DE19747195A1 - Verwendung von Glykosaminoglykanen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von mit Diabetes assoziierten Augenkrankheiten - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Glykosaminoglykanen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Prävention oder Behandlung von mit Diabetes mellitus assoziierten Augen­ krankheiten. Die Erfindung betrifft weiterhin zur Behandlung von mit Diabetes assoziierten Augenkrankheiten geeignete pharma­ zeutische Zubereitungen.

Die Verwendung von Glykosaminoglykanen und speziell von Heparinen und Heparinoiden zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitun­ gen zur Behandlung von Durchblutungsstörungen ist wohl bekannt.

In neuerer Zeit wurde die Verwendung von Glykosaminoglykanen bei einer Reihe weiterer Krankheiten beschrieben. So beansprucht US 5,236,910 die Verwendung von Glykosaminoglykanen bei der Behandlung von diabetischer Nephropathie und Neuropathie. Die Verwendung niedermolekularer Heparine für die gleiche Indikation wird von van der Pijl et al. (J. Americ. Soc. Nephrol. 1997, 8: 456-462) beschrieben.

US 5,032,679 beansprucht die Verwendung von Glykosaminoglykanen zur Hemmung der Proliferation von glatten Muskelzellen und den damit verbundenen Krankheiten.

In US 4,966,894 werden polysulfatierte Heparine zur Behandlung von Krankheiten, die durch Retroviren verursacht werden, bean­ sprucht.

Retinopathie ist die häufigste und ernsthafteste Komplikation der Augen bei Diabetes mellitus. In industrialisierten Ländern ist sie die wichtigste Ursache von Blindheit. Das Risiko, zu er­ blinden ist bei einem individuellen Diabetiker sehr schwer ein­ zuschätzen. Es hängt von vielen Faktoren wie Alter, Typus und Dauer der Diabetes ab. Auch die aktuellen Retina-Befunde spielen bei der Bewertung des Risikos eine wichtige Rolle.

In den achtziger Jahren wurde eine epidemiologische Studie in Wisconsin, USA, mit ca. 2500 Personen ausgewählt aus einer Population von 10 000 Diabetikern durchgeführt. Die Patienten wurden für die Studie in 3 Gruppen aufgeteilt: A: jünger als 30 Jahre bei Beginn der Diabetes und Behandlung mit einer Insulin-Therapie, B: älter als 30 Jahre bei Beginn der Diabetes und Behandlung mit einer Insulin-Therapie und C: "ältere" Patienten ohne Insulin-Therapie (siehe Klein et al., Diabetes/­ Metabolism Reviews, Vol. 5, No. 7, 1989: 559-570).

Die Entstehung bzw. Entwicklung der Retinopathie wurde beobachtet und fotografisch festgehalten. Die Patienten der Studie wurden regelmäßig während der "Follow-up" Zeit kontrolliert und falls erforderlich mit der sog. Laserkoagulationsmethode behandelt.

Die Prävalenz für Retinopathie lag bei 50,1% innerhalb der Patienten der Studie, aber nur 2,2% hatten Merkmale mit einem Risiko auf Visusverlust. In der "jüngeren" Gruppe war die Prävalenz der moderaten Visuseinschränkung bei 1,4%. 3,2% waren blind.

Bis jetzt ist die Laserkoagulation die einzige effektive Behand­ lung bei Retinopathie. Wirksame Medikamente bei etablierter Retinopathie sind bisher nicht vorhanden.

Eine erste aufwendige Methode zur Behandlung der Retinopathie mit Hilfe hochmolekularen Heparins in Kombination mit einem detoxi­ fizierten Enzym, das aus dem Schlangengift der brasilianischen Vipern Bothrops jararaca und Lachesis atrox gewonnen wurde, wird in US 3,869,548 beschrieben und beansprucht.

Von Nachteil bei dieser Methode ist, daß das detoxifizierte Enzym zunächst in einem aufwendigen Verfahren aus dem Schlangengift gewonnen und anschließend detoxifiziert werden muß. Nur in Kombi­ nation mit hochmolekularen Heparin konnte Retinopathie im Tier­ versuch mit Meerschweinen behandelt werden. Weder das verwendete Heparin noch das Schlangenenzym allein zeigten eine Wirkung bei der Behandlung der Retinopathie.

Es bestand deshalb die Aufgabe, Mittel zur Behandlung von Retino­ pathie und/oder Makuladegeneration bereitzustellen, die die oben genannten Nachteile nicht besitzen und sicher, leicht und einfach zur Behandlung von Retinopathie und Makuladegeneration einsetzbar sind.

