DE19721947A1 - Nichtsteroidale Antirheumatika oder Thrombozytenaggregationshemmer zur Verbesserung der Gefäß-, Lymphknoten- und Knochenmarkdarstellung mit pharmazeutischen Zubereitungen, die Partikel, Vesikel oder Polymere enthalten - Google Patents
Nichtsteroidale Antirheumatika oder Thrombozytenaggregationshemmer zur Verbesserung der Gefäß-, Lymphknoten- und Knochenmarkdarstellung mit pharmazeutischen Zubereitungen, die Partikel, Vesikel oder Polymere enthaltenInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusam
mensetzung, enthaltend mindestens ein partikuläres,
vesikuläres oder polymeres Diagnostikum in Kombination
mit mindestens einem nichtsteroidalen Antirheumatikum
und/oder Thrombozytenaggregationshemmer.
Partikuläre, vesikuläre oder polymere Wirkstoffe oder
Arzneistoffträgersysteme werden seit vielen Jahren in der
pharmazeutischen Technologie bearbeitet. Zur Zeit werden
eine Vielzahl dieser sogenannten modernen Arzneiformen
für die therapeutische Anwendung untersucht. Allen Ansät
zen gemeinsam ist das Bestreben, durch die pharmazeu
tisch-technologische Entwicklungsarbeit Verfahren zur
Überführung eines pharmazeutischen Wirkstoffs in eine
Arzneiform zu finden, die nicht nur bequem zu applizieren
ist, sondern auch die Gewähr bietet, daß der Wirkstoff
nach der Applikation therapiegerecht freigesetzt wird.
Dadurch soll am Wirkungsort ein für die Therapie
optimaler Konzentrationsverlauf erreicht werden [Müller,
RH, Hildebrand, GE; Pharmazeutische Technologie: Moderne
Arzneiformen; Wiss. Verlagsges. mbH Stuttgart (1997)].
Ungeachtet des Potentials und der extremen Anzahl wissen
schaftlicher Publikationen zu Drug Delivery Systemen, z. B.
allein über 1500 Publikationen zum Stichwort Liposomen
in den letzten 5 Jahren (Quelle: Medline), führten nur
sehr wenige Ansätze tatsächlich zu einer Zulassung. In
den USA wurden vereinzelt intravenös injizierbare Präpa
rationen zugelassen (z. B. AmBisome, DaunoXome, Doxil,
Abelcet), während in Europa - neben wenigen topischen
liposomal verkapselten Arzneimitteln - nur ein einziges
intravenöses Arzneimittel zugelassen wurde (Impfstoff
gegen Hepatitis A, Epaxal-Berna). Neben der Entwicklung
neuer Arzneiformen für therapeutische Ansätze wurden par
tikuläre Trägersysteme (z. B. Gadolinium- oder Iod
haltige Liposomen) oder partikuläre Wirkstoffe (z. B.
Magnetite, Eisenoxide) auch für diagnostische Fragestel
lungen untersucht.
Ein wesentliches Hindernis für den entscheidenden Durch
bruch aller partikulären, vesikulären oder polymeren
Wirkstoffe oder Trägersysteme ist die Tatsache, das alle
diese Systeme aufgrund ihres partikulären Charakters von
den Zellen des mononukleären phagozytierenden Systems
(MPS), also vorwiegend der Kupfer-Zellen in der Leber,
erkannt und aus dem Blutkreislauf eliminiert werden.
Durch die schnelle Elimination (irreversibel) können
therapeutische Ziele außerhalb der Leber und Milz nur
schwer erreicht werden bzw. therapeutische Arznei
stoffkonzentrationen werden nicht erreicht. So ist z. B.
eine gezielte Akkumulation niedermolekularer Arzneistoffe
in den Lymphknoten nicht möglich. Auch Ansätze zur
kontrollierten Wirkstofffreigabe sind bei (zu) schneller
Aufnahme in die MPS Zellen von vornherein zum Scheitern
verurteilt. Darüber hinaus ist eine hohe lokale
Konzentration - z. B. < 90% der applizierten Dosis
akkumulieren in den Kupfer'schen Sternzellen, die
wiederum nur 2% der Leberzellen darstellen - des
Partikel-Wirkstoff Komplexes toxikologisch äußerst
problematisch.
