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DE19810515A1 - Composition containing stimulators of cyclic nucleotide monophosphate - Google Patents

Composition containing stimulators of cyclic nucleotide monophosphate

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Publication number
DE19810515A1
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DE
Germany
Prior art keywords
glp
amino acid
composition according
substituted
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19810515A
Other languages
German (de)
Inventor
Rudolf Richter
Knut Adermann
Markus Meyer
Wolf-Georg Forssmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
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Filing date
Publication date
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Priority to DE59811840T priority patent/DE59811840D1/en
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Priority to JP2000511787A priority patent/JP2001516765A/en
Priority to EP98950026A priority patent/EP1012188B1/en
Priority to AT98950026T priority patent/ATE273996T1/en
Priority to ES98950026T priority patent/ES2222613T3/en
Publication of DE19810515A1 publication Critical patent/DE19810515A1/en
Priority to US10/844,598 priority patent/US20050130891A1/en
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Priority to US13/084,040 priority patent/US20140024585A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

Composition contains at least two of the components: (a) hormone (I) that stimulates production of cyclic adenosine monophosphate (cAMP); (b) inhibitor (II) of cyclic nucleotide degradation; and (c) hormone that stimulates production of cyclic guanosine monophosphate (cGMP). An Independent claim is also included for compounds of formula (Ia): RNH-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVK-CONH2 R = hydrogen or a 1-10C organic residue .

Description

Die Erfindung betrifft die Zusammensetzung der Ansprüche 1 bis 29 sowie ein Arzneimittel enthaltend die erfindungs­ gemäßen Zusammensetzungen.The invention relates to the composition of claims 1 to 29 and a drug containing the fiction according compositions.

Die hormonelle Regulation der Homöostase des Blutzuckers erfolgt primär durch die pankreatischen Hormone Insulin, Glukagon und Somatostatin. die werden in den Langerhansinseln im Pankreas produziert. Diese endokrine Regulation des Blutzuckers steht wiederum unter komplexer Kontrolle durch mit dem Blut zirkulierenden Metaboliten (Glukose, Amino­ säuren, Katecholamine, etc.). Obwohl die Insulinsekretion aus dem endokrinen Pankreas überwiegend durch den Blut­ glukosespiegel stimuliert wird, gibt es auch parakrine Einflüsse durch Hormone wie Glukagon und Somatostatin, auf die Insulinsekretion. Die Modulation der Insulinsekretion in den Inselzellen des Pankreas wird über den Second Messenger zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) vermittelt.The hormonal regulation of blood sugar homeostasis occurs primarily through the pancreatic hormones insulin, Glucagon and somatostatin. they are in the Langerhans Islands produced in the pancreas. This endocrine regulation of Blood sugar, in turn, is under complex control metabolites circulating in the blood (glucose, amino acids, catecholamines, etc.). Although insulin secretion from the endocrine pancreas mainly through the blood glucose levels are stimulated, there is also paracrine Influences by hormones such as glucagon and somatostatin insulin secretion. Modulation of insulin secretion in the islet cells of the pancreas, the second Messenger cyclic adenosine monophosphate (cAMP) mediates.

Der cAMP-Metabolismus der Inselzellen des Pankreas wird auf verschiedenen Stufen reguliert. Zum einen kann die Produktion von cAMP in den pankreatischen Beta-Zellen stimuliert werden, zum anderen kann der Abbau von cAMP in den pankreatischen Beta-Zellen durch verschiedene Phosphodiesterasen stimuliert oder inhibiert werden.The cAMP metabolism of the islet cells of the pancreas is based on regulated at different levels. For one, production can are stimulated by cAMP in the pancreatic beta cells, on the other hand, the breakdown of cAMP in the pancreatic  Beta cells stimulated by various phosphodiesterases or be inhibited.

Phosphodiesterasen sind Enzyme, die zyklische Nukleotide (cAMP, cGMP) abbauen. Heutzutage werden sieben verschiedene Gruppen von Phosphodiesterasen, die eine unterschiedliche Substratspezifität und/oder einen unterschiedlichen Mechanismus der Aktivierung/Inhibition besitzen, unter­ schieden. Für die verschiedenen Gruppen der Phosphodieste­ rasen sind spezifische Inhibitoren beschrieben worden (z. B.: PDE I Inhibitor: Vinpocetin; PDE II Inhibitor: Trequinsin; PDE III Inhibitor: Milrinone; PDE VI Inhibitor: Rolipram PDE V Inhibitor: Zaprinast).Phosphodiesterases are enzymes that are cyclic nucleotides Remove (cAMP, cGMP). Nowadays seven are different Groups of phosphodiesterases that are different Substrate specificity and / or a different Mechanism of activation / inhibition have under divorced. For the different groups of phosphodiests specific inhibitors have been described (e.g .: PDE I inhibitor: vinpocetine; PDE II inhibitor: trequinsin; PDE III inhibitor: milrinone; PDE VI inhibitor: Rolipram PDE V inhibitor: Zaprinast).

Guanylin und Uroguanylin sind Peptidhormone, die im Darm gebildet werden und im Blut zirkulieren. Sie gehören zu den Guanylatzyklase aktivierenden Peptiden und stimulieren in verschiedenen Geweben die Bildung von zyklischem Guanosin­ monophosphat.Guanylin and Uroguanylin are peptide hormones found in the gut are formed and circulate in the blood. You are one of them Guanylate cyclase activating peptides and stimulate in various tissues the formation of cyclic guanosine monophosphate.

Überraschenderwiese wurde gefunden, daß eine Zusammensetzung enthaltend mindestens zwei der nachstehend genannten Wirks­ toffe A, B, C, wobei
A = mindestens ein die Produktion von cAMP stimulierendes Hormon,
B = mindestens eine den Abbau eines cyclischen Nukleotids hemmende Substanz,
C = mindestens ein die Produktion von cGMP stimulierendes Hormon ist,
den Gaben der einzelnen Wirkstoffe zur Therapie überlegen ist.Surprisingly, it was found that a composition containing at least two of the active ingredients A, B, C, below, wherein
A = at least one hormone stimulating the production of cAMP,
B = at least one substance which inhibits the degradation of a cyclic nucleotide,
C = at least one hormone stimulating the production of cGMP,
is superior to the administration of the individual active ingredients for therapy.

Der Wirkstoff A ist zum Beispiel ein GLP-1/GLP-1-Iike Pep­ tide, vorzugsweise GLP-1-(7-34)amid und/oder GLP-1-(7-36)amid. The active ingredient A is, for example, a GLP-1 / GLP-1 Iike Pep tide, preferably GLP-1- (7-34) amide and / or GLP-1- (7-36) amide.  

Restwirkstoff B ist zum Beispiel ein Phosphodiesterase­ inhibitor, vorzugsweise Inhibitor der Phosphodiesterasen der Gruppen III und/oder IV.Residual drug B is, for example, a phosphodiesterase inhibitor, preferably inhibitor of the phosphodiesterases Groups III and / or IV.

Der Wirkstoff C ist zum Beispiel ein Guanylatcyclase-C aktivierendes Peptid der Gene Guanylin und/oder Uroguanylin, vorzugsweise Guanylin-101-115 und/oder Uroguanylin-89-112.The active ingredient C is, for example, a guanylate cyclase-C activating peptide of the genes guanylin and / or uroguanylin, preferably Guanylin-101-115 and / or Uroguanylin-89-112.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in Kombination mit einem oder mehreren Peptidhormonen, die Einfluß auf die Inselzellsekretion haben, wie z. B. die Hormone der Sekretin/Gastric Inhibitorische Peptid (GIP)/Vasoactive Intestinal Peptide (VIP)/Pituary Adenylate Cyclase Activating Peptide (PACAP)/Glucagon Like Peptide II (GLP-II)/Glicentin/Glu­ kagon Genfamilie und/oder der Adrenomedullin, Amylin, Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) Genfamilie eingesetzt werden.The composition according to the invention can be used in combination with one or more peptide hormones that influence the Have island cell secretion, such as. B. the hormones of Secretin / Gastric Inhibitory Peptide (GIP) / Vasoactive Intestinal Peptides (VIP) / Pituary Adenylate Cyclase Activating Peptides (PACAP) / Glucagon Like Peptide II (GLP-II) / Glicentin / Glu kagon gene family and / or the adrenomedullin, amylin, Calcitonin Gene Related Peptides (CGRP) gene family used become.