Diese Aufgabe wurde durch die Verwendung von Glykosaminoglykanen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Prävention oder Behandlung von mit Diabetes assoziierten Augenkrankheiten gelöst.

Die Erfindung betrifft außerdem zur Behandlung von mit Diabetes assoziierten Augenkrankheiten geeignete pharmazeutische Zube­ reitungen enthaltend ein oder mehrere Substanzen ausgewählt aus der Gruppe Glykosaminoglykan, Glykosaminoglykanderivate, Heparinoide, physiologisch wirksame Salze dieser Substanzen oder deren Mischungen.

Die für die erfindungsgemäße Verwendung hergestellten pharma­ zeutischen Zubereitungen können die oben genannten Verbindungen als freie Verbindungen, oder in Form ihrer physiologisch wirk­ samen Salze, deren tautomeren und/oder isomeren Formen oder in Form der Kombination aus den freien Verbindungen und den ver­ schiedenen Salzen enthalten. Als vorteilhafte physiologisch wirk­ same Salze seien die Na-, Ca- oder Mg-Salze beispielhaft genannt. Auch Salze mit organischen Basen wie Diethylamin, Triethylamin oder Triethanolamin sind geeignet. Die pharmazeutischen Zube­ reitungen können vorteilhaft mindestens eine freie Substanze oder mindestens eine Verbindung in Form ihres Salzes oder Mischungen dieser enthalten.

Unter den für die erfindungsgemäße Verwendung benutzten Glykos­ aminoglykane (= Mucopolysaccharide) sind negativ geladene Poly­ saccharide (= Glykane) zu verstehen, die aus unterschiedlich verknüpften Einheiten von Disacchariden bestehen, in denen z. B. 1 Molekül einer sogenannten Uronsäure wie D-Glucuronsäure oder L-Iduronsäure mit der 3- oder 4-Stellung eines Aminozuckers wie Glukosamin oder Galactosamin glykosidisch verbunden ist. Min­ destens einer der Zucker im Disaccharid besitzt eine negativ geladene Carboxylat- oder Sulfatgruppe, die über ein Sauerstoff oder Stickstoffatom gebunden sein kann. Durch die Uronsäuren sowie die Schwefelsäureestergruppen reagieren Glykosaminoglykane stark sauer. Diese sauer reagierenden Gruppen können natürlicher­ weise vorhanden sein und/oder durch beispielsweise eine Sulfa­ tierung synthetisch in die Verbindungen eingeführt worden sein. Beispielhaft für eine Sulfatierungsmethode sei hier US 5,013,724 genannt. Beispiele für natürliche Glykosaminoglykane sind Hepa­ rin, Heparansulfat, Keratansulfat, Dermatansulfat, Chondroitin oder Chondroitinsulfat. Heparansulfat entspricht dem Heparin, nur besitzt es weniger N- und O-Sulfatgruppen und mehr N-Acetyl­ gruppen. Vorteilhaft werden für die erfindungsgemäße Verwendung bzw. für die pharmazeutischen Zubereitungen Glykosaminoglykane bzw. Heparinoide ausgewählt aus der Gruppe Dermatansulfat, Hepa­ ransulfat, Dextransulfat (US 5,541,166), Xylansulfat (wie Pento­ sanpolysulfat, EP-A-0 184 480, FR 835170), Heparin oder Derivate dieser Substanzen verwendet. Diese Substanzen werden in einer wirksamen Menge zur Behandlung von Augenkrankheiten appliziert.

Glykosaminoglykane lassen sich vorteilhaft aus Geweben von Tieren wie der Darmmucosa oder aus Ohren von Schweinen oder Rindern iso­ lieren. Die verwendeten Gewebe werden zur Isolierung der Glykos­ aminoglykane beispielsweise autolysiert und mit Alkali extra­ hiert. Anschließend läßt man das Protein koagulieren und präzi­ pitiert es beispielsweise durch Ansäuerung. Nach Aufnahme des Präzipitats in einem polaren nicht wäßrigen Lösungsmittel wie Ethanol oder Aceton werden die Fette über Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel entfernt. Durch proteolytischen Verdau werden schließlich die Proteine entfernt und so die Glykosamino­ glykane gewonnen. Charles et al. (Biochem. J., Vol. 30, 1936: 1927-1933) und Coyne, E in Chemistry and Biology of Heparin (Elsevier Publishers, North Holland, N.Y., Lunblad, R.L., eds., 1981) sind Methoden zur Isolierung von beispielsweise Heparin zu entnehmen.