Besonders deutlich wird die Problematik partikulärer Kon
trastmittel am Beispiel der Eisenoxide für die MR-Tomo
graphie.
In der Literatur sind zahlreiche Verfahren zur Herstel
lung von Eisenoxiden mit superparamagnetischen Eigen
schaften beschrieben. Für die Partikel im Mikrometerbe
reich wurden biotechnische Anwendungen vorgeschlagen
[Schröder U, Mosbach K; WO 83/01738 oder Schröder U; WO
83/03426] oder auch schon die in vivo Verwendung in Dia
gnostik oder Therapie beansprucht [Widder KJ, Senyei AE;
US 4,247,406 oder Jacobsen T, Klaveness J; WO 85/04 330]
Für medizinisch-diagnostische Ansätze werden jedoch heut
zutage nur noch die Partikel im Nanometerbereich
beschrieben. Auch der Nanometerbereich läßt sich je nach
der bevorzugten Verwendung in "große" (ca. < 50 nm
Gesamtdurchmesser) und "kleine" (ca. < 50 nm Gesamt
durchmesser) Partikel unterteilen. Hauptanwendungsgebiet
der großen Nanometerpartikel ist heute die Anwendung in
der MR-Diagnostik von Leber und Milz, da Partikel dieser
Größenordnung schnell und nahezu vollständig von den
Makrophagen dieser Organe aufgenommen werden [Kresse M,
Pfefferer D, Lawaczeck R; EP 516,252 A2 oder Groman EV,
Josephson L; US 4,770,183]. Darüberhinaus wurden Vor
schläge für die Verwendung als Verstärkersubstanzen in
der klinischen Hyperthermie gemacht [Hasegawa M, Hirose
K, Hokukoku S, et al.; WO 92/22586 A1 und Gordon RT;
US 4,731,239].
Bei nahezu allen derzeit für medizinische Anwendungen
vorgeschlagenen Partikeln handelt es sich um Eisenoxide,
die in Anwesenheit von Dextran als Stabilisatorsubstanz
hergestellt werden [Bacic G, Niesmann MR, Magin RL et
al.; SMRM - Book of abstracts 328; 1987; Ohgushi M, Naga
yama K, Wada A et al.; J. Magnetic Resonance 29; 599-601;
1978; Pouliquen D, Le Jeune JJ, Perdrisot R et al.;
Magnetic Resonance Imaging 9; 275-283; 1991 oder Ferrucci
JT und Stark DD; AJR 155; 311-325; 1990], beschrieben
wurde aber auch die Verwendung anderer Polysaccharide wie
Arabinogalactan [Josephson L, Groman EV, Menz E et al;
Magnetic Resonance Imaging 8; 616-637; 1990], Stärke
[Fahlvik AK, Holtz E, Schroder U et al; Invest. Radiol.
25; 793-797; 1990], Glycosaminoglycanen [Pfefferer D,
Schimpfky C, Lawaczeck R; SMRM - Book of abstracts 773;
1993], oder auch von Proteinen [Widder DJ, Grief WL, Wid
der KJ et al.; AJR 148; 399-404; 1987].
Ein wichtiger Schritt in der weiteren Entwicklung zu
einer zielgerichteten Anwendung geht auf Weissleder und
Papisov [Weissleder R; Papisov MI; Reviews of Magnetic
Resonance in Medicine 4; 1-20; 1992] zurück, die zeigen
konnten, daß die "targetability" der magnetischen Eisen
oxide sich umgekehrt zur Partikelgröße verhält. Problema
tisch ist in diesem Zusammenhang, daß bei zu kleinen
Partikelgrößen die Wirksamkeit (MR-Effekt) der Partikel
abnimmt. Die Herstellung besonders kleiner magnetischer
Eisenoxide ohne Fraktionierungsschritte wurde kürzlich
beschrieben [Hasegawa M, Ito Y, Yamada H, et al.;
WO 94/03 501]. Für besonders kleine Partikel, MION's, wur
den auch schon Experimente zum "functional imaging"
publiziert, bei denen die Dextran-Hülle der Partikel
(magnetische Label) mit Periodat oxidiert und anschlie
ßend mit spezifischen Molekülen gekoppelt wurden
(Antimyosin; polyklonaler Antikörper) [Weissleder R, Lee
AS, Khaw BA et al.; Radiology 182; 381-385; 1992 oder
Weissleder R, Lee AS, Fishman A et al.; Radiology 181;
245-249; 1991].