Vorzugsweise wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit GLP-1 als GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), oder GLP-1(7-37) in seiner C-terminal carboxylierten oder amidierten Form oder als modifizierte GLP-1 Peptide mit folgenden Modifikationen verwendet:
Preferably, the composition according to the invention with GLP-1 as GLP-1 (7-34), GLP-1 (7-35), GLP-1 (7-36), or GLP-1 (7-37) in its C- terminally carboxylated or amidated form or as modified GLP-1 peptides with the following modifications:

  • (a) Substitution der Aminosäure Lysin in Position 26 und/oder 34 durch eine neutrale Aminosäure, Arginin oder eine D Form von Lysin oder Arginin und/oder Substitution von Arginin in Position 36 durch eine neutrale Aminosäure, Arginin oder eine D Form von Arginin oder Lysin,(a) Substitution of the amino acid lysine in position 26 and / or 34 by a neutral amino acid, arginine or a D form of lysine or arginine and / or Substitution of arginine in position 36 by one neutral amino acid, arginine or a D form of Arginine or lysine,
  • (b) Substitution von Tryptophan in Position 31 durch eine Oxidation-resistente Aminosäure,(b) Substitution of tryptophan in position 31 by a Oxidation-resistant amino acid,
  • (c) mindestens eine Substitution in folgender Position durch die angegebene Aminosäure:
    Y für V in Position 16;
    K für S in Position 18;
    D für E in Position 21;
    S für G in Position 22;
    R für Q in Position 23;
    R für A in Position 24; und
    Q für K in Position 26;    (c) at least one substitution in the following position by the specified amino acid:
    Y for V in position 16;
    K for S in position 18;
    D for E in position 21;
    S for G in position 22;
    R for Q in position 23;
    R for A in position 24; and
    Q for K in position 26;
  • (d) mindestens eine Substitution in folgender Position durch die angegebene Aminosäure:
    eine kleine neutrale Aminosäure für A in der Position 8;
    eine saure oder neutrale Aminosäure für E in der Position 9;
    eine neutrale Aminosäure für G in der Position 10; und
    eine saure Aminosäure für D in der Position 15; und/oder    (d) at least one substitution in the following position by the specified amino acid:
    a small neutral amino acid for A at position 8;
    an acidic or neutral amino acid for E in position 9;
    a neutral amino acid for G in position 10; and
    an acidic amino acid for D at position 15; and or
  • (e) Substitution der Aminosäure Histidin in der Position 7 durch eine neutrale Aminosäure oder die D oder die N-acetylierte oder alkylierte Form von Histidin wobei für die angegebenen Substitutionen die Aminosäuren wahlweise in der D- oder L-Form vorliegen und die in der Position 7 substituierte Aminosäure wahlweise in der N-acetylierten oder N-alkylierten Form substituiert ist.(e) Substitution of the amino acid histidine in position 7 by a neutral amino acid or the D or the N-acetylated or alkylated form of histidine wherein the amino acids for the specified substitutions optionally in the D or L form and the in amino acid substituted at position 7 optionally in the N-acetylated or N-alkylated form is.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung Modifikationen durch Aus­ tausch von Aminosäuren in D- oder L-Form auf. Insbesondere sind solche Modifikationen möglich, bei denen die Aminosäuren Lysin in den Positionen 26 und/oder 34 durch K†, G, S, A, L, I, Q, M, R und R† und die Aminosäure Arginin in der Position 36 durch K, K†, G, S, A, L, I, Q, M, und R† und/oder die Aminosäure Tryptophan in der Positionen 31 durch F, V, L, I, A und Y substituiert ist (das Symbol † bedeutet die D-Form der entsprechenden Aminosäure).In a further preferred embodiment, the composition according to the invention modifications by Aus exchange of amino acids in D or L form. In particular such modifications are possible in which the amino acids Lysine in positions 26 and / or 34 by K †, G, S, A, L, I, Q, M, R and R † and the amino acid arginine in the Position 36 by K, K †, G, S, A, L, I, Q, M, and R † and / or the amino acid tryptophan in position 31 by F, V, L, I, A and Y is substituted (the symbol † means the D-form of the corresponding amino acid).

Die oben angegebenen Modifikationen können wahlweise mit mindestens einer Substitution von S für G in Position 22, R in den Positionen 23 und 24 für Q und A, und Q für K in der Position 26 kombiniert wird oder diese Substitutionen zusätzlich mit einer Substitution von D für E in der Position 21 kombiniert werden.The above modifications can optionally be made with at least one substitution of S for G in position 22, R in positions 23 and 24 for Q and A, and Q for K in  of position 26 is combined or these substitutions additionally with a substitution of D for E in the position 21 can be combined.

Eine weitere Modifikation betrifft die Substitution von wobei Alanin in Position 8 durch eine kleine neutrale Aminosäure aus der Gruppe von S, S†, G, C, C†, Sar, A†, beta-ala, und Aib, wobei die in Position 9 für Glutaminsäure substituierte saure oder neutrale Aminosäure aus der Gruppe von E†, D, D†, Cay, T, T†, N, N†, Q, Q†, Cit, MSO, und acetyl-K und wobei die in Position 10 für Glycin substituierte neutrale Amino­ säure aus der Gruppe von S, St, Y, Y†, T, T† N, N†, Q, Q†, Cit, MSO, acetyl-K, F, und F† stammt.Another modification concerns the substitution of where Alanine in position 8 by a small neutral amino acid from the group of S, S †, G, C, C †, Sar, A †, beta-ala, and Aib, which is substituted in position 9 for glutamic acid acidic or neutral amino acid from the group of E †, D, D †, Cay, T, T †, N, N †, Q, Q †, Cit, MSO, and acetyl-K and where the neutral amino substituted in position 10 for glycine acid from the group of S, St, Y, Y †, T, T † N, N †, Q, Q †, Cit, MSO, acetyl-K, F, and F †.

Auch eine Modifikation, bei der die in Position 7 für Hist­ idin substituierte Aminosäure aus der Gruppe von H†, Y, Y†, F, F†, R, R†, Orn, Orn†, M, M†, N-formyl-H, N-formyl-H†, N-acetyl-H, N-acetyl-H†, N-isopropyl-H, N-isopropyl-H†, N-acetyl-K; N-acetyl-K†, P, and P† stammt, kann verwendet werden.Also a modification in which the position 7 for Hist idin substituted amino acid from the group of H †, Y, Y †, F, F †, R, R †, Orn, Orn †, M, M †, N-formyl-H, N-formyl-H †, N-acetyl-H, N-acetyl-H †, N-isopropyl-H, N-isopropyl-H †, N-acetyl-K; N-acetyl-K †, P, and P † can be used become.

Insbesondere kommen folgende modifizierte Peptide in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Betracht:
(H†)7-GLP-1(7-37), (Y)7-GLP-1(7-37), (N-acetyl-H)7-GLP-1(7-37), (N-isopropyl-H)7-GLP-1(7-37), (A†)8-GLP-1(7-37), (E†)9- GLP-1 (7-37), (D)9- GLP-1(7-37), (Dt)9- GLP-1(7-37) (F†)10- GLP-1(7-37), (S)22(R)23(R)24(Q)26- GLP-1(7-37) und/oder (S)8(Q)9(Y)16(K)18(D)21- GLP-1(7-37) ist.The following modified peptides are particularly suitable in the compositions according to the invention:
(H †) 7-GLP-1 (7-37), (Y) 7-GLP-1 (7-37), (N-acetyl-H) 7-GLP-1 (7-37), (N- isopropyl-H) 7-GLP-1 (7-37), (A †) 8-GLP-1 (7-37), (E †) 9- GLP-1 (7-37), (D) 9- GLP-1 (7-37), (Dt) 9- GLP-1 (7-37) (F †) 10- GLP-1 (7-37), (S) 22 (R) 23 (R) 24 ( Q) 26-GLP-1 (7-37) and / or (S) 8 (Q) 9 (Y) 16 (K) 18 (D) 21-GLP-1 (7-37).

Desweiteren kommt als Wirkstoff A in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ein Peptid, daß im Vergleich zu GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), oder GLP-1(7-37) oder dem C-terminalen Amid eine erhöhte Resistenz gegen Degratation im Plasma besitzt und/oder mindestens eine der folgenden Modifi­ kationen besitzt:
(α) Substitution von Histidin in Position 7 durch die D Form einer neutralen oder sauren Aminosäure oder der D Form von Histidin;
(β) Substitution von Alanin in Position 8 durch die D Form einer Aminosäure, und
(χ) Substitution von Histidine in Position 7 durch eine N-acylierte (1-6C) oder N-alkylierte (1-6C) Form einer alternativen Aminosäure oder Histidin, in Frage.Furthermore, the active ingredient A in the composition according to the invention is a peptide that, in comparison to GLP-1 (7-34), GLP-1 (7-35), GLP-1 (7-36), or GLP-1 (7- 37) or the C-terminal amide has an increased resistance to degradation in plasma and / or has at least one of the following modifications:
(α) substitution of histidine in position 7 by the D form of a neutral or acidic amino acid or the D form of histidine;
(β) substitution of alanine in position 8 by the D form of an amino acid, and
(χ) Substitution of histidine in position 7 by an N-acylated (1-6C) or N-alkylated (1-6C) form of an alternative amino acid or histidine, in question.

