline (= L-N- (1-phenyl-isopropyl) N-methyl-2-propynylamine) or its pharmaceutically acceptable salts are used in the therapy of Parkinson's Er used in the form of tablets.

In der Patentliteratur werden eine Vielzahl von Darreichungsformen für Selegilin beschrieben. In EP 404 807, EP 406 488, EP 509 761, EP 591 432, EP 593 807, EP 617 515, WO 94/23707, EP 647 137, EP 683 668, WO 95/18603, EP 655 900 und WO 96/02239 werden transdermale Applikationsformen, beispielsweise auch in Form von Pflastern beansprucht.In the patent literature, a variety of dosage forms for selegiline described. In EP 404 807, EP 406 488, EP 509 761, EP 591 432, EP 593 807, EP 617 515, WO 94/23707, EP 647 137, EP 683 668, WO 95/18603, EP 655 900 and WO 96/02239 are transdermal administration forms, for example, in Form of patches claimed.

In EP 582 186, WO 96/01612 und US 5,484,608 werden Arzneiformen zur kontrollierten Freisetzung von Selegilin, beispielsweise in Form von Tabletten, in US 5,128,145 osmotisch wirksame Freisetzungssysteme und in WO 96/22435 normal freisetzende orale Formulierungen aufgezeigt.EP 582 186, WO 96/01612 and US 5,484,608 disclose dosage forms for controlled release of selegiline, for example in the form of tablets, in US 5,128,145 osmotically effective release systems and in WO 96/22435 normal-release oral formulations are shown.

Gegenstand der Patentanmeldung WO 96/12472 ist eine liposomale Zusammen­ setzung, welche als Wirkstoff Selegilin enthält.The subject of the patent application WO 96/12472 is a liposomal combination which contains selegiline as active ingredient.

Buccale und sublinguale Applikationsformen werden in WO 97/17067 beansprucht.Buccal and sublingual administration forms are claimed in WO 97/17067.

In WO 95/07070 werden Brauseformulierungen beschrieben, die zur Vermeidung der unlöslichen Rückstände aus Tricalciumcitrat, die bei der Auflösung von Brauseformulierungen entstehen können, mindestens zwei verschiedene essbare Säuren enthalten.In WO 95/07070 effervescent formulations are described which are to avoid the insoluble residues of tricalcium citrate, which in the dissolution of Effervescent formulations can arise, at least two different edible ones Contain acids.

In WO 93/00886 werden Brausetabletten mit guter Lagerstabilität beispielsweise für die alkali-empfindlichen Wirkstoffe wie Acetylcystein, Captopril und Minoxidil beschrieben, die eine Brausegrundlage bestehend aus einer festen essbaren organischen Säure als Trägerkristalle, einem Alkalicarbonat oder -bicarbonat und einem Alkalisalz der Säure enthalten. Auf den Trägerkristallen sind zwei Schichten aufgebracht. Die erste Schicht besteht aus einer anderen Säure als die Trägerkristalle selbst und die zweite Schicht aus dem Alkalisalz einer der beiden Säuren.In WO 93/00886 effervescent tablets with good storage stability, for example for the alkali-sensitive drugs such as acetylcysteine, captopril and minoxidil described that an effervescent base consisting of a solid edible  organic acid as carrier crystals, an alkali carbonate or bicarbonate and an alkali salt of the acid. On the carrier crystals are two layers applied. The first layer is made of a different acid than the first Carrier crystals themselves and the second layer of the alkali salt of one of the two Acids.

Selegilin ist in alkalihaltigen Brauseformulierungen nicht stabil. Auch ein mehrschichtige Aufbau reicht zur Stabilisierung nicht aus. Alkalicarbonate und -bicarbonate sind basischer als Erdalkalicarbonate, wie Calciumcarbonat. Für Selegilin, ein alkali-empfindlicher Wirkstoff, stehen bisher keine geeigneten Brauseformulierungen zur Verfügung. Das dürfte wohl auch daran liegen, daß bisher derartige Formulierungen aufgrund der Instabilität des Selegilins, wie in Abb. 1 dargestellt, nicht geglückt sind.Selegiline is not stable in alkaline effervescent formulations. Even a multi-layered structure is not sufficient for stabilization. Alkali carbonates and bicarbonates are more basic than alkaline earth carbonates, such as calcium carbonate. For selegiline, an alkali-sensitive active ingredient, so far no suitable effervescent formulations are available. This may well be due to the fact that so far such formulations have not succeeded due to the instability of selegiline, as shown in Fig. 1.