Diese aus natürlichen Quellen isolierten Glykosaminoglykane können vorteilhafterweise noch eine Derivatisierung beispiels­ weise durch Polysulfatierung erfahren, wie es beispielhaft in US 5,013,724 beschrieben wird. Durch diese Polysulfatierung weisen die Glykosaminoglykane eine Schwefelgehalt von 6 bis 15 Gew.-% auf, bevorzugt zwischen 13 bis 15 Gew.-%. Unter Derivate der Substanzen sind Verbindungen zu verstehen, die die Anwendungseigenschaften der verwendeten Glykosaminoglykane bezüglich ihrer Wirkung, ihrer Stabilität und ihrer Eliminierung aus dem Körper verbessern.

Vorteilhaft werden als Glykosaminoglykane Heparine und/oder Dermatansulfat mit einem mittleren Molekulargewicht von 1000 bis 20 000 Dalton, bevorzugt zwischen 1500 bis 9000 Dalton, besonders bevorzugt zwischen 2000 bis 6000 Dalton verwendet. Besonders vor­ teilhaft sind niedermolekulare Heparine und/oder Dermatansulfate, die polysulfatiert sein können, in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes mit physiologisch verträglichen Basen oder Mischungen aus diesen Verbindungen.

Niedermolekulare Glykosaminoglykane beispielsweise niedermole­ kulare Heparine und/oder Dermatansulfate lassen sich durch eine Reihe von Methoden herstellen. Die Herstellung niedermolekularer Heparine über Depolymerisation mit Hilfe salpetriger Säure wird beispielsweise in EP-B-0 037 319 oder in Biochemistry Vol. 15, 1976: 3932 beschrieben. Die Herstellung niedermolekularen Heparins bzw. niedermolekularer Glykosaminoglykane kann auch mit Enzymen (Biochem. J. Vol. 108, 1968: 647), mit Schwefelsäure und Chlorsulfonsäure (FR No. 2,538,404), mit Periodat oder mit physi­ kalischen Methoden erfolgen wie y-Strahlung (EP-A-0 269 937) oder Ultraschall (Fuchs et al., Lebensm. Unters. Forsch. Vol. 198, 1994: 486-490) erfolgen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus pharmazeutischen Zubereitungen, die Glykosaminoglykane wie niedermolekulare Heparine und/oder Dermatansulfate enthalten, und mindestens einem blutdrucksenkenden Wirkstoff oder mindestens einem blutzuckersenkenden Wirkstoff oder deren Kombination.

Unter blutdrucksenkenden Wirkstoffen sind beispielsweise Inhibi­ toren des Endothelin Converting Enzyme (ECE), Endothelin- Antagonisten oder Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems oder deren Kombination zu verstehen. Inhibitoren des Renin- Angiotensin-Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und vor allem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer. Dadurch wird eine vorteilhafte blutdrucksenkende Wirkung durch die Wirk­ stoffkombination erzielt.

Unter blutzuckersenkenden Wirkstoffen sind beispielsweise Insulin, blutzuckersenkende Mittel zur oralen Anwendung wie Sulfonylharnstoffe oder α-Glukosidaseinhibitoren zu verstehen.

Die Kombinationen aus den genannten Wirkstoffen (Glykosamino­ glykane, blutdrucksenkenden und/oder blutzuckersenkenden Wirk­ stoffen) können in einer gemeinsamen galenischen Form oder zeitlich und räumlich getrennt appliziert werden.

Bezüglich Dosierung und Applikationsart sind die gleichen Faktoren zu berücksichtigen wie für die entsprechenden Einzel­ substanzen.

Die erfindungsgemäß hergestellten und verwendeten pharmazeuti­ schen Zubereitungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal) verabfolgt werden, bevorzugt werden orale oder intravenöse Applikationen.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab.

Die Glykosaminoglykane werden vorteilhaft in einer Dosis von 0,1 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Tag appliziert. Im Falle einer parenteralen Anwendung werden die Glykosaminoglykane vorteil­ hafterweise in einer Dosis von 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht/­ Tag, im Falle einer oralen Anwendung in einer Dosis von 0,2 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht, wobei die verabreichte Dosis in einer einmaligen Gabe oder in mehreren Gaben appliziert werden kann. Auch Mischungen aus beispielsweise mindestens einem niedermolekularen Heparin und/oder seinem polysulfatiertem De­ rivat und/oder mindestens einem niedermolekularen Dermatansulfat und/oder seinem polysulfatierten Derivat werden in einer Dosis von 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht/Tag bei parenteraler Appli­ kation bzw. in einer Dosis von 0,2 bis 500 mg/kg/Tag bei oraler Applikation verabreicht.