Die genauen Synthesebedingungen wie Art der Eisensalze,
Temperatur, Hüllpolymer (Stabilisator), Titrationsge
schwindigkeit, Alkaliwahl, Reinigung usw. beeinflussen
die chemisch-physikalischen Eigenschaften und damit die
pharmazeutisch-galenische Qualität und letztendlich den
medizinischen Nutzen.
Der diagnostische Nutzen für einen klinischen Einsatz der
Eisenoxide in spezifischen Indikationen (außerhalb von
Leber und Milz), wie z. B. der MR-Lymphographie, kann z.
Zt. noch nicht abschließend beurteilt werden, da für eine
klinische Anwendung die Anreicherung und die Homogenität
der Verteilung bisher unzureichend erscheint [Taupitz, M
et al.; SMKM - Book of abstracts 500; New York; USA;
1993].
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die vorgenann
ten Nachteile des Standes der Technik zu beseitigen.
Überraschend wurde gefunden, daß sich die Lymphknotenan
reicherung parenteral applizierter Partikel durch die
zusätzliche oder kombinierte Gabe von nichtsteroidalen
Antirheumatika oder Thrombozytenaggregationshemmern dra
stisch erhöht. Zusätzlich wurde beobachtet, daß sich
nicht nur die absolute Anreicherung, sondern auch die
Homogenität der Anreicherung über unterschiedliche
Lymphknoten, z. B. periphere und zentrale Lymphknoten,
verbessert.
Ein weiterer positiver Effekt der zusätzlichen bzw. kom
binierten Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika oder
Thrombozytenaggregationshemmern ist die dramatische Ver
längerung der Blut-/Plasmahalbwertszeit. Durch die Kombi
nation mit bzw. den Zusatz von nichtsteroidaler Antirheu
matika oder von Thrombozytenaggregationshemmern zu phar
mazeutischen Zubereitungen, die partikuläre, vesikuläre
oder polymere Bestandteile oder Arzneistoffträger
enthalten, läßt sich damit die Verwendung dieser Systeme
in der Diagnostik (Lymphknotendiagnostik, Knochenmarks
diagnostik, Gefäßdarstellung) oder auch in der Therapie
(z. B. Zytostatikabehandlung inoperabler Lymphknotenmeta
stasen, kontrollierte Wirkstofffreisetzung) verbessern
bzw. erstmals nutzen.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische
Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein partikuläres,
vesikuläres oder polymeres Diagnostikum in Kombination
mit mindestens einem nichtsteroidalen Antirheumatikum
und/oder Thrombozytenaggregationshemmer.
Als nichtsteroidale Antirheumatika oder Thrombozytenag
gregationshemmer im Sinne der Erfindung gelten insbeson
dere die Derivate der Salicylsäure, z. B. Salicylamid,
Acetylsalicylsäure, D,L-Lysin-mono-acetylsalicylat,
Ethenzamid, die Derivate der Anthranilsäuren: z. B.
Mefenaminsäure, Flufenaminsäure oder deren Analoge, z. B.
Nifluminsäure, die Anilide, z. B. Phenacetin, Paraceta
mol, Bucetin, die Klasse der Pyrazolin-5-one und der
Pyrazolidin-3,5-dione, z. B. Phenazon, Propylphenazon,
Aminophenazon, Noramidopyrin-methansulfonat -Natrium,
Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Bumadizon, Azapropazon und
Arzneistoffe aus der Klasse der Indolylessigsäure-Deri
vate, z. B. Indometacin, der Phenylessigsäure-Derivate:
Diclofenac und der 2-Arylpropionsäure-Derivate: Naproxen.