Die therapeutische Behandlung von verschiedenen Erkrankungen bedingt, insbesondere bei älteren Menschen, eine sehr häufige und auch teilweise lebenslange Einnahme von Pharmaka.The therapeutic treatment of various diseases requires especially in the elderly, a very common and partial Lifetime use of pharmaceuticals.

Ein Parkinson-Patient hat üblicherweise aufgrund des starken Tremors Probleme bei der Einnahme von Tabletten mit dem anschließenden Trinken von Flüssigkeit. Ebenso ist die Einnahme von Tabletten für Patienten mit Schluckbeschwerden sehr schwierig.A Parkinson's patient usually has problems due to the strong tremor taking tablets with the subsequent drinking of liquid. Likewise, the intake of tablets for patients with dysphagia is very difficult.

Es besteht deshalb ein Bedürfnis nach neuen festen, schnell zerfallenden Darreichungsformen, insbesondere Brauseformulierungen in Form von Löstabletten, Buccaltabletten oder löslichen Granulaten, welche eine einfache Einnahme, beispielsweise auch für ältere Menschen gewährleisten.There is therefore a need for new solid, rapidly disintegrating Dosage forms, in particular effervescent formulations in the form of lozenges, Buccal tablets or soluble granules, which are easy to ingest, For example, for older people.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neuartige und therapeutisch vorteilhafte Brauseformulierungen für Selegilin und weitere alkali-empfindliche Wirkstoffe bereitzustellen. The present invention is based on the object, novel and therapeutic advantageous effervescent formulations for selegiline and other alkali-sensitive To provide active ingredients.  

Insbesondere sind die Löstablettenformulierungen auch für die kombinierte Anwendung mit anderen Löstabletten, wie L-Dopa und Benserazid gemäß EP 521 388 geeignet.In particular, the lozenge formulations are also for the combined Use with other solubilizing tablets, such as L-dopa and benserazide according to EP 521 388 suitable.

Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst, welche schnell zerfallende Darreichungsformen zur oralen Anwendung mit oder ohne Wasser in Form von Brauseformulierungen, enthaltend einen alkali-empfindlichen Wirkstoff und eine Brausegrundlage bestehend aus ein oder mehreren Erdalkalicarbonaten, einer organisch essbaren Säure und/oder einem Alkalisalz der Zitronensäure und gegebenenfalls pharmazeutisch verwendbaren Hilfsstoffen zum Gegenstand hat.This object is achieved by the present invention, which is fast disintegrating dosage forms for oral use with or without water in Form of effervescent formulations containing an alkali-sensitive agent and an effervescent base consisting of one or more alkaline earth carbonates, an organic edible acid and / or an alkali salt of citric acid and has the object of pharmaceutically acceptable excipients.

Gegenstand der Erfindung sind Brauseformulierungen in Form von Granulaten, Tabletten oder Sachets. Bei den Tabletten kann es sich auch um Buccaltabletten handeln.The invention relates to effervescent formulations in the form of granules, Tablets or sachets. The tablets may also be buccal tablets act.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft Brauseformulierungen, welche Selegilin oder dessen pharmazeutisch verwendbaren Salze enthalten.A particular embodiment of the invention relates to effervescent formulations, which contain selegiline or its pharmaceutically acceptable salts.

Durch Zugabe von Wasser oder Zutritt von Speichel zur derartigen Brause­ zubereitung entsteht unter Entwicklung von CO2-Gas eine Suspension oder Lösung, welche zur Einnahme einen angenehmen Geschmack besitzt. Eine schnelle Freigabe des Wirkstoffes ist hierbei von besonderer Bedeutung, um einen raschen Wirkungseintritt zu gewährleisten. Dies gilt insbesondere bei Buccaltabletten.By adding water or access of saliva to such an effervescent preparation, a suspension or solution is formed with evolution of CO 2 gas, which has a pleasant taste for ingestion. A rapid release of the active ingredient is of particular importance in this case to ensure a rapid onset of action. This is especially true for Buccaltabletten.

Im Stand der Technik sind Brauseformulierungen für verschiedene Wirkstoffe und Vitamine bekannt. Diese Brauseformulierungen enthalten in der Regel ein CO2- abgabefähiges Mittel sowie ein die Abgabe von CO2-induzierendes Mittel. Als CO2-abgabefähiges Mittel werden bevorzugt Alkalicarbonate oder Alkali­ hydrogencarbonate wie Natrium- oder Natriumhydrogencarbonat eingesetzt. Erdalkalicarbonatformulierungen betreffen hauptsächlich Mineralstoffpräparate. In the prior art effervescent formulations for various drugs and vitamins are known. These effervescent formulations generally contain a CO 2 - tax-effective means and a delivery of CO 2 -induzierendes agent. As CO 2 -abgabefähiges agent are preferably alkali metal carbonates or alkali hydrogencarbonates such as sodium or sodium bicarbonate used. Alkaline earth carbonate formulations mainly concern mineral supplements.