Unter pharmazeutischen Zubereitungen, die Glykosaminoglykane zur Behandlung von durch Diabetes mellitus verursachte Augenkrank­ heiten oder Kombinationen dieser Polysaccharide mit weiteren der oben genannten Wirkstoffen enthalten, sind prinzipiell alle für die orale oder parenterale Anwendung gebräuchliche galenischen Applikationsformen ob fest oder flüssig zu verstehen wie Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen oder Suspensionen. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.

Aufgrund der Potenzierung der Wirkung der Einzelkomponenten ist die Kombination der verschiedenen Wirkklassen eine ideale Ergänzung.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden im allgemeinen oral, z. B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen ver­ abreicht. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektions­ lösungen, erfolgen. Die Verabreichung der Wirkstoffe kann in Form von Präparaten erfolgen, die beide Wirkstoffe zusammen, wie Tabletten oder Kapseln enthalten, oder getrennt als ad-hoc-Kombination von Einzelsubstanzen, die gleichzeitig oder zeitlich abgestuft appliziert werden können.

Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann eine erfindungsgemäße Kombination mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipien­ tien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze ver­ wenden. Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole.

Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Exci­ pientien z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen. Für Injektionslösungen eignen sich als Excipien­ tien Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin, vegetabile Öle. Für Suppositorien eignen sich als Excipientien natürliche oder ge­ härtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können daneben noch Konser­ vierungsmittel, Lösevermittler, Stabilisierungsmittel. Netz­ mittel, Emulgiermittel, Süßmittel, Färbemittel, Aromatisierungs­ mittel. Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugsmittel und/oder Antioxidantien enthalten.

Beispiele Retinopathiestudie

• a) Präklinische Studien
  Es wurden tierexperimentelle Studien durchgeführt, in der die Behandlung mit verschiedenen Glykosaminoglykanen im Vergleich zu Placebo auf die Entwicklung einer diabetischen Retinopathie untersucht wurden.
  Zur Induktion eines Diabetes und der damit verbundenen Folgeerkrankungen (z. B. Retinopathie, Nephropathie) wurde Ratten Streptozotozin in einer Dosis von 60 mg/kg i.v. ein­ malig verabreicht. Diese Behandlung führte zur Zerstörung der β-Zellen der Langerhansschen Inseln der Bauchspeicheldrüse. Nach wenigen Tagen stieg in diesen Ratten der Blutzucker­ spiegel im Vergleich zu nicht Streptozotozin-behandelten Tieren signifikant an, und die Tiere verloren an Gewicht, verursacht durch die Nichtverwertbarkeit der Glukose infolge Insulinmangels, welches für die Aufnahme der Glukose aus dem Blut in die Zellen notwendig ist.
  Tägliche Verabreichung von niedermolekularem Dermatansulfat (mittleres Molekulargewicht 6000 Dalton) in einer Dosis von 2 mg/kg intravenös oder 10 mg/kg oral über 6 Wochen ver­ hinderte im Vergleich zu Placebo signifikant die Entwicklung einer diabetischen Retinopathie, die sich in der Ratte anhand morphologischer Veränderungen des Augenhintergrundes (Exudate) qualitativ und quantitativ mit Hilfe eines Score- Systems und eines bildanalytischen Verfahren erfassen ließ.
• b) Klinische Studien
  Es wurde eine randomisierte, doppelblind, Placebo-kon­ trollierte Überkreuzstudie durchgeführt, bei der ein even­ tueller Effekt von niedermolekularem Heparin (Clivarine®) auf die Rate der Proteinuria bei Insulin abhängiger diabetischer Nephropathie (= "insulin dependent diabetic nephropathy" = IDDN) evaluiert werden sollte.
  9 Patienten mit IDDN und einer Macroalbuminurie (Albuminaus­ scheidungsrate < 300 mg/24h) verursacht durch die diabetische Nephropathie nahmen an der Studie teil. Der arterielle Blut­ druck lag im Mittel bei 105 mmHg (Durchschnitt, IQR 100-107). Die Verwendung von Angiotensin I Konversionsenzym­ inhibitoren oder anderen antihypertensiven Medikationen war über 6 Wochen vor dem Beginn dieser Studie und während der Studie konstant gehalten worden. Sechs der neun Patienten wiesen schon eine Photocoagulation in Folge einer fortge­ schrittenen Retinopathie auf. Die anderen Patienten hatten eine Hintergrund Retinopathie. Zu Beginn der Studie hatten Patienten harte Exudate in beiden Augen.
  Die Patienten wurden randomisiert nach einer der folgenden Methoden therapiert:
  • a) 3436 AntiXa Pharm. Eur. Units Clivarine® subcutan appli­ ziert einmal täglich für 6 Wochen, mit einer Absetz­ periode für 4 Wochen, gefolgt von einer 6-wöchigen Placeboperiode (Saline)
  • b) Gabe der verschiedenen Applikationen im gleichen Zeit­ muster in umgekehrter Reihenfolge.
  Es wurden Fundus Fotografien zu Beginn und am Ende der Studie zur Kontrolle aufgenommen, um Verfälschungen der Ergebnisse durch potentielle Blutungskomplikationen ausschließen zu kön­ nen. Sieben Feld, rot-freie Fotografien beider Augen wurden nach Pupillenerweiterung mit einer Zeiss-Kamera aufgenommen. Keine Blutungskomplikationen wurden beobachtet. Um Anzeichen retinaler Durchlässigkeit evaluieren zu können, wurden Foto­ grafien unter 45° fokusiert um die Fovea aufgenommen und alle harten Exudate markiert. Diese harten Exudate wurden semi­ quantitativ beurteilt und von +1 (nur minimal) bis 5+ (maxi­ mal) klassifiziert.
  Alle Patienten beendeten diese Studie. Die zwei Patienten, die am Beginn der Studie keine harten Exudate aufwiesen, zeigten auch am Ende der Studie keine. Ein Patient zeigte in beiden Augen keine Veränderung in Anzahl und Ausmaß der harten Exudate. Bei zwei Patienten wurden in je einem Auge eine Zunahme der harten Exudate beobachtet, während das an­ dere Auge keine Veränderung zeigte. Bei vier Patienten wurde eine Zunahme der harten Exudate in beiden Augen beobachtet. Bei 14 Augen in der Studie mit harten Exudaten konnte eine Verbesserung in 10 Fällen (Wilcoxon matched pais signed-ranks test, p = 0,005) beobachtet werden, 4 Fälle zeigten keine Veränderung. Bei keinem der Augen wurde eine Progression der Retinopathie festgestellt. Es wurde kein Unterschied zwischen Patienten mit oder ohne eine vorherige Photocoagulation er­ mittelt.
  Die Studie zeigte, daß durch Clivarine® Gaben die Retino­ pathie der Patienten signifikant gebessert werden konnte.