Zu den Thrombozytenaggregationshemmern werden neben
einigen der o. g. Vertreter, wie z. B. Acetylsalicyl
säure, auch Dextran, Dextransulfat, Carboxydextran und
Heparin oder Heparinoide sowie aggregationshemmende
Prostaglandine und Stoffe aus der Klasse der Antiofibri
nolytika, z. B. e-Aminocapronsäure, 4-Aminomethyl
benzoesäure, Tranexamsäure gezählt.
Die Mechanismen, die die Verweildauer der partikulären,
vesikulären oder polymeren Bestandteile pharmazeutischer
Zubereitungen bei kombinierter Anwendung mit den nicht
steroidalen Antirheumatika oder Thrombozytenaggregations
hemmern bzw. deren Anreicherung und Verteilung in die
Lymphknoten oder ins Knochenmark, beeinflussen, sind
bisher nicht bekannt und können nur phänomenologisch
beschrieben werden.
Die positiven Effekte durch die nichtsteroidalen Antir
heumatika oder Thrombozytenaggregationshemmer lassen sich
schon durch übliche therapeutische Dosierungen, z. B.
D,L-mono-lysin-acetylsalicylat 10 mg/kg Körpergewicht i.
v. erzielen.
Weiterhin zeichnet sich die erfindungsgemäße pharma
zeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens einen
partikulären, vesikulären oder polymeren Bestandteil in
Kombination mit mindestens einem nichtsteroidalen
Antirheumatikum und/oder Thrombozytenaggregationshemmer
dadurch aus,
- - daß der partikuläre, vesikuläre oder polymere Bestandteil ein Kontrastmittel enthält oder ein Kontrastmittel darstellt,
- - daß das Kontrastmittel ein Röntgen-, Ultraschall- und/oder MR-Kontrastmittel und/oder ein Radio- Diagnostikum ist,
- - daß das partikuläre, vesikuläre oder polymere Diagno stikum entweder Eisenoxidpartikel, Metallkolloide, Liposomen, Cavisomen, Niosomen, Solid-Lipid-Nanopar tikel, Nanokapseln, Nanopellets, Nanosuspensionen, Nanopartikel, Mikroemulsionen, natürliche oder synthetische Polymere oder Polymer-Wirkstoffverbin dungen umfaßt,
- - daß die Polymer-Wirkstoffverbindungen Assoziate oder Konjugate von Polymeren mit Kontrastmitteln sind,
- - daß das Diagnostikum magnetisch wirksame Eisenoxide umfaßt,
- - daß das nichtsteroidale Antirheumatikum und/oder Thrombozytenaggregationshemmer entweder ein Derivat der Salicylsäure, ein Derivat der Anthranilsäuren oder deren Analoga, Anilide, Pyrazolin-5-one, Pyrazo lidin-3,5-dione oder Arzneistoffe aus der Klasse der Indolylessigsäure-Derivate, der Phenylessigsäure- Derivate oder der 2-Arylpropionsäure-Derivate ent hält,
- - daß das nichtsteroidale Antirheumatikum und/oder Thrombozytenaggregationshemmer entweder Salicylsäure, Salicylamid, Acetylsalicylsäure, D,L-Lysin-mono- acetylsalicylat, Ethenzamid, Mefenaminsäure, Flufena minsäure, Nifluminsäure, Phenacetin, Paracetamol, Bucetin, Phenazon, Propylphenazon, Aminophenazon, Noramidopyrin-methansulfonat-Natrium, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Bumadizon, Azapropazon, Indometacin, Diclofenac oder Naproxen enthält oder
- - daß die Thrombocytenaggregationshemmer entweder Dextran, Dextransulfat, Carboxydextran, Heparin oder Heparinoide, aggregationshemmende Prostaglandine oder Stoffe aus der Klasse der Antiofibrinolytika umfassen.
Alle o. g. aufgeführten Arzneistoffe werden seit Jahren
therapeutisch genutzt und sind eingehend in der Literatur
beschrieben.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der
pharmazeutischen Zusammensetzung in der bildgebenden
Diagnostik zur Darstellung der Gefäße, Lymphknoten und
des Knochenmarks und eine dadurch gekennzeichnete
Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung, daß die
nichtsteroidalen Antirheumatika und/oder Thrombozyten
aggregationshemmer vor oder zusammen mit der pharma
zeutischen Zusammensetzung verabfolgt werden.
Die Erfindung beschreibt somit eine neue Möglichkeit,
nach intravenöser Injektion die Anreicherung und die
Homogenität der Kontrastmittelverteilung von Partikeln,
Vesikeln oder Polymeren in pharmazeutischen Zubereitungen
in Lymphknoten zu verbessern, indem die partikulären ver
sikulären oder polymeren Kontrastmittel kombiniert mit
nichtsteroidalen Antirheumatika oder der Thrombozyten
aggregationshemmer gegeben werden. Diese Kombination
führt zudem zu einer Verlängerung der Verweildauer im
Vasalraum (längere Bluthalbwertszeit), so daß auch die
Anwendung als Kontrastmittel in der diagnostischen
Darstellung des Gefäßsystems verbessert wird.
Für die Verbesserung des diagnostischen Nutzens der
Eisenoxide durch die verbesserte Anreicherung in den
Lymphknoten oder die Verlängerung der Bluthalbwertszeit
ist es dabei unerheblich, ob das nichtsteroidale Anti
rheumatikum oder der Thrombozytenaggregationshemmer kurz
vor der Kontrastmittelapplikation oder aber zusammen in
einer pharmazeutische Zubereitung verabreicht wird.
Erfindungsgemäß kann die Applikation auch in umgekehrter
Reihenfolge erfolgen.
Neben der Verbesserung der Bioverteilung der parti
kulären, vesikulären oder polymeren Kontrastmittel für
die MR-Diagnostik in die Lymphknoten, kann die erfin
dungsgemäße Kombination mit nichtsteroidalen Antirheuma
tika oder Thrombozytenaggregationshemmern auch für einen
gezielten Arzneistofftransport in die Lymphknoten oder
auch zum Knochenmark genutzt werden. Die Nachweisgrenze
z. B. der MR für Eisenoxid-Kontrastmittel liegt bei
üblichen Geräteparametern im mikromolaren Bereich, der
ohne Schwierigkeiten erreicht werden kann. Die Partikel
können daher auch therapeutisch ausreichende Arzneistoff
konzentrationen bei der Verwendung als Trägersystem zu
den Zielgeweben transportieren.
Da die Verwendung aller partikulären, vesikulären oder
polymeren Arzneistoffträgersysteme, wie z. B. Liposomen,
Niosomen, Cavisomen, Solid-Lipid-Nanopartikel, Nanokap
seln oder prinzipiell Nanopartikel, durch die schnelle
Aufnahme in die Leber und Milz limitiert ist, bietet die
Möglichkeit der kombinierten Anwendung mit nichtsteroi
dalen Antirheumatika oder Thrombozytenaggregationshemmern
auch für diese Trägersysteme die Möglichkeit zu einer
zielgerichteten Arzneistofffreigabe in Lymphknoten oder im
Knochenmark zu gelangen. Die Verlängerung der Blut
halbwertszeit partikulärer, vesikulärer oder polymerer
Trägersysteme durch die kombinierte Gabe mit nichtsteroi
dalen Antirheumatika oder Thrombozytenaggregationshemmern
bietet darüber hinaus neue Möglichkeiten für das Design
von Arzneiformen mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung. Die
Verwendung partikulärer,vesikulärer oder polymerer
Trägersysteme ist für diese Anwendung durch die bisher i.
A. sehr kurze Halbwertszeit im Blut (wenige Minuten)
durch schnelle Elimination (Phagozytose) in die
Makrophagen der Leber und Milz kaum nutzbar.
Das folgende Beispiel soll die Vorteile der erfindungs
gemäßen Kombination erläutern, ohne einschränkend wirken
zu wollen.
Als pharmazeutische Zubereitung wurden Eisenoxidpartikel
gewählt, die z.Zt. in der klinischen Prüfung als MR-
Kontrastmittel sind. Als nichtsteroidales Antirheumatikum
wurde ein Salicylsäurederivat verwendet.
Zur Induktion einer reaktiven Lymphknotenhyperplasie
(gesunde Lymphknotenvergrößerung) wurden Hasenkaninchen
(ca. 3 kg, Züchter Wulf, Königslutter, Deutschland) etwa
eine Woche vor der Applikation der Prüfkombinationen vor
behandelt. Zwei Wochen vor Versuchsbeginn wurde den Ver
suchstieren 3 × im Abstand von 2 Tagen je 0,5 ml einer
sterilen Eigelbsuspension (Oxoid, Unipath Ltd, England)
i.m. in den Oberschenkel und s.c. in die Flanke inji
ziert. Zur Narkose erhielten die Versuchstiere eine
intramuskuläre Injektion von 5 mg/kg Xylazine (Bayer AG,
Leverkusen, Deutschland) und 50 mg/kg Ketaminhydrol
chlorid (Parke-Davis Co., Berlin, Deutschland). Als
nichtsteroidales Antirheumatikum bzw. Thrombozytenag
gregationshemmer wurde Azetylsalizylsäure (Aspisol, Bayer
AG, Leverkusen, Deutschland) gegeben.
Als Kontrastmittel wurden kleine Eisenoxide mit Dextran
hülle verwendet (ZK 183.574, Schering AG Berlin), die in
einer Dosis von 0.1 mmol/kg i.v. als langsamer Bolus (2
ml/min) injiziert wurden. Die Ergebnisse zum Anreiche
rungsverhalten dieses Kontrastmittel, daß sich in der
vorklinischen Prüfung für die Anwendung in der MR-Lympho
graphie befindet, wurde dann mit Ergebnissen bei einer
Kombination mit Azetylsalizylsäure (10 mg/kg) verglichen.
Die Azetylsäure wurde dabei als Vorapplikation (5 Minuten
vor der Kontrastmittelgabe) oder als Mischung Azetylsali
zylsäure/Eisenoxid gegeben.
Die Aufnahmen wurden 24 h nach Kontrastmittelapplikation
an einem Siemens Vision MR-Gerät angefertigt (1,5 T,
Kopfspule, SpinEcho TR/TE 2000/15).
Abb. 2: Vergleich der Lymphknotenanreicherung/Gefäßab
bildung bei Hasenkaninchen eines Eisenoxids im
Vergleich mit demselben Eisenoxid bei Vorapplika
tion von Azetylsalizylsäure bzw. bei gleichzeiti
ger Applikation von Azetylsalizylsäure
(Mischung). Die Eisenoxiddosis betrug 0.1 mmol/kg
(als Eisen) und die Azetylsalizylsäuredosis 10
mg/kg. Die Vorapplikation erfolgte 5 Minuten vor
der Kontrastmittelapplikation. [Siemens Vision,
1,5 T, Kopfspule, SpinEcho TR/TE 2000/15, 24 h
p.i.].
Im Vergleich zum Kontrollbild (Eisenoxid ohne Aspisol)
zeigen die Aufnahmen nach Applikation einer Kombination
mit Azetylsalizylsäure (Vorapplikation oder gleichzeitige
Applikation) eine stärkere Signalbeeinflussung der ilika
len Lymphknoten im Bereich der Bifurkation. Dabei ist
nicht nur die absolute Signalbeeinflussung der Kombina
tion NSAR/Eisenoxid verbessert sondern die Verteilung
innerhalb des Lymphknotens ist zusätzlich homogener, was
für die diagnostische Aussagekraft von entscheidender
Bedeutung ist. Die Verlängerung der Bluthalbwertszeit
wird in den Abbildungen besonders deutlich: Ohne Azetyl
salizylsäure werden 24 h p.i. keine Gefäße abgebildet, da
kein Eisenoxid mehr zirkuliert. Demgegenüber bilden die
beiden unteren Bilder (mit Azetylsalizylsäure) die Gefäße
deutlich ab, was beweist, daß das Eisenoxid auch 24 h
p.i. noch zirkuliert.
Claims (11)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend
mindestens ein partikuläres, vesikuläres oder
polymeres Diagnostikum in Kombination mit mindestens
einem nichtsteroidalen Antirheumatikum und/oder
Thrombozytenaggregationshemmer.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß das partikuläre,
vesikuläre oder polymere Diagnostikum ein
Kontrastmittel enthält oder ein Kontrastmittel
darstellt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß das Kontrastmittel ein
Röntgen-, Ultraschall- und/oder MR-Kontrastmittel
und/oder ein Radio-Diagnostikum ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das
partikuläre, vesikuläre oder polymere Diagnostikum
entweder Eisenoxidpartikel, Metallkolloide,
Liposomen, Cavisomen, Niosomen, Solid-Lipid-
Nanopartikel, Nanokapseln, Nanopellets,
Nanosuspensionen, Nanopartikel, Mikroemulsionen,
natürliche oder synthetische Polymere oder Polymer-
Wirkstoffverbindungen umfaßt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das
Diagnostikum magnetisch wirksame Eisenoxide umfaßt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das
nichtsteroidale Antirheumatikum und/oder
Thrombozytenaggregationshemmer entweder ein Derivat
der Salicylsäure, ein Derivat der Anthranilsäuren
oder deren Analoga, Anilide, Pyrazolin-5-one,
Pyrazolidin-3,5-dione oder Arzneistoffe aus der
Klasse der Indolylessigsäure-Derivate, der
Phenylessigsäure-Derivate oder der 2-
Arylpropionsäure-Derivate enthält.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das
nichtsteroidale Antirheumatikum und/oder
Thrombozytenaggregationshemmer entweder Salicylsäure,
Salicylamid, Acetylsalicylsäure, D,L-Lysin-mono-
acetylsalicylat, Ethenzamid, Mefenaminsäure,
Flufenaminsäure, Nifluminsäure, Phenacetin,
Paracetamol, Bucetin, Phenazon, Propylphenazon,
Aminophenazon, Noramidopyrin-methansulfonat-Natrium,
Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Bumadizon,
Azapropazon, Indometacin, Diclofenac oder Naproxen
enthält.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die
Thrombocytenaggregationshemmer entweder Dextran,
Dextransulfat, Carboxydextran, Heparin oder
Heparinoide, aggregationshemmende Prostaglandine oder
Stoffe aus der Klasse der Antiofibrinolytika
umfassen.
9. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach
einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Darstellung der
Gefäße, Lymphknoten und des Knochenmarks.
10. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach
Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die
nichtsteroidalen Antirheumatika und/oder
Thrombozytenaggregationshemmer vor oder zusammen mit
der pharmazeutischen Zusammensetzung verabfolgt
werden.
11. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach
Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die nicht
steroidalen Antirheumatika und/oder Thrombozyten
aggregationshemmer als Bestandteil der pharma
zeutischen Zusammensetzung eingesetzt werden.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1997121947 DE19721947C2 (de) | 1997-05-21 | 1997-05-21 | Verwendung von pharmazeutischen Zubereitungen, die Partikel, Vesikel oder Polymere sowie nichtsteroidale Antirheumatika und/oder Thrombozytenaggregationshemmer zur Darstellung der Gefäße, Lymphknoten und des Knochenmarks enthalten |
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| DE1997121947 DE19721947C2 (de) | 1997-05-21 | 1997-05-21 | Verwendung von pharmazeutischen Zubereitungen, die Partikel, Vesikel oder Polymere sowie nichtsteroidale Antirheumatika und/oder Thrombozytenaggregationshemmer zur Darstellung der Gefäße, Lymphknoten und des Knochenmarks enthalten |
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