Als Mittel zur Induzierung der CO2-Abgabe werden essbare organische Säuren oder deren Salze, welche in fester Form vorliegen und sich ohne vorzeitige CO2-Ent­ wicklung mit dem Wirkstoff und den anderen Hilfsstoffen zu Granulaten oder Tabletten formulieren lassen, eingesetzt.As means for inducing the CO 2 release edible organic acids or their salts, which are present in solid form and can be formulated without premature CO 2 -Ent winding with the active ingredient and the other excipients to granules or tablets are used.

Essbare organische Säuren sind beispielsweise Weinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Adipinsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure oder Zitronensäure.Edible organic acids are, for example, tartaric acid, malic acid, Fumaric acid, adipic acid, succinic acid, ascorbic acid, maleic acid or Citric acid.

Pharmazeutisch annehmbare saure Salze sind beispielsweise in fester Form vorliegende Salze von mehrbasischen Säuren, in denen mindestens noch eine Säurefunktion vorhanden ist, wie Natriumdihydrogen- oder Dinatriumhydrogen­ phosphat oder entsprechende Citrate.Pharmaceutically acceptable acid salts are, for example, in solid form present salts of polybasic acids in which at least one Acid function is present, such as sodium dihydrogen or disodium hydrogen phosphate or corresponding citrates.

Die Wirkstoffe liegen entweder als leicht lösliche Verbindungen in der Brauseformulierung vor oder sie werden beim Auflösungsprozeß durch Salzbildung in Lösung gebracht. Schwerlösliche Wirkstoffe können jedoch auch dispergiert werden.The active compounds are either as slightly soluble compounds in the Effervescent formulation before or they are in the dissolution process by salt formation brought into solution. However, sparingly soluble drugs can also be dispersed become.

Selegilinhydrochlorid ist außerordentlich empfindlich gegen die üblichen Brausegrundlagen wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencitrat in Verbindung mit organisch essbaren Säuren, wie Zitronensäure oder Weinsäure.Selegiline hydrochloride is extremely sensitive to the usual Effervescent bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate or Sodium hydrogen citrate in conjunction with organic edible acids, such as Citric acid or tartaric acid.

In diesen üblichen Brauseformulierungen kommt es zum Abbau des Wirkstoffes Selegilin zu Amphetamin, Metamphetamin und Desmethylselegilin und zur Sublimation des Wirkstoffes. Bemerkenswert ist, daß der Abbau zu den genannten Metaboliten nur teilweise erfolgt. Der Hauptteil Selegilin sublimiert im Beisein von Alkaliverbindungen, insbesondere Alkalicarbonaten ab, so daß schon überraschenderweise ein Wirkstoffverlust bei geringfügiger Metabolisierung auftritt. Somit ist die geforderte Reinheit und Menge nach Lagerung dieser Selegilin-Brause­ formulierungen nicht mehr gegeben, wie aus der Abb. 2 erkennbar ist. In these conventional effervescent formulations, the degradation of the active substance selegiline to amphetamine, metamphetamine and desmethylselegilin and sublimation of the active ingredient occurs. It is noteworthy that the degradation to the said metabolites takes place only partially. The main part of selegiline sublimes in the presence of alkali compounds, in particular alkali metal carbonates, so that, surprisingly, a loss of active ingredient occurs with slight metabolization. Thus, the required purity and amount after storage of these Selegilin effervescent formulations is no longer given, as shown in Fig. 2 can be seen.

Überraschenderweise sind die Brauseformulierungen auf Erdalkaligrundlage entsprechend der vorliegenden Erfindung sehr stabil.Surprisingly, the effervescent formulations are alkaline earth based very stable according to the present invention.

Eine bevorzugte Ausführungsform besteht dabei in der Verwendung von Calciumcarbonat und Zitronensäure als Brausegrundlage.A preferred embodiment consists in the use of Calcium carbonate and citric acid as effervescent base.

Von Vorteil könnte sein, wenn das Calciumcarbonat teilweise durch die Zitronensäure zu Calciumcitrat anreagiert.It could be advantageous if the calcium carbonate partially through the Citric acid to calcium citrate anreagiert.

Geringfügige Anteile von Natriumcitrat führen nicht zu Instabilitäten. Dabei darf dieser Anteil 15% des Gesamtgewichtes der Brauseformulierung nicht übersteigen.Minor levels of sodium citrate will not lead to instabilities. It may this proportion does not exceed 15% of the total weight of the effervescent formulation.

Die erfindungsgemäßen Selegilin-Brauseformulierungen zeigen selbst im Streßtest bei 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit wie auch bei Raumtemperatur keinen relevanten Qualitätsverlust (Abb. 3).The selegiline effervescent formulations according to the invention show no relevant loss of quality even in the stress test at 40 ° C. and 75% relative atmospheric humidity, as well as at room temperature ( FIG. 3).

Das ist deshalb von besonderer Bedeutung, da Brauseformulierungen während der Herstellung, Abfüllung und Lagerung vor Luftfeuchtigkeit gut geschützt werden müssen, weswegen die Herstellung im allgemeinen nur in Räumen mit niedriger Luftfeuchtigkeit erfolgt (Ritschel, Bio Tablette, Echtio Cauher KG 1966, S. 115 f). Wie von Wells "Pharmaceutical Preformulation" (John Wiley 1988) dargelegt, ist die basische Katalyse für sehr viele Arzneistoffe ein entscheidender Mechanismus für Instabilitäten.This is of particular importance because effervescent formulations during the Production, filling and storage are well protected against atmospheric moisture which is why the production generally only in rooms with lower Humidity takes place (Ritschel, Bio tablet, Echtio Cauher KG 1966, p. 115 f). As stated by Wells "Pharmaceutical Preformulation" (John Wiley 1988), the basic catalysis is a key mechanism for many drugs Instabilities.

Calciumcarbonat wird üblicherweise in Brausetabletten nur zur Calcium-Therapie eingesetzt und nicht als Arzneistoffträger für Wirkstoffgruppen, in denen Calcium keinen Beitrag zur Therapie leistet.Calcium carbonate is commonly used in effervescent tablets only for calcium therapy used and not as a drug carrier for drug groups in which calcium makes no contribution to the therapy.

Calciumhaltige Brausetabletten werden im allgemeinen zur Behandlung des Mineralstoffwechsels verwendet.Calcium-containing effervescent tablets are generally used to treat the Used mineral metabolism.

In WO 95/07070 wird ein Brausegranulat zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung auf der Basis von Calciumcarbonat und Zitronensäure aufgezeigt, wobei 5-20 Gewichtsteile der Zitronensäure durch wenigstens eine andere essbare Säure, wie Apfelsäure, ersetzt sind. In WO 95/07070 is an effervescent granules for the preparation of a pharmaceutical Preparation based on calcium carbonate and citric acid, wherein 5-20 parts by weight of the citric acid is replaced by at least one other edible one Acid, such as malic acid, are replaced.  

Calciumcarbonat findet auch als zusätzlicher Hilfsstoff in der pharmazeutischen Technologie, beispielsweise als Dragierhilfsstoff oder Streckmittel Anwendung (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3. Auflage, 1989).Calcium carbonate also finds as an additional adjuvant in the pharmaceutical Technology, for example as a coating aid or extender application (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3rd edition, 1989).

Die vorliegenden erfindungsgemäßen Brauseformulierungen erlauben die Herstellung einer trinkfertigen, wohlschmeckenden Lösung oder Suspension vorzugsweise in einem Volumen von 40 bis 80 ml Wasser, die bei Tremor leicht abgetrunken werden kann. Dies gilt ebenso für geriatrische Patienten. Buccal- oder Sublingualbrausezubereitungen werden direkt an der Mundschleimhaut appliziert.The present effervescent formulations according to the invention allow the Preparation of a ready to drink, tasty solution or suspension preferably in a volume of 40 to 80 ml of water, which in tremors easily can be drunk. This also applies to geriatric patients. Buccal or sublingual spray preparations are applied directly to the oral mucosa applied.

Beispielsweise enthalten Minibrausetabletten 5 bis 10 mg Selegilin-HCl und etwa 1200 mg einer Brausegrundlage, "normale" Brausetabletten 2000 mg bis 7000 mg und Buccalzubereitungen 50 bis 500 mg einer Brausegrundlage. Die Buccalzubereitungen können deutlich niedriger dosiert sein, beispielsweise 1-5 mg Selegilin.For example, mini-noise tablets contain 5 to 10 mg of selegiline HCl and about 1200 mg effervescent base, "normal" effervescent tablets 2000 mg to 7000 mg and Buccalzubereitungen 50 to 500 mg of a effervescent base. The Buccal preparations may be significantly lower in dosage, for example 1-5 mg selegiline.

Bei niedrig dosierten Wirkstoffen können in den erfindungsgemäßen Brauseformulierungen bis zu 90% und bei höher dosierten Wirkstoffen 30% bis 70% einer Brausegrundlage enthalten sein.In low-dose drugs can in the inventive Effervescent formulations up to 90% and for higher doses of active ingredients 30% to 70% of an effervescent base should be included.

Die Brauseformulierungen erlauben auch die kombinierte Einnahme mit weiteren Wirkstoffen, wie es im Fall von Selegilin bei der Parkinson-Behandlung sehr oft erforderlich ist.The effervescent formulations also allow combined intake with others Active ingredients, as in the case of selegiline in Parkinson's treatment very often is required.

So könnten die Selegilin-Brauseformulierungen in Kombination mit anderen Löstabletten, insbesondere L-Dopa-Benzerazid Kombinationen oder Amantadin-Lös­ tabletten verabreicht werden.So could the Selegilin effervescent formulations in combination with others Solubilizing tablets, in particular L-dopa-benzerazide combinations or amantadine sol be administered tablets.

Es ist auch eine Cocktailbehandlung, wie in EP 521 388 beschrieben, möglich. Hier werden wenigstens zwei verschiedene Wirkstoffe in ein und derselben Wassermenge aufgelöst oder suspendiert und damit gemeinsam verabreicht. It is also a cocktail treatment, as described in EP 521 388, possible. Here are at least two different agents in one and the same Amount of water dissolved or suspended and administered together.  

Selegilin kann in Form von Brauseformulierungen auch gemeinsam mit Vitamin E verabreicht werden.Selegiline can also be used together with vitamin E in the form of effervescent formulations be administered.

Erfindungsgemäß können diese Brausezubereitungen auch für andere alkali­ empfindliche Wirkstoffe, wie Erythromycin, Clarithromycin, Diazepam, Ampicillin, oder Phenobarbital eingesetzt werden.According to the invention, these effervescent formulations can also be used for other alkalis sensitive active ingredients, such as erythromycin, clarithromycin, diazepam, ampicillin, or phenobarbital.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Brauseformulierungen kann nach üblichen, im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen. Beispielsweise werden die Säuren und Carbonate getrennt granuliert (Feuchtgranulation), wobei die Wirkstoffe vorzugsweise dem sauren Granulat beigefügt werden. Nach Mischung der sorgfältig getrockneten Granulate werden lösliche Gleitmittel, wie Natriumbenzoat oder Polyäthylenglykole zugesetzt und komprimiert.The production of the effervescent formulations according to the invention can be carried out according to customary done in the prior art known methods. For example, the Acids and carbonates are separately granulated (wet granulation), with the active ingredients preferably be added to the acidic granules. After mixing the carefully dried granules become soluble lubricants, such as sodium benzoate or Polyethylene glycols added and compressed.

Nach der anderen Methode werden alle Säuren, Carbonate und Wirkstoffe zusammengemischt und im Reaktor erhitzt, bis beispielsweise die Zitronensäure ihr Kristallwasser freigibt und ein Granulat entsteht (WO 95/13130). Wiederholtes Umrühren ist erforderlich, um eine gleichmäßige Masse zu erhalten. Diese wird dann rasch gesiebt und sorgfältig getrocknet. Ein gutes Trocknen ist unbedingt notwendig, um ein allmähliches Zerfallen der Tabletten durch Reaktion der Säuren mit den Carbonaten zu vermeiden.By the other method, all acids, carbonates and active ingredients mixed together and heated in the reactor until, for example, the citric acid her Releases water of crystallization and granules are formed (WO 95/13130). Repeated Stirring is required to obtain a uniform mass. This will then quickly sifted and dried carefully. A good drying is absolutely necessary to a gradual disintegration of the tablets by reaction of the acids with the Carbonates to avoid.

Um eine rasche Trocknung zu erreichen, werden beispielsweise Vakuumtrocken­ schränke verwendet.To achieve rapid drying, for example vacuum drying used cabinets.

In einer anderen Variante der Herstellung erfolgt die Anreaktion der Säure mit basischen Bestandteilen mit anschließender Trocknung im Vakuum. Dem trockenen Granulat wird ein lösliches Gleitmittel vor der Kompression beigemischt. Es kann aber auch mit externer Schmierung tablettiert werden.In another variant of the preparation, the reaction of the acid takes place with basic constituents with subsequent drying in vacuo. The dry one Granules are mixed with a soluble lubricant before compression. It can but also be tableted with external lubrication.

Das erhaltene erfindungsgemäße Brausegranulat wird weiter zu Tabletten verpreßt oder in Sachets gefüllt.The resulting effervescent granules according to the invention are further pressed into tablets or filled in sachets.

Vorzugsweise wird der alkali-empfindliche Wirkstoff, wie Selegilin, zur Erreichung einer guten Homogenität an neutrale Trägersubstanzen gebunden. Als neutrale Trägersubstanzen für die erfindungsgemäßen Brauseformulierungen werden Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Pektine oder Cellulosen eingesetzt. Weitere Hilfsstoffe können das Aussehen und/oder die geschmacklichen Eigenschaften der durch Zerfall der Brausetablette erhältlichen wäßrigen Lösungen oder Suspension verbessern, wie Farbstoffe, Zucker oder Süßstoffe.Preferably, the alkali-sensitive drug, such as selegiline, to achieve a good homogeneity bound to neutral carriers. As neutral  Carrier substances for the effervescent formulations according to the invention Lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, pectins or celluloses used. Other adjuvants may be the appearance and / or the taste Properties of the aqueous solutions obtainable by disintegration of the effervescent tablet or suspension, such as dyes, sugars or sweeteners.

Die Verwendung von Farbstoffen kann sowohl der Hebung des Aussehens als auch der Kennzeichnung des Präparates dienen. Geeignete für die Verwendung in der Pharmazie zugelassene Farbstoffe sind beispielsweise Carotinoide oder Chlorophylle.The use of dyes can both enhance the appearance as well serve the labeling of the drug. Suitable for use in the Pharmacy approved dyes are, for example, carotenoids or Chlorophylls.

Als Zucker und Süßstoffe können Saccharose, Xylitol, D-Glucose, Sorbitol, Mannitol, Lactose, Aspartame sowie Saccharin-Na, Acesulfam oder Natriumcyclamat verwendet werden.As sugars and sweeteners, sucrose, xylitol, D-glucose, sorbitol, Mannitol, lactose, aspartame and saccharin-Na, acesulfame or Sodium cyclamate can be used.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern ohne diese jedoch zu beschränken:The following examples are intended to explain the invention in more detail but without this restrict:

Beispiel 1example 1

Löstablettesoluble tablet mgmg Selegilinselegiline 1010 MgCO3 MgCO 3 9696 CaCO3 CaCO 3 248248 Zitronensäurecitric acid 522522 Aspartameaspartame 44 Milchzuckerlactose 100100 AromaAroma 1515 995           995         

Beispiel 2Example 2

Löstablettesoluble tablet mgmg Selegilin HCLSelegiline HCL 1010 Calciumcarbonatcalcium carbonate 310310 Zitronensäurecitric acid 620620 Aspartameaspartame 77 AromaAroma 1010 Natriumcitratsodium citrate 5353 1010           1010         

Beispiel 3Example 3

Löstablettesoluble tablet mgmg Selegilin HClSelegiline HCl 1010 CaCO3 CaCO 3 380380 Zitronensäurecitric acid 500500 Natriumcyclamatsodium 77 Saccharin-NatriumSodium saccharine 11 AromaAroma 1515 Yellow 6Yellow 6 11 914           914         

Beispiel 4Example 4

Löstablettesoluble tablet mgmg Selegilinselegiline 55 Calciumcarbonatcalcium carbonate 331331 Zitronensäurecitric acid 625625 Aspartameaspartame 1010 AromaAroma 1010 Natriumcitratsodium citrate 1919 1000           1000         

Beispiel 5Example 5

Brausegranulateffervescent granules mgmg Selegilin HClSelegiline HCl 55 CaCO3 CaCO 3 410410 Zitronensäurecitric acid 600600 Natriumcyclamatsodium 55 Saccharin Natriumsodium saccharine 11 AromaAroma 2020 Mannitolmannitol 152152 AerosilAerosil 22 KollidonKollidon 33 Aspartameaspartame 22 1200           1200         

Beispiel 6Example 6

Brausegranulateffervescent granules mgmg Selegilin HClSelegiline HCl 10,010.0 CaCO3 CaCO 3 357,0357.0 Zitronensäurecitric acid 522,0522.0 Natriumcyclamatsodium 5,75.7 Saccharin Natriumsodium saccharine 0,90.9 AromaAroma 15,015.0 Mannitolmannitol 87,087.0 AerosilAerosil 2,02.0 KollidonKollidon 2,02.0 Aspartameaspartame 2,02.0 Yellow 6Yellow 6 1,01.0 Natriumcitratsodium citrate 100,0100.0 1204,6           1,204.6         

Beispiel 7Example 7

Löstablettesoluble tablet mgmg Selegilinselegiline 55 MgCO3 MgCO 3 100100 CaCO3 CaCO 3 320320 Zitronensäurecitric acid 450450 Aspartameaspartame 33 Milchzuckerlactose 5050 AromaAroma 1515 943           943         

Beispiel 8Example 8

Buccaltablettebuccal tablet mgmg Selegilin HCLSelegiline HCL 55 Calciumcarbonatcalcium carbonate 250250 Zitronensäurecitric acid 112112 spartamespartame 44 AromaAroma 1010 Natriumcitratsodium citrate 3030 411           411         

Beispiel 9Example 9

Buccaltablettebuccal tablet mgmg Selegilin HClSelegiline HCl 5,05.0 Calciumcarbonatcalcium carbonate 205,0205.0 Zitronensäurecitric acid 200,0200.0 Natriumcyclamatsodium 2,02.0 Saccharin-NatriumSodium saccharine 0,50.5 AromaAroma 7,07.0 Mannitolmannitol 71,071.0 AerosilAerosil 1,01.0 KollidonKollidon 1,31.3 Aspartameaspartame 1,01.0 493,8           493.8         

Beispiel 10Example 10

Brausegranulateffervescent granules mgmg Erythromycinerythromycin 500500 CaCO3 CaCO 3 520520 Zitronensäurecitric acid 720720 Natriumcyclamatsodium 77 Saccharin-NatriumSodium saccharine 11 AromaAroma 1515 Maisstärkecorn starch 6060 Yellow 6Yellow 6 11 1824           1824         

Beispiel 11Example 11

Brausegranulateffervescent granules mgmg Diazepamdiazepam 55 MgCO3 MgCO 3 100100 CaCO3 CaCO 3 320320 Zitronensäurecitric acid 450450 Aspartameaspartame 33 Milchzuckerlactose 5050 AromaAroma 1515 943           943         

Claims (18)

1. Feste, schnellzerfallende Darreichungsformen zur oralen Anwendung in Form von Brauseformulierungen, enthaltend einen alkali-empfindlichen Wirkstoff und eine Brausegrundlage bestehend aus ein oder mehreren Erdalkalicarbonaten, einer organisch essbaren Säure und/oder einem Alkalisalz der Zitronensäure und gegebenenfalls pharmazeutisch verwendbaren Hilfsstoffen.1. Solid, fast-dissolving dosage forms for oral use in Form of effervescent formulations containing an alkali-sensitive Active ingredient and a effervescent base consisting of one or more Alkaline earth carbonates, an organic edible acid and / or a Alkaline salt of citric acid and optionally pharmaceutically usable excipients. 2. Brauseformulierungen nach Anspruch 1 in Form von Löstabletten, Granulaten und Sachets, die vor Einnahme in geeigneten Mengen Wasser gelöst werden.2. effervescent formulations according to claim 1 in the form of lozenges, Granules and sachets, before ingestion in appropriate amounts of water be solved. 3. Brauseformulierungen nach Anspruch 1 in Form von Buccal- oder Sublingualtabletten, die direkt in die Mundhöhle appliziert werden.3. effervescent formulations according to claim 1 in the form of buccal or Sublingual tablets that are applied directly into the oral cavity. 4. Brauseformulierungen nach Ansprüchen 1-3 dadurch gekennzeichnet, daß als alkali-empfindliche Wirkstoffe Selegilin, Erythromycin, Clarithromycin, Diazepam, Ampicillin und Phenobarbital oder entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salze eingesetzt werden können.4. effervescent formulations according to claims 1-3, characterized in that as alkali-sensitive active substances selegiline, erythromycin, clarithromycin, Diazepam, ampicillin and phenobarbital or equivalent pharmaceutically usable salts can be used. 5. Brauseformulierungen nach den Ansprüchen 1-4 dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff vorzugsweise Selegilin oder dessen pharmazeutisch wirksame Salze verwendet wird.5. effervescent formulations according to claims 1-4, characterized that as active ingredient preferably selegiline or its pharmaceutically effective salts is used. 6. Brauseformulierungen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß als Brausegrundlagen Calciumcarbonat und/oder Magnesiumcarbonat und Zitronensäure eingesetzt werden. 6. effervescent formulations according to claim 1, characterized in that as Effervescent bases calcium carbonate and / or magnesium carbonate and Citric acid are used.   7. Brauseformulierungen nach den Ansprüchen 1 und 6 dadurch gekennzeichnet, daß als Brausegrundlage vorzugsweise Calciumcarbonat und Zitronensäure verwendet wird.7. effervescent formulations according to claims 1 and 6 characterized characterized in that as effervescent base preferably calcium carbonate and citric acid is used. 8. Brauseformulierungen nach den Ansprüchen 1 und 6 dadurch gekennzeichnet, daß die Brausegrundlage bis zu 15% Natriumcitrat enthalten kann.8. effervescent formulations according to claims 1 and 6 characterized characterized in that the effervescent base up to 15% sodium citrate may contain. 9. Brauseformulierungen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß Vitamin E enthalten sein kann.9. effervescent formulations according to claim 1, characterized in that Vitamin E may be included. 10. Brauseformulierungen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß bei niedrig dosierten alkali-empfindlichen Wirkstoffen bis zu 90% einer Brausegrundlage enthalten sein können.10. effervescent formulations according to claim 1, characterized in that at Low-dose alkaline-sensitive drugs up to 90% of a Effervescent base can be included. 11. Brauseformulierungen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß bei höher dosierten alkali-empfindlichen Wirkstoffen 30% bis 70% einer Brausegrundlage enthalten sein können.11. effervescent formulations according to claim 1, characterized in that at higher-dose alkali-sensitive drugs 30% to 70% of a Effervescent base can be included. 12. Brauseformulierungen nach den Ansprüchen 1 und 5 dadurch gekennzeichnet, daß Minibrausetabletten 5 mg bis 10 mg Selegilin-HCl und 1200 mg einer Brausegrundlage enthalten.12. effervescent formulations according to claims 1 and 5 characterized characterized in that minibraine tablets 5 mg to 10 mg selegiline HCl and 1200 mg of an effervescent base included. 13. Brauseformulierungen nach den Ansprüchen 1 und 5 dadurch gekennzeichnet, daß Buccalzubereitungen 1-10 mg, insbesondere 5 mg bis 10 mg Selegilin-HCL und 50 bis 500 mg einer Brausegrundlage enthalten.13. effervescent formulations according to claims 1 and 5 characterized characterized in that Buccalzubereitungen 1-10 mg, in particular 5 mg to 10 mg of selegiline HCl and 50 to 500 mg of an effervescent base. 14. Brauseformulierungen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß als zusätzliche Hilfsstoffe Farbstoffe, Zucker und Süßstoffe, wie Saccharose Xylitol, D-Glucose, Sorbitol, Mannitol, Lactose, Aspartame, Saccharin-Na, Acesulfam oder Natriumcyclamat enthalten sein können. 14. effervescent formulations according to claim 1, characterized in that as additional adjuvants dyes, sugars and sweeteners, such as sucrose Xylitol, D-glucose, sorbitol, mannitol, lactose, aspartame, saccharin-Na, Acesulfame or sodium cyclamate may be included.   15. Verfahren zur Herstellung von Brauseformulierungen gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß Calcium- und/oder Magnesiumcarbonat und die organisch essbare Säure getrennt granuliert, wobei der alkali-empfindliche Wirkstoff vorzugsweise dem sauren Granulat beigefügt wird und anschließend die getrockneten Granulate gemischt werden oder alle Bestandteile der Brauseformulierung zusammengemischt werden.15. A process for the preparation of effervescent formulations according to claim 1 characterized in that calcium and / or magnesium carbonate and the Organic edible acid granulated separately, being the alkali-sensitive Active ingredient is preferably added to the acidic granules and then the dried granules are mixed or all Ingredients of the effervescent formulation are mixed together. 16. Verfahren zur Herstellung von Brauseformulierungen nach Anspruch 15 dadurch gekennzeichnet, daß zur Erreichung einer guten Homogenität der alkali-empfindliche Wirkstoff an eine neutrale Trägersubstanz gebunden wird.16. A process for the preparation of effervescent formulations according to claim 15 characterized in that to achieve good homogeneity of alkali-sensitive drug is bound to a neutral carrier. 17. Verfahren zur Herstellung von Brauseformulierungen nach Anspruch 16 dadurch gekennzeichnet, daß als Trägersubstanzen Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Pektine oder Cellulosen eingesetzt werden.17. A process for the preparation of effervescent formulations according to claim 16 characterized in that as carrier substances lactose, sucrose, Sorbitol, mannitol, starch, pectins or celluloses. 18. Verfahren zur Herstellung von Brauseformulierungen nach Anspruch 15 dadurch gekennzeichnet, daß ein Teil des Calciumcarbonates durch Zitronensäure zu Calciumcitrat anreagiert.18. A process for the preparation of effervescent formulations according to claim 15 characterized in that a part of the calcium carbonate by Citric acid to calcium citrate anreagiert.
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