DE19720216A1

DE19720216A1 - Multifunktionelle Isonitrile und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number: DE19720216A1
Application number: DE19720216A
Authority: DE
Original assignee: Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie; Morphochem GmbH
Current assignee: Morphochem GmbH
Priority date: 1997-05-14
Filing date: 1997-05-14
Publication date: 1998-11-19

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft multifunktionelle Isoni trile, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Multikomponentenreaktionen.

In der organischen Synthese stellen Multikomponentenreaktionen (MCRs) wertvolle Verfahren dar. Sie werden z. B. zum Aufbau von Antibiotika, Peptiden etc., d. h. komplexen Molekülen mit einem hohen Diversitätsgrad eingesetzt. Bei üblichen MCRs wie z. B. einer Vier-Komponentenreaktion (4-CC) werden ein Isonitril, ein Aldehyd, eine Carbonsäure und ein Amin zu einem definierten Produkt umgesetzt. Als Isonitrile kommen dabei bisher monofunk tionelle Verbindungen zum Einsatz, so daß die Vielfalt der Pro dukte derartiger Mehrkomponentenreaktionen beschränkt ist (vgl. Isonitrile Chemistry; I. Ugi (Ed.), Academic Press, New York, London 1971) und die entsprechende Reaktion abgeschlossen ist, sobald die einzelnen Komponenten abreagiert haben.

Demgegenüber ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Komponente bereitzustellen, mit der die Diversität der MCRs erheblich erhöht werden kann und komplexe Moleküle aufge baut werden können, d. h. eine Komponente, die in einer MCR-ar tigen Reaktion umgesetzt werden kann. Derartige Komponenten müssen die folgenden Voraussetzungen erfüllen:

1. Sie müssen leicht und billig herstellbar sein;
2. Die in ihnen verwendeten Schutzgruppen müssen leicht, d. h. unter milden Bedingungen abspaltbar sein;
3. Die in ihnen verwendeten Schutzgruppen müssen unter üblichen Reaktionsbedingungen zur Umsetzung anderer funktioneller Grup pen stabil sein;
4. Die Komponenten müssen so aufgebaut sein, daß nach der Ent fernung einer Schutzgruppe funktionelle Gruppen freigesetzt werden, die für eine MCR geeignet sind, ohne daß andere Gruppen z. B. auch funktionelle Gruppen der Komponenten oder der Reak tionspartner modifiziert werden.

Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung eines mehrfunk tionellen Isonitrils der Formel I gelöst (Anspruch 1):

worin die Reste PG unabhängig voneinander übliche orthogonale (d. h. voneinander unterschiedliche) Schutzgruppen wie Amin schutzgruppen aus der Klasse der N-Acylderivate, der N-Sulfon ylderivate, der N-Alkylderivate, der N-Silylderivate, der Carbamate bildenden Gruppen oder Salze von Aminen bildenden Gruppen darstellen;
die Reste R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, unsubsti tuierte oder substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Arylgruppen oder Heterocyclen darstellen;
die Reste U, W, X und Y unabhängig voneinander unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkanoyl-, Al koxyalkanoyl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppen, unsubstituierte oder substituierte Heterocyclen oder die Gruppe NR darstellen, wobei R wie vorstehend definiert ist;
a, b, m, n, o und p unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0-10 sind;
Q mindestens eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Alkinyl