Claims (12)

1. Verwendung von Glykosaminoglykanen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Prävention oder Behandlung von mit Diabetes mellitus assoziierten Augenkrankheiten.

2. Verwendung von Glykosaminoglykanen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Glykosaminoglykan ausge­ wählt aus der Gruppe Dermatansulfat, Heparansulfat, Dextran­ sulfat, Xylansulfat, Heparin oder Derivate dieser Substanzen in einer wirksamen Menge appliziert wird.

3. Verwendung von Glykosaminoglykanen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein niedermolekulares Heparin, Heparansulfat, Dermatansulfat oder Mischungen dieser appli­ ziert werden.

4. Verwendung von Glykosaminoglykanen nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Glykosaminoglykane oral oder parenteral appliziert werden.

5. Verwendung von Glykosaminoglykanen nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Glykosaminoglykane in einer Dosis von 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht/Tag parenteral appliziert werden.

6. Verwendung von Glykosaminoglykanen nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Glykosaminoglykane in einer Dosis von 0,2 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Tag oral appliziert werden.

7. Verwendung von Glykosaminoglykanen nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Glykosaminoglykane einen Schwefelgehalt von 6 bis 15 Gew.-% aufweisen.

8. Verwendung von Glykosaminoglykanen nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Glykosaminoglykane ein mittleres Molekulargewicht im Bereich 1000 bis 20 000 Dalton aufweisen.

9. Verwendung von Glykosaminoglykanen nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Glykosaminoglykane, deren Derivate oder Mischungen in Form der freien Säuren, in Form ihrer physiologisch wirksamen Salze oder deren Mischungen verwendet werden.

10. Zur Behandlung von mit Diabetes assoziierten Augenkrankheiten geeignete pharmazeutische Zubereitungen enthaltend ein oder mehrere Substanzen ausgewählt aus der Gruppe Glykosaminogly­ kan, Glykosaminoglykanderivate, physiologisch wirksamen Salze dieser Substanzen oder deren Mischungen.

11. Kombination aus einer pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 10 und mindestens einem blutdrucksenkenden Wirkstoff oder mindestens einem blutzuckersenkenden Wirkstoff oder deren Kombination.

12. Kombination nach Anspruch 11 enthaltend als blutdruck­ senkenden Wirkstoff ACE-Inhibitoren.