Histidin in Position 7 kann durch eine Aminosäure der Gruppe P†, D†, E†, N†, Q†, L†, V†, I†, und H† substituiert, die D-Aminosäure in Position 8 durch eine Aminosäure der Gruppe P†, V†, L†, I†, und A† substituiert und/oder die D-Aminosäure in Position 8 durch eine alkylierte oder acetylierte Amino­ säure der Gruppe P, D, E, N, Q, V, L, I, K, und H substituiert sein.Histidine in position 7 can be identified by an amino acid of the group P †, D †, E †, N †, Q †, L †, V †, I †, and H † substituted D-amino acid in position 8 by an amino acid from the group P †, V †, L †, I †, and A † substituted and / or the D-amino acid in position 8 by an alkylated or acetylated amino acid of group P, D, E, N, Q, V, L, I, K, and H be substituted.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung mindestens ein modifiziertes Peptid der folgenden Art auf: (H†)7-GLP-1(7-37), (N-acetyl-H)7-GLP-1(7-37), (N-isopropyl-H)7-GLP-1(7-37), (N-acetyl-K)7-GLP-1(7-37) und/oder (A†)8-GLP-1(7-37) ist.In another preferred embodiment, the composition according to the invention at least one modified Peptide of the following kind: (H †) 7-GLP-1 (7-37), (N-acetyl-H) 7-GLP-1 (7-37), (N-isopropyl-H) 7-GLP-1 (7-37), (N-acetyl-K) 7-GLP-1 (7-37) and / or (A †) 8-GLP-1 (7-37).

Es ist für den Fachmann verständlich, daß die Peptidwirk­ stoffe in phosphorylierter, acetylierter und/oder glycosylierter Form vorliegen können.It will be understood by those skilled in the art that the peptide substances in phosphorylated, acetylated and / or glycosylated form can be present.

Als Wirkstoff B in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kommen insbesondere unspezifische Phosphodiesterase­ inhibitoren, wie Papaverin, Theophyllin, Enprofylline und/oder IBMX oder spezifische Phosphodiesterasen-Inhibitoren zum Einsatz.As active ingredient B in the composition according to the invention come in particular non-specific phosphodiesterase inhibitors, such as papaverine, theophylline, enprofylline and / or IBMX or specific phosphodiesterase inhibitors for use.

Besonders bevorzugt sind Phosphodiesteraseinhibitoren, die die Phosphodiesterasen der Gruppe III (cGMP-inhibierte Phosphodiesterasen) hemmen, Indolidan (LY 195 115), Cilostamide (OPC 3689), Lixazinone (RS 82856), Y-590, Imazodan (CI 914), SKF 94 120, Quazinone, ICI 153,110, Cilostazol, Bemorandan (RWJ 22 867), Siguazodan (SK 94-836), Adibendan (BM 14,478), Milrinone (WTN 47 203), Enoximone (MDL 17 043), Pimobendan (UD-CG 115), MCI-154, Saterinone (BDF 8634), Sulmazole (ARL 115), UD-CG 212, Motapizone, Piroximone, ICI 118 233 und/oder Phosphodiesteraseinhibitoren, die die Phosphodiesterasen der Gruppe IV (cAMP-spezifische Phosphodiesterasen) hemmen, wie Rolipram ZK 62 711; Pyrrolidone), Imidazolidinone (RO 20-1724), Etazolate (SQ 65 442), Denbufylline (BRL 30 892) ICI 63 197 und/oder RP 73 401.Phosphodiesterase inhibitors which are particularly preferred are Group III phosphodiesterases (cGMP-inhibited Inhibit phosphodiesterases), indolidane (LY 195 115), cilostamide (OPC 3689), Lixazinone (RS 82856), Y-590, Imazodan (CI 914),  SKF 94 120, Quazinone, ICI 153.110, cilostazol, bemorandan (RWJ 22 867), Siguazodan (SK 94-836), Adibendan (BM 14.478), Milrinone (WTN 47 203), Enoximone (MDL 17 043), Pimobendan (UD-CG 115), MCI-154, Saterinone (BDF 8634), Sulmazole (ARL 115), UD-CG 212, Motapizone, Piroximone, ICI 118 233 and / or Phosphodiesterase inhibitors that the phosphodiesterases of Group IV (cAMP-specific phosphodiesterases) inhibit how Rolipram ZK 62 711; Pyrrolidones), imidazolidinones (RO 20-1724), Etazolate (SQ 65 442), Denbufylline (BRL 30 892) ICI 63 197 and / or RP 73 401.

Auch die Phosphodiesteraseinhibitoren, die sowohl Phospho­ diesterasen der Gruppen III als auch der Gruppe IV hemmen Tolafentrine, Zardaverine, EMD 54 622 und/oder Org 30 029 sind in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung einsetzbar.The phosphodiesterase inhibitors, which are both phospho inhibit group III and group IV diesterases Tolafentrine, Zardaverine, EMD 54 622 and / or Org 30 029 usable in the composition according to the invention.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel enthält eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und ist zur Therapie von insulinabhängigen Diabetes mellitus, nicht insulinab­ hängigen Diabetes mellitus, MODY (maturity-onset diabetes in young people), sekundärer Hyperglykamien im Zusammenhang mit Pankreaserkrankungen (chronische Pankreatitis, Pan­ kreasektomie, Hämochromatose) oder endokrinen Erkrankungen (Akromegalie, Cushing-Syndrom, Phäochromozytom oder Hyper­ tf1yreose), medikamentös induzierter Hyperglykämien (Benzuthiadiazin-Saluretika, Diazoxid oder Glukokortikoide), von pathologischer Glukosetoleranz, von Hyperglykämien, von Dyslipoproteinämien, von Fettsucht, von Hyperlipoproteinämien und/oder Hypothonien geeignet.The drug of the invention contains an effective amount the composition of the invention and is for therapy of insulin-dependent diabetes mellitus, not insulin-dependent dependent diabetes mellitus, MODY (maturity-onset diabetes in young people) related to secondary hyperglycemia with pancreatic diseases (chronic pancreatitis, pan kreasectomy, hemochromatosis) or endocrine disorders (Acromegaly, Cushing's syndrome, pheochromocytoma or hyper tf1yreose), drug-induced hyperglycaemia (Benzuthiadiazine saluretics, diazoxide or glucocorticoids), of pathological glucose tolerance, of hyperglycaemia, of Dyslipoproteinaemia, obesity, hyperlipoproteinaemia and / or hypotheses.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Zusammen­ setzungen zum Beispiel eine deutlich bessere therapeutische Wirkung bei Diabetes mellitus als die Monotherapien mit den Einzelkomponenten.The combination according to the invention surprisingly shows setting, for example, a significantly better therapeutic Effect in diabetes mellitus than the monotherapy with the Individual components.

Untersuchungen ergaben, daß die erfindungsgemäßen Zusammen­ setzungen im Tierversuch zu einer signifikant höheren Insulinfreisetzung führen als die Einzelkomponente GLP-1, Phosphodiesteraseinhibitoren, Guanylin oder Uroguanylin. Der Blutzuckerspiegel wird durch die erfindungsgemäße Zusammen­ setzung deutlich stärker gesenkt als durch die jeweiligen Einzelkomponenten. Weiterhin zeigte sich, daß bei den er­ findungsgemäßen Zusammensetzungen die therapeutische Dosis insbesondere von GLP-1 signifikant reduziert werden konnte. Aber auch für die anderen Komponenten der erfindungsgemäßen Zusammensetzung besteht ein positiv synergistischer Effekt.Studies have shown that the combination according to the invention in animal experiments to a significantly higher  Insulin release lead as the single component GLP-1, Phosphodiesterase inhibitors, guanylin or uroguanylin. Of the Blood sugar level is due to the invention lowering significantly more than by the respective Individual components. It was also shown that he compositions according to the invention the therapeutic dose especially of GLP-1 could be significantly reduced. But also for the other components of the invention The composition has a positive synergistic effect.

Überraschenderweise konnte in Tierversuchen gezeigt werden, daß die Wirkdauer von GLP-1 auf den Blutzucker durch die Kombination mit Phosphodiesteraseinhibitoren oder den Guany­ latzyklase aktivierenden Peptiden um das 4- bis 5fache verlängert werden kann. Diesen Ergebnissen liegt die Bestim­ mung des Blutzuckerspiegels nach einmaliger intravenöser Injektion der verschiedenen Kombinationen zugrunde. Der Blutzuckerspiegel wurde anschließend über einen Zeitraum von 6 Stunden bestimmt.Surprisingly, animal experiments have shown that the duration of action of GLP-1 on blood sugar by the Combination with phosphodiesterase inhibitors or the Guany lat cyclase activating peptides 4 to 5 times can be extended. The best is based on these results Blood sugar level after a single intravenous Injection based on the various combinations. Of the Blood sugar levels were subsequently increased over a period of 6 hours determined.

Während GLP-1 in der Monotherapie kontinuierlich verabreicht werden muß, kann durch die erfindungsgemäße Kombination mit Phosphodiesteraseinhibitoren oder Guanylatzyklase aktivieren­ den Peptiden eine diskontinuierliche Gabe in einer geeigneten Applikationsform erreicht werden.Administered continuously during GLP-1 in monotherapy can be, by the combination according to the invention with Activate phosphodiesterase inhibitors or guanylate cyclase the peptides are given discontinuously in a suitable dose Application form can be achieved.

Überraschenderweise ergab sich bei den Untersuchungen, daß in den Kombinationstherapien die therapeutisch wirksame GLP-1 Dosis um eine Zehnerpotenz niedriger liegt als bei der Monotherapie mit GLP-1. Sowohl durch Phosphodiesteraseinhibi­ toren als auch durch Guanylin oder Uroguanylin konnten die Nebenwirkungen der GLP-1 Monotherapie, insbesondere die Verzögerung der Magenentleerung, beseitigt werden.Surprisingly, the investigations showed that in the combination therapies the therapeutically effective GLP-1 Dose is a power of ten lower than the Monotherapy with GLP-1. Both by phosphodiesterase inhibitor gates as well as through Guanylin or Uroguanylin could Side effects of GLP-1 monotherapy, especially the Delay in gastric emptying, can be eliminated.

Überraschenderweise wird nach einmaliger Applikation der Kombinationstherapie nicht nur der postprandiale Anstieg des Blutzuckerspiegels reduziert, sondern auch eine anschließende Abnahme des Glukosespiegels auf fast normalen Blutzuckerspie­ gel erreicht.Surprisingly, after a single application Combination therapy not just the postprandial increase in Blood sugar levels reduced, but also a subsequent one  Decrease in glucose levels to almost normal blood sugar levels gel reached.

Dies zeigt, daß bei der erfindungsgemäßen Kombination auf eine kontinuierliche Gabe des GLP-1 verzichtet werden kann.This shows that in the combination according to the invention Continuous administration of the GLP-1 can be dispensed with.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit den Einzelko­ mponenten GLP-1, Phosphodiesteraseinhibitoren, Guanylin oder Uroguanylin wurden in vitro in einem Bioaktivitäts-Assay untersucht. In diesem zellulären Assay wird die Bildung von cAMP untersucht. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen führten in diesem Assay zu einer bis zu 30fach höheren Bildung von cAMP als die Einzelkomponenten.The compositions according to the invention with the individual co components GLP-1, phosphodiesterase inhibitors, guanylin or Uroguanylin was tested in vitro in a bioactivity assay examined. In this cellular assay the formation of cAMP examined. The compositions according to the invention resulted in an up to 30-fold higher in this assay Formation of cAMP as the individual components.

Überraschenderweise zeigte sich in Untersuchungen zum Funktionsmechanismus der Guanylin- und Uroguanylin-Wirkung auf die Insulinsekretion, daß cGMP-Analoga zu einer Erhöhung der cAMP-Konzentration in den Inselzellen führen.Surprisingly, studies on the Mechanism of action of guanylin and uroguanylin effects on insulin secretion that cGMP analogs increase the concentration of cAMP in the islet cells.

Überraschenderweise verlängert die Gabe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung die Wirkungsdauer der Einzelkomponenten.Surprisingly, the administration of the invention is prolonged Composition the duration of action of the individual components.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen reduzieren den Insulinbedarf bei Diabetes mellitus stärker als durch eine entsprechende Gabe von Einzelkomponenten der erfindungs­ gemäßen Zusammensetzungen.The compositions according to the invention reduce the Insulin requirements in diabetes mellitus stronger than through one appropriate gift of individual components of the Invention according compositions.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eignen sich zur Therapie der insulinabhängigen Diabetes mellitus, nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus, MODY (maturity-onset diabetes in young people), sekundärer Hyperglykamien im Zusammenhang mit Pankreaserkrankungen (chronische Pan­ kreatitis, Pankreasektomie, Hämochromatose) oder endokrinen Erkrankungen (Akromegalie, Cushing-Syndrom, Phäochromozytom oder Hyperthyreose), medikamentös induzierter Hyperglykämien (Benzuthiadiazin-Saluretika, Diazoxid oder Glukokortikoide), pathologischer Glukosetoleranz, Hyperglykämien, Dyslipo­ proteinämien, Fettsucht, Hyperlipoproteinämien und/oder Hypothonien.The compositions according to the invention are suitable for Therapy for insulin-dependent diabetes mellitus, not insulin-dependent diabetes mellitus, MODY (maturity-onset diabetes in young people), secondary hyperglycemia in Connection with pancreatic diseases (chronic pan creatitis, pancreasectomy, hemochromatosis) or endocrine Diseases (acromegaly, Cushing's syndrome, pheochromocytoma or hyperthyroidism), drug-induced hyperglycaemia (Benzuthiadiazine saluretics, diazoxide or glucocorticoids), pathological glucose tolerance, hyperglycaemia, dyslipo  proteinemia, obesity, hyperlipoproteinemia and / or Hypotheses.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können mit Peptid­ hormonen, die eine strukturelle Verwandtschaft mit dem Glukagon besitzen, und/oder mit den Peptidhormonen Adreno­ medullin, Amylin, und/oder Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) eingesetzt werden. Die zur Glukagon-Multigenfamilie gehörenden Hormone sind das Sekretin, das Gastric Inhibi­ torische Peptid (GIP), das Vasoactive Intestinal Peptide (VIP), das Pituary Adenylate Cyclase Activating Peptide (PACAP), das Glucagon Like Peptide II (GLP-II) und das Glicentin. Diese Peptide regulieren in unterschiedlicher Weise den Glukosestoffwechsel, die gastrointestinale Mobilität und das sekretorische Prozessing. Sowohl alle Genprodukte von Secretin, GIP, VIP, PACAP, GLP-II, Glicentin, Adrenomedullin, Amylin und CGRP als auch modifizierte Substanzen von Secretin, GIP, VIP, PACAP, GLP-II, Glicentin, Adrenomedullin, Amylin und CGRP können für diese Therapie eingesetzt werden.The compositions of the invention can with peptide hormones that are structurally related to the Own glucagon, and / or with the peptide hormones Adreno medullin, amylin, and / or calcitonin gene related peptides (CGRP) can be used. The Glucagon-Multigen family belonging hormones are the secretin, the gastric inhibi toric peptide (GIP), the Vasoactive Intestinal Peptide (VIP), the Pituary Adenylate Cyclase Activating Peptide (PACAP), the Glucagon Like Peptide II (GLP-II) and the Glicentin. These peptides regulate in different ways Way the glucose metabolism, the gastrointestinal Mobility and secretory processing. Both of them Gene products from Secretin, GIP, VIP, PACAP, GLP-II, Glicentin, Adrenomedullin, Amylin and CGRP modified as well Substances from Secretin, GIP, VIP, PACAP, GLP-II, Glicentin, Adrenomedullin, Amylin and CGRP can be used for this therapy be used.

Zur Therapie von Diabetes mellitus oder Fett sucht durch die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), oder GLP-1(7-37) in seiner C-terminal carboxylierten oder amidierten Form oder als modifizierte GLP-1 Peptide mit höherer biologischer Aktivität verwendet werden.To treat diabetes mellitus or fat addiction Compositions according to the invention can be GLP-1 (7-34), GLP-1 (7-35), GLP-1 (7-36), or GLP-1 (7-37) in its C-terminal carboxylated or amidated form or as modified GLP-1 peptides with higher biological activity are used become.

Zur Therapie von Diabetes mellitus oder Fett sucht mittels der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können unspezifische Phosphodiesteraseinhibitoren als Wirkstoff B, wie Papaverin, Theophyllin, Enprofylline und/oder IBMX; und/oder spezifische Phosphodiesterasen Inhibitoren und insbesondere Phospho­ diesteraseinhibitoren, die die Phosphodiesterasen der Gruppe III (cGMP-inhibierte Phosphodiesterasen), unter anderem Indolidan (LY 195 115), Cilostamide (OPC 3689), Lixazinone (RS 82 856), Y-590, Imazodan (CI 914), SKF 94 120, Quazinone, ICI 153,110, Cilostazol, Bemorandan (RWJ 22 867), Siguazodan (SK 94-836), Adibendan (BM 14,478), Milrinone (WIN 47 203), Enoximone (MDL 17 043), Pimobendan (UD-CG 115), MCT-154, Saterinone (BDF 8634), Sulmazole (ARL 115), UD-CG 212, Motapizone, Piroximone, ICI 118 233 verwendet werden.For the treatment of diabetes mellitus or fat addiction of the compositions according to the invention can be non-specific Phosphodiesterase inhibitors as active ingredient B, such as papaverine, Theophylline, Enprofylline and / or IBMX; and / or specific Phosphodiesterase inhibitors and especially phospho diesterase inhibitors which are the group's phosphodiesterases III (cGMP inhibited phosphodiesterases), among others Indolidane (LY 195 115), cilostamide (OPC 3689), lixazinone (RS 82 856), Y-590, Imazodan (CI 914), SKF 94 120, Quazinone, ICI 153.110,  Cilostazol, Bemorandan (RWJ 22 867), Siguazodan (SK 94-836), Adibendan (BM 14.478), Milrinone (WIN 47 203), Enoximone (MDL 17 043), Pimobendan (UD-CG 115), MCT-154, Saterinone (BDF 8634), Sulmazole (ARL 115), UD-CG 212, Motapizone, Piroximone, ICI 118 233 can be used.

Desweiteren kommen Phosphodiesteraseinhibitoren, die die Phosphodiesterasen der Gruppe IV (cAMP-spizifische Phospho­ diesterasen), wie Rolipram ZK 62 711; Pyrrolidone), Imidazolidinone (RO 20-1724) Etazolate (SQ 65 442) Denbufylline (BRL 30 892)) ICI 63 197, RP 73 401 in Frage.Furthermore, there are phosphodiesterase inhibitors, which Group IV phosphodiesterases (cAMP-specific phospho diesterasen), such as Rolipram ZK 62 711; Pyrrolidones), Imidazolidinone (RO 20-1724) Etazolate (SQ 65 442) Denbufylline (BRL 30 892)) ICI 63 197, RP 73 401 in question.

Auch Phosphodiesteraseinhibitoren die sowohl Phosphodiestera­ sen der Gruppen III als auch der Gruppe IV, wie Tolafentrine, Zardaverine, EMD 54 622, Org 30 029 sind verwendbar.Also phosphodiesterase inhibitors which both phosphodiestera groups III and IV, such as tolafentrine, Zardaverine, EMD 54 622, Org 30 029 can be used.

Als Wirkstoff C kommen Guanylat C-aktivierende Peptide der Gene Guanylin und/oder Uroguanylin, vorzugsweise Guanylin-101-115 und/oder Uroguanylin-89-112 in Betracht.The active ingredient C is guanylate C-activating peptides Gene Guanylin and / or Uroguanylin, preferably Guanylin-101-115 and / or Uroguanylin-89-112.

Zur Therapie von Diabetes mellitus oder Fettsucht durch die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können die Genprodukte von Guanylin und Uroguanylin oder modifizierte, biologisch aktivere Moleküle von Guanylin und/oder Uroguanylin einge­ setzt werden.For the therapy of diabetes mellitus or obesity by the Compositions according to the invention can be the gene products from Guanylin and Uroguanylin or modified, biological more active molecules of guanylin and / or uroguanylin inserted be set.

Die pharmakologisch vertraglichen Salze werden in ähnlicher Weise durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren erhalten. Als anorganische Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, als organische Säuren zum Beispiel Carbon-, Sulfo- oder Sulfonsäuren wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Succinsäure, Alginsäure, Benzoesäure, 2-Phenoxy­ benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, 3-Aminosalicylsäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Oxalsäure, Aminosäuren, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Ethan-1,2-disulfonsäure, Benzol­ sulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure oder Naphtalin-2-sulfonsäure in Frage.The pharmacologically acceptable salts are similar Way by neutralizing the bases with inorganic or get organic acids. Coming as inorganic acids for example hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or Hydrobromic acid, as organic acids for example Carboxylic, sulfonic or sulfonic acids such as acetic acid, tartaric acid, Lactic acid, succinic acid, alginic acid, benzoic acid, 2-phenoxy benzoic acid, 2-acetoxybenzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, Citric acid, malic acid, salicylic acid, 3-aminosalicylic acid, Ascorbic acid, embonic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid,  Oxalic acid, amino acids, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, ethane-1,2-disulfonic acid, benzene sulfonic acid, 4-methylbenzenesulfonic acid or Naphtalin-2-sulfonic acid in question.

Zur Herstellung der Arzneimittel wird neben den üblichen Hilfsmitteln, Träger- und Zusatzstoffen eine therapeutisch wirksame Kombination der Einzelsubstanzen oder deren Salze zur Behandlung der genannten Erkrankungen verwendet. Die Dosis des Kombinationspräparates ist abhängig von Spezies, Körpergewicht, Alter, individuellem Zustand und Applikations­ art.The drug is manufactured in addition to the usual Aids, carriers and additives are therapeutic effective combination of the individual substances or their salts used to treat the diseases mentioned. The Dose of the combination preparation depends on the species, Body weight, age, individual condition and application art.

Peptidhaltige Arzneimittel werden in der dem Fachmann be­ kannten Weise für geeignete Applikationsweisen hergestellt. So kommen insbesondere orale, intravenöse, intramuskuläre, intrakutane, intrathekale und transpulmonale Applikation in Betracht. Die zu verabreichende Dosis für GLP-1 und seine Analoga beträgt bevorzugt 0,1 µg/kg Körpergewicht bis 10 mg/kg Körpergewicht. Die zu verabreichende Dosis für Guanylin und seine Analoga beträgt bevorzugt 0,1 kg/kg Körpergewicht bis 10 mg/kg Körpergewicht. Die zu verabreichende Dosis für Uroguanylin und seine Analoga beträgt bevorzugt 0,1 kg/kg Körpergewicht bis 10 mg/kg Körpergewicht. Als Applikations­ formen kommen auch die in Mizellen und Biopolymere verpackten Peptide in Betracht.Peptide-containing drugs are described in the expert known manner for suitable application methods. In particular, oral, intravenous, intramuscular, intracutaneous, intrathecal and transpulmonary application in Consideration. The dose to be administered for GLP-1 and its Analogs are preferably 0.1 µg / kg body weight to 10 mg / kg Body weight. The dose to be administered for guanylin and its analogs are preferably 0.1 kg / kg body weight up to 10 mg / kg body weight. The dose to be administered for Uroguanylin and its analogs are preferably 0.1 kg / kg Body weight up to 10 mg / kg body weight. As an application forms come packaged in micelles and biopolymers Peptides into consideration.

Desweiteren können bekannte Releaseformen, mittels deren die Freisetzung von galenischen Darreichungsformen der In­ gredientien dauerhaft oder pulsatorisch erreicht wird, zur Applikation verwendet werden. Dazu gehören vorzugsweise Biopolymere als Träger, Liposomen als Träger oder Infusions­ pumpen, so daß die Applikation u. a. subkutan, intravenös, peroral, intramuskulär oder transpulmonal durchgeführt werden können. Furthermore, known release forms, by means of which the Release of pharmaceutical dosage forms of the In media is reached permanently or pulsatorily, for Application can be used. These preferably include Biopolymers as carriers, liposomes as carriers or infusions pump, so that the application u. a. subcutaneously, intravenously, orally, intramuscularly or transpulmonally can.  

Feste Arzneiformen können inerte Hilfs- und Trägerstoffe enthalten, wie z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat, Lactulose, Stärke, Mannit, Alginate, Gelatine, Guar-gummi, Magnesium- oder Aluminiumstearat, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, Silikon­ öl, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Agar-Agar oder pflanzliche oder tierische Fette und Öle, feste hoch­ molekulare Polymere (wie Polyäthylenglycol); für orale Applikationen geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzliche Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten.Solid dosage forms can be inert excipients and carriers included, such as B. calcium carbonate, calcium phosphate, Sodium phosphate, lactulose, starch, mannitol, alginates, Gelatin, guar gum, magnesium or aluminum stearate, Methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, silicone oil, higher molecular fatty acids (such as stearic acid), agar-agar or vegetable or animal fats and oils, solid high molecular polymers (such as polyethylene glycol); for oral Preparations suitable for applications can, if desired contain additional flavors and / or sweeteners.

Flüssige Arzneiformen können sterilisiert sein und/oder gegebenenfalls Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Stabili­ satoren, Netzmittel, Penetrationsmittel, Emulgatoren, Spreit­ mittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regelung des osmotischen Drucks oder zur Pufferung und/oder Viskositätsregulatoren enthalten.Liquid dosage forms can be sterilized and / or optionally auxiliaries such as preservatives, stabilizers sators, wetting agents, penetrants, emulsifiers, spreaders agents, solubilizers, salts for regulating the osmotic Pressure or for buffering and / or viscosity regulators contain.

Derartige Zusätze sind zum Beispiel Tartrat- und Citrat- Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessig­ säure und deren nicht-toxische Salze). Zur Regelung der Viskosität kommen hochmolekulare Polymere in Frage wie bei­ spielsweise flüssiges Polyethylenoxid, Carboxymethyl­ cellulosen, Polyvinylpyrrolidone, Dextrane oder Gelatine. Feste Trägerstoffe sind zum Beispiel Stärke, Laktoluse, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Poly­ ethylenglycol).Such additives are, for example, tartrate and citrate Buffer, ethanol, complexing agent (such as ethylenediaminetetraacetic acid and its non-toxic salts). To regulate the Viscosity are high molecular weight polymers as in the case of for example liquid polyethylene oxide, carboxymethyl cellulosic, polyvinylpyrrolidones, dextrans or gelatin. Solid carriers are, for example, starch, lactoluse, Mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, higher molecular fatty acids (such as stearic acid), gelatin, Agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular polymers (such as poly ethylene glycol).

Ölige Suspensionen für parenterale Anwendungen können vegetabile synthetische oder semisynthetische Öle wie bei­ spielsweise flüssige Fettsäureester mit jeweils 8 bis 22 C-Atomen in den Fettsäureketten, zum Beispiel Palmitin-, Laurin-, Tridecyl-, Nargarin-, Stearin-, Arachin-, Myristin-, Behen-, Pentadecyl-, Liol-, Elaidin-, Brasidin-, Eruca- oder Ölsäure, die mit ein- bis dreiwertigen Alkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol oder deren Isomere, Glycol oder Glycerol verestert sein. Derartige Fettsäureester sind beispielsweise handelsübliche Miglyole, Isopropylmyristat, Isopropyl­ palmitat, Isopropylstearat, PEG 6-Caprinsäure, Capryl/Caprin­ säureester von gesättigten Fettalkoholen, Polyoxyethylengly­ caroltrioleate, Ethyloleat, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Kokosfettsäure-Isopropyl­ ester, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Milchsäureethyl­ ester, Dibuthylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, Polyol­ fettsäureester u. a. Ebenso geeignet sind Silikonöle ver­ schiedener Viskosität oder Fettalkohole wie Isotrideoxylalko­ hol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-Alkohol oder Oleyl­ alkohol, Fettsäuren wie beispielsweise Ölsäure. Weiterhin können vegetabile Öle wie Rizinusöl, Mandelöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Erdnußöl oder Sojabohnenöl Ver­ wendung finden.Oily suspensions for parenteral applications can Vegetable synthetic or semi-synthetic oils as with for example liquid fatty acid esters, each with 8 to 22 carbon atoms in the fatty acid chains, for example palmitin, Laurin, tridecyl, nargarine, stearin, arachine, myristic, Behen-, Pentadecyl-, Liol-, Elaidin-, Brasidin-, Eruca- or  Oleic acid mixed with monohydric to trihydric alcohols with 1 to 6 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, Butanol, pentanol or their isomers, glycol or glycerol be esterified. Such fatty acid esters are, for example commercially available miglyols, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, PEG 6-capric acid, caprylic / caprin acid esters of saturated fatty alcohols, polyoxyethylene gly caroltrioleate, ethyl oleate, waxy fatty acid esters such as artificial duckling glandular fat, coconut fatty acid isopropyl esters, oleic acid oleyl ester, oleic acid decyl ester, lactic acid ethyl ester, dibuthyl phthalate, diisopropyl adipate, polyol fatty acid esters a. Silicone oils are also suitable different viscosity or fatty alcohols such as isotrideoxyl alcohol hol, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol or oleyl alcohol, fatty acids such as oleic acid. Farther Vegetable oils such as castor oil, almond oil, olive oil, Sesame oil, cottonseed oil, peanut oil or soybean oil Ver find application.

Als Lösungsmittel, Gelbildner und Lösungsvermittler kommen in Frage Wasser oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel. Geeignet sind zum Beispiel Alkohole wie beispielsweise Ethanol oder Isopropylalkohol, Benzylalkohol, 2-Octyldo­ decanol, Polyethylenglykol, Wachse, Methylcelloseive, Celloseive, Ester, Morpholine, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Cyclohexan etc.Coming as solvents, gelling agents and solubilizers in question water or water-miscible solvents. Alcohols such as, for example, are suitable Ethanol or isopropyl alcohol, benzyl alcohol, 2-octyldo decanol, polyethylene glycol, waxes, methyl celloseive, Celloseive, esters, morpholines, dioxane, dimethyl sulfoxide, Dimethylformamide, tetrahydrofuran, cyclohexane etc.

Als Filmbildner können Celluloseether verwendet werden, die sich sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln lösen bzw. anquellen können und nach dem Trocknen eine Art Film bilden, wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Ethylzellulose oder lösliche Stärken. Misch­ formen zwischen Gel- und Filmbildnern sind dadurch ebenfalls möglich. Hier kommen vor allem ionische Makromoleküle zur Anwendung, wie z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacryl­ säure, Polymethacrylsäure und deren Salze, Natriumamylopek­ tinsemiglykolat, Alginsäure oder Propylenglykolalginat als Natriumsalz, Gummi arabicum, Xanthan-Gummi, Guar-Gummi oder Carrageenan.Cellulose ethers can be used as film formers in both water and organic solvents can dissolve or swell and after drying a kind Form films such as hydroxypropyl cellulose Methyl cellulose, ethyl cellulose or soluble starches. Mixed forms between gel and film formers are also thereby possible. Ionic macromolecules in particular are used here Application such as B. sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylic acid, polymethacrylic acid and its salts, sodium amylopek Tin semiglycolate, alginic acid or propylene glycol alginate as  Sodium salt, gum arabic, xanthan gum, guar gum or Carrageenan.

Als weitere Formulierungshilfsmittel können eingesetzt werden: Glycerin, Paraffin unterschiedlicher Viskosität, Triethanolamin, Collagen, Allantoin, Novantisolsäure, Parfüm­ öle.Can be used as further formulation aids are: glycerin, paraffin of different viscosity, Triethanolamine, collagen, allantoin, novantisol acid, perfume oils.

Auch die Verwendung von Tensiden, Emulgatoren oder Netz­ mitteln kann zur Formulierung notwendig sein, wie zum Bei­ spiel von Na-Laurylsulfat, Fettalkohlethersulfaten, Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat, polyoxyethyliertes Rizinusöl, oder Sorbitan-Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Cetylalkohol, Lecithin, Glycerinmnonstearat, Polyethylenstearat, Alkyl­ phenolpolyglykolether, Cetyltrimethylammoniumchlorid oder Mono-/Dialkylpolyglykolether-orthophosphorsäure-monoethanol­ aminsalze.The use of surfactants, emulsifiers or wetting means may be necessary for the formulation, as for the play of sodium lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionate, polyoxyethylated castor oil, or Sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, cetyl alcohol, Lecithin, glycerol non-stearate, polyethylene stearate, alkyl phenol polyglycol ether, cetyltrimethylammonium chloride or Mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid monoethanol amine salts.

Stabilisatoren wie Mentmerillenite oder kolloidale Kiesel­ säure zur Stabilisierung von Emulsionen oder zur Verhinderung des Abbaus der aktiven Substanzen wie Antioxidanzien, bei­ spielsweise Tocopherole oder Buthylhydroxyanisol, oder Kon­ servierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureester, können ebenfalls zur Zubereitung der gewünschten Formulierungen gegebenenfalls erforderlich sein.Stabilizers like Mentmerillenite or colloidal pebbles acid to stabilize emulsions or to prevent them the breakdown of active substances such as antioxidants for example tocopherols or butylated hydroxyanisole, or Kon Serving agents such as p-hydroxybenzoic acid esters can also for the preparation of the desired formulations may be required.

Die Herstellung, Abfüllung und die Verschließung der Prä­ parate erfolgt unter den üblichen antimikrobiellen und aseptischen Bedingungen. Die Abpackung erfolgt möglichst in separaten Dosiseinheiten zur Erleichterung der Handhabung, auch hier wie bei parenteralen Formen gegebenenfalls aus Stabilitätsgründen durch separate Abpackungen der Wirkstoffe beziehungsweise deren Kombinationen als Lyophilisat, ge­ gebenenfalls mit festen Trägerstoffen und den erforderlichen Lösungsmitteln etc.The production, filling and sealing of the pre parate takes place under the usual antimicrobial and aseptic conditions. The packaging is done in separate dose units to facilitate handling, here too, as in parenteral forms, if necessary Stability reasons by separate packaging of the active ingredients or their combinations as lyophilisate, ge if necessary with solid carriers and the necessary Solvents etc.

Claims (30)

1. Zusammensetzung enthaltend mindestens zwei der nach­ stehend genannten Wirkstoffe A, B, C, wobei
  • A = mindestens ein die Produktion von cAMP stimu­ lierendes Hormon,
  • B = mindestens eine den Abbau eines cyclischen Nukleotids hemmende Substanz,
  • C = mindestens ein die Produktion von cGMP stimu­ lierendes Hormon ist.
1. A composition comprising at least two of the active ingredients A, B, C below, wherein
  • A = at least one hormone stimulating the production of cAMP,
  • B = at least one substance which inhibits the degradation of a cyclic nucleotide,
  • C = at least one hormone stimulating the production of cGMP.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei Wirkstoff A GLP-1/GLP-1-like Peptide, vorzugsweise GLP-1-(7-34)amid und/oder GLP-1-(7-36)amid ist.2. The composition of claim 1, wherein active ingredient A GLP-1 / GLP-1-like peptides, preferably GLP-1- (7-34) amide and / or GLP-1- (7-36) amide. 3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Wirkstoff B Phosphodiesteraseinhibitoren, vorzugsweise Inhibi­ toren der Phosphodiesterasen der Gruppen III und/oder IV ist.3. Composition according to claim 1 or 2, wherein active ingredient B phosphodiesterase inhibitors, preferably inhibi gates of the group III and / or phosphodiesterases IV is. 4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Wirkstoff C Guanylatcyclase-C aktivierenden Peptiden der Gene Guanylin und/oder Uroguanylin, vorzugsweise Guanylin-101-115 und/oder Uroguanylin-89-112 ist.4. Composition according to one of claims 1 to 3, wherein Active ingredient C guanylate cyclase-C activating peptides the genes guanylin and / or uroguanylin, preferably Guanylin-101-115 and / or Uroguanylin-89-112. 5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem oder mehreren Peptidhormonen, die Einfluß auf die Inselzellsekretion haben, wie z. B. die Hormone der Sekretin/Gastric Inhibitorische Peptid (GIP)/Vasoactive Intestinal Peptide (VIP)/Pituary Adenylate Cyclase Activating Peptide (PACAP)/Glucagon Like Peptide II (GLP-II)/Glicentin/Glukagon Gen­ familie und/oder der Adrenomedullin, Amylin, Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) Genfamilie. 5. Composition according to one of claims 1 to 4 in Combination with one or more peptide hormones that Have an influence on the islet cell secretion, such as. B. the Hormones of the Secretin / Gastric Inhibitory Peptide (GIP) / Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) / Pituary Adenylate Cyclase Activating Peptide (PACAP) / Glucagon Like Peptide II (GLP-II) / Glicentin / Glucagon gene family and / or the adrenomedullin, amylin, calcitonin Gene Related Peptides (CGRP) gene family.   6. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei Wirkstoff A GLP-1 ist und als GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), oder GLP-1(7-37) in seiner C-terminal carboxylierten oder amidierten Form ver­ wendet wird.6. The composition according to at least one of claims 1 to 5, where active ingredient A is GLP-1 and as GLP-1 (7-34), GLP-1 (7-35), GLP-1 (7-36), or GLP-1 (7-37) in its C-terminal carboxylated or amidated form ver is applied. 7. Zusammensetzung nach mindestens einem Ansprüche 1 bis 6, wobei im Wirkstoff GLP-1 die Aminosäure Lysin in Position 26 und/oder 34 durch eine neutrale Aminosäure, Arginin oder eine D-Form von Lysin oder Arginin und/oder Substitution von Arginin in Position 36 durch eine neutrale Aminosäure, Arginin oder eine D-Form von Arginin oder Lysin substitutiert ist.7. The composition according to at least one of claims 1 to 6, the amino acid lysine in the active ingredient GLP-1 Position 26 and / or 34 by a neutral amino acid, Arginine or a D form of lysine or arginine and / or substitution of arginine in position 36 by a neutral amino acid, arginine or a D form of Arginine or lysine is substituted. 8. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei im Wirkstoff GLP-1 Tryptophan in Position 31 durch eine Oxidation-resistente Aminosäure substituiert ist.8. The composition according to at least one of claims 1 to 7, with the active ingredient GLP-1 tryptophan in position 31 by an oxidation-resistant amino acid is substituted. 9. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei im Wirkstoff GLP-1 mindestens eine in der jeweiligen Position angegebene Aminosäure durch die nachstehende Aminosäure substitutiert ist:
Y für V in Position 16;
K für S in Position 18;
D für E in Position 21;
S für G in Position 22;
R für Q in Position 23;
R für A in Position 24; und
Q für K in Position 26.9. The composition according to at least one of claims 1 to 8, wherein in the active ingredient GLP-1 at least one amino acid indicated in the respective position is substituted by the following amino acid:
Y for V in position 16;
K for S in position 18;
D for E in position 21;
S for G in position 22;
R for Q in position 23;
R for A in position 24; and
Q for K in position 26. 10. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei in GLP-1 mindestens eine in der jeweiligen Position angegebene Aminosäure durch die nachstehende Aminosäure substituiert ist:
eine kleine neutrale Aminosäure für A in der Position 8;
eine saure oder neutrale Aminosäure für E in der Position 9;
eine neutrale Aminosäure für G in der Position 10; und eine saure Aminosäure für D in der Position 15.10. The composition according to at least one of claims 1 to 9, wherein in GLP-1 at least one amino acid indicated in the respective position is substituted by the following amino acid:
a small neutral amino acid for A at position 8;
an acidic or neutral amino acid for E in position 9;
a neutral amino acid for G in position 10; and an acidic amino acid for D in position 15. 11. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei im Wirkstoff GLP-1 die Aminosäure Histidin in der Position 7 durch eine neutrale Ami­ nosäure oder die D oder die N-acetylierte oder alky­ lierte Form von Histidin substituiert ist, und wobei für die angegebenen Substitutionen die Aminosäuren wahlweise in der D- oder L-Form vorliegen und die in der Position 7 substituierte Aminosäure wahlweise in der N-acetylierten oder N-alkylierten Form vorliegen.11. The composition according to at least one of claims 1 to 10, with the amino acid in the active ingredient GLP-1 Histidine in position 7 by a neutral ami nonic acid or the D or the N-acetylated or alky form of histidine is substituted, and wherein the amino acids for the specified substitutions optionally in the D or L form and the in amino acid substituted at position 7 optionally in in the N-acetylated or N-alkylated form. 12. Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 11, wobei die Aminosäuren Lysin in den Positionen 26 und/oder 34 durch K†, G, S, A, L, I, Q, M, R und R† und die Aminos­ äure Arginin in der Position 36 durch K, K†, G, S, A, L, I, Q, M, und R† substituiert ist.12. The composition of claims 1 to 11, wherein the Amino acids lysine in positions 26 and / or 34 by K †, G, S, A, L, I, Q, M, R and R † and the aminos acid arginine in position 36 by K, K †, G, S, A, L, I, Q, M, and R † is substituted. 13. Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 12, wobei die Aminosäure Tryptophan in der Positionen 31 durch P, V, L, I, A und Y substituiert ist.13. The composition of claims 1 to 12, wherein the Amino acid tryptophan in positions 31 by P, V, L, I, A and Y is substituted. 14. Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 13, wobei die in Anspruch 6 angegebene Modifikation wahlweise mit mindestens einer Substitution von S für G in Position 22, R in den Positionen 23 und 24 für Q und A, und Q für K in der Position 26 kombiniert wird oder diese Substitutionen zusätzlich mit einer Substitution von D für E in der Position 21 kombiniert werden.14. The composition according to claims 1 to 13, wherein the in Claim 6 specified modification optionally with at least one substitution of S for G in position 22, R in positions 23 and 24 for Q and A, and Q is combined for K in position 26 or this Substitutions with a substitution of D for E can be combined in position 21. 15. Zusammensetzung nach Ansprüchen 6 bis 14, wobei Alanin in Position 8 durch eine kleine neutrale Aminosäure aus der Gruppe von S, St, G, C, C†, Sar, A†, beta-ala, und Aib substituiert ist und wobei die in Position 9 für Glutaminsäure substituierte saure oder neutrale Amino­ säure aus der Gruppe von E†, D, D†, Cay, T, T†, N, N†, Q, Q†, Cit, MSO, und acetyl-K stammt und wobei die in Position 10 für Glycin substituierte neutrale Aminosäure aus der Gruppe von S, S†, Y, Y†, T, T† N, N†, Q, Q†, Cit, MSO, acetyl-K, F, und F† stammt.15. The composition of claims 6 to 14, wherein alanine in position 8 by a small neutral amino acid the group of S, St, G, C, C †, Sar, A †, beta-ala, and Aib is substituted and the position 9 for  Acid or neutral amino substituted by glutamic acid acid from the group of E †, D, D †, Cay, T, T †, N, N †, Q, Q †, Cit, MSO, and acetyl-K and where the in Position 10 for glycine substituted neutral amino acid from the group of S, S †, Y, Y †, T, T † N, N †, Q, Q †, Cit, MSO, acetyl-K, F, and F †. 16. Zusammensetzung nach Ansprüchen 6 bis 15, wobei die in Position 7 für Histidin substituierte Aminosäure aus der Gruppe von H†, Y, Y†, F, F†, R, R†, Orn, Orn†, M, M†, N-formyl-H, N-formyl-H†, N-acetyl-H, N-acetyl-H†, N-isopropyl-H, N-isopropyl-H†, N-acetyl-K; N-acetyl-K†, P, and P† stammt.16. The composition according to claims 6 to 15, wherein the in Position 7 for histidine substituted amino acid the group of H †, Y, Y †, F, F †, R, R †, Orn, Orn †, M, M †, N-formyl-H, N-formyl-H †, N-acetyl-H, N-acetyl-H †, N-isopropyl-H, N-isopropyl-H †, N-acetyl-K; N-acetyl-K †, P, and P †. 17. Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 16, wobei das modifizierte Peptid:
(H†)7-GLP-1(7-37)
(Y)7-GLP-1(7-37)
(N-acetyl-H)7-GLP-1(7-37),
(N-isopropyl-H)7-GLP-1(7-37),
(A†)8- GLP-1(7-37)
(E†)9- GLP-1(7-37)
(D)9- GLP-1(7-37)
(D†)9- GLP-1(7-37)
(F†)10- GLP-1(7-37)
(S)22(R)23(R)24(Q)26- GLP-1(7-37), und/oder
(S)8(Q)9(Y)16(K)18(D)21- GLP-1(7-37) ist.17. The composition of claims 1 to 16, wherein the modified peptide:
(H †) 7-GLP-1 (7-37)
(Y) 7-GLP-1 (7-37)
(N-acetyl-H) 7-GLP-1 (7-37),
(N-isopropyl-H) 7-GLP-1 (7-37),
(A †) 8- GLP-1 (7-37)
(E †) 9- GLP-1 (7-37)
(D) 9- GLP-1 (7-37)
(D †) 9- GLP-1 (7-37)
(F †) 10- GLP-1 (7-37)
(S) 22 (R) 23 (R) 24 (Q) 26-GLP-1 (7-37), and / or
(S) 8 (Q) 9 (Y) 16 (K) 18 (D) 21-GLP-1 (7-37). 18. Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 17, wobei ein Peptid, daß im Vergleich zu GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), oder GLP-1(7-37) oder dem C-terminalen Amid eine erhöhte Resistenz gegen Degratation im Plasma besitzt und/oder mindestens eine der folgenden Modifi­ kationen besitzt:
(α) Substitution von Histidin in Position 7 durch die D Form einer neutralen oder sauren Aminosäure oder der D Form von Histidin;
(β) Substitution von Alanin in Position 8 durch die D Form einer Aminosäure, und (χ) Substitution von Histidine in Position 7 durch eine N-acylierte (1-6C) oder N-alkylierte (1-6C) Form einer alternativen Aminosäure oder Histidin.18. Composition according to claims 1 to 17, wherein a peptide that compared to GLP-1 (7-34), GLP-1 (7-35), GLP-1 (7-36), or GLP-1 (7 -37) or the C-terminal amide has an increased resistance to degradation in plasma and / or has at least one of the following modifications:
(α) substitution of histidine in position 7 by the D form of a neutral or acidic amino acid or the D form of histidine;
(β) substitution of alanine in position 8 by the D form of an amino acid, and (χ) substitution of histidine in position 7 by an N-acylated (1-6C) or N-alkylated (1-6C) form of an alternative amino acid or Histidine. 19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei Histidin in Position 7 durch eine Aminosäure der Gruppe P†, D†, E†, N†, Q†, L†, V†, I†, and H† substituiert ist.19. The composition of claim 18, wherein histidine in Position 7 by an amino acid from group P †, D †, E †, N †, Q †, L †, V †, I †, and H †. 20. Zusammensetzung nach Anspruch 18 oder 19, wobei die D-Aminosäure in Position 8 durch eine Aminosäure der Gruppe P†, V†, L†, I†, und A† substituiert ist.20. The composition of claim 18 or 19, wherein the D-amino acid in position 8 by an amino acid of Group P †, V †, L †, I †, and A † is substituted. 21. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 20, wobei die D-Aminosäure in Position 8 durch eine alkylierte oder acetylierte Aminosäure der Gruppe P, D, E, N, Q, V, L, I, K, und H substituiert ist.21. The composition according to any one of claims 18 to 20, the D-amino acid in position 8 by a alkylated or acetylated group P amino acid, D, E, N, Q, V, L, I, K, and H is substituted. 22. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 21, wobei das modifizierte Peptid
(H†)7-GLP-1(7-37)
(N-acetyl-H)7-GLP-1(7-37),
(N-isopropyl-H)7-GLP-1(7-37),
(N-acetyl-K)7-GLP-1(7-37), und/oder
(A†)8-GLP-1(7-37) ist.22. The composition according to any one of claims 18 to 21, wherein the modified peptide
(H †) 7-GLP-1 (7-37)
(N-acetyl-H) 7-GLP-1 (7-37),
(N-isopropyl-H) 7-GLP-1 (7-37),
(N-acetyl-K) 7-GLP-1 (7-37), and / or
(A †) 8-GLP-1 (7-37). 23. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei die Wirkstoffe in phosphorylierter, acetylierter und/oder glycosylierter Form vorliegen. 23. The composition according to any one of claims 1 to 22, the active ingredients in phosphorylated, acetylated and / or glycosylated form.   24. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei Wirkstoff B unspezifische Phosphodiesterase­ inhibitoren, wie
Papaverin,
Theophyllin,
Enprofylline und/oder
IBMX ist.24. The composition according to any one of claims 1 to 23, wherein active ingredient B inhibits non-specific phosphodiesterase, such as
Papaverine,
Theophylline,
Enprofylline and / or
IBMX is. 25. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei Wirkstoff B spezifische Phosphodiesterasen Inhibitoren ist.25. The composition according to any one of claims 1 to 24, where drug B specific phosphodiesterases Is inhibitors. 26. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, wobei Phosphodiesteraseinhibitoren, die die Phosphodie­ sterasen der Gruppe III (cGMP-inhibierte Phosphodieste­ rasen) hemmen, wie
Indolidan (LY 195 115),
Cilostamide (OPC 3689),
Lixazinone (RS 82 856),
Y-590,
Imazodan (CI 914),
SKF 94 120,
Quazinone,
ICI 153,110,
Cilostazol,
Bemorandan (RWJ 22 867),
Siguazodan (SK 94-836),
Adibendan (BM 14,478),
Milrinone (WIN 47 203)
Enoximone (MDL 17 043)
Pimobendan (UD-CG 115),
MCI-154,
Saterinone (BDF 8634)
Sulmazole (ARL 115),
UD-CG 212,
Motapizone
Piroximone und/oder
ICI 118 233.26. The composition according to any one of claims 1 to 25, wherein phosphodiesterase inhibitors which inhibit the phosphodie sterases of group III (cGMP-inhibited phosphodiestes), such as
Indolidane (LY 195 115),
Cilostamide (OPC 3689),
Lixazinone (RS 82 856),
Y-590,
Imazodan (CI 914),
SKF 94 120,
Quazinone,
ICI 153.110,
Cilostazol,
Bemorandan (RWJ 22 867),
Siguazodan (SK 94-836),
Adibendan (BM 14.478),
Milrinone (WIN 47 203)
Enoximone (MDL 17 043)
Pimobendan (UD-CG 115),
MCI-154,
Saterinone (BDF 8634)
Sulmazole (ARL 115),
UD-CG 212,
Motapizone
Piroximone and / or
ICI 118 233. 27. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, wobei die Phosphodiesteraseinhibitoren, die die Phosphodiesterasen der Gruppe IV (cAMP-spizifische Phosphodiesterasen) hemmen
Rolipram ZK 62 711; Pyrrolidone),
Imidazolidinone (RO 20-1724)
Etazolate (SQ 65 442)
Denbufylline (BRL 30 892)
ICI 63 197 und/oder
RP 73 401 sind.27. The composition according to any one of claims 1 to 26, wherein the phosphodiesterase inhibitors which inhibit the phosphodiesterases of group IV (cAMP-specific phosphodiesterases)
Rolipram ZK 62 711; Pyrrolidones),
Imidazolidinones (RO 20-1724)
Etazolate (SQ 65 442)
Denbufylline (BRL 30 892)
ICI 63 197 and / or
RP 73 401. 28. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 27, wobei die Phosphodiesteraseinhibitoren, die sowohl Phosphodiesterasen der Gruppen III als auch der Gruppe IV hemmen
Tolafentrine,
Zardaverine,
EMD 54 622 und/oder
Org 30 029 sind.28. The composition according to any one of claims 1 to 27, wherein the phosphodiesterase inhibitors which inhibit both group III and group IV phosphodiesterases
Tolafentrine,
Zardaverine,
EMD 54 622 and / or
Org 30 029 are. 29. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 28, wobei der Wirkstoff C Guanylat C-aktivierende Peptide der Gene Guanylin und/oder Uroguanylin, vorzugsweise Guanylin-101-115 und/oder Uroguanylin-89-112 ist.29. The composition according to any one of claims 1 to 28, where the active ingredient C guanylate C-activating peptides the genes guanylin and / or uroguanylin, preferably Guanylin-101-115 and / or Uroguanylin-89-112. 30. Arzneimittel enthaltend eine wirksame Menge der Zu­ sammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 294 zur Therapie von insulinabhängigen Diabetes mellitus, nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus, MODY (maturity­ onset diabetes in young people), zur Behandlung sekundärer Hyperglykamien im Zusammenhang mit Pankreas­ erkrankungen (chronische Pankreatitis, Pankreasektomie, Hämochromatose) oder endokrinen Erkrankungen (Akrome­ galie, Cushing-Syndrom, Phäochromozytom oder Hyper­ thyreose), zur Behandlung medikamentös induzierter Hyperglykämien (Benzuthiadiazin-Saluretika, Diazoxid oder Glukokortikoide), zur Therapie von pathologischer Glukosetoleranz, zur Therapie von Hyperglykämien, zur Therapie von Dyslipoproteinämien, zur Therapie von Fettsucht, zur Therapie von Hyperlipoproteinämien und/oder Hypothonien.30. Medicaments containing an effective amount of the Zu composition according to one of claims 1 to 294 for Therapy for insulin-dependent diabetes mellitus, not insulin-dependent diabetes mellitus, MODY (maturity onset diabetes in young people), for treatment secondary hyperglycemia associated with pancreas diseases (chronic pancreatitis, pancreatectectomy, Hemochromatosis) or endocrine diseases (acromas galie, Cushing's syndrome, pheochromocytoma or hyper thyreose), for the treatment of drug induced Hyperglycaemia (benzuthiadiazine saluretics, diazoxide or glucocorticoids), for the therapy of pathological Glucose tolerance, for the therapy of hyperglycaemia, for Therapy of dyslipoproteinaemia, for the therapy of Obesity, for the therapy of hyperlipoproteinaemia and / or hypothonies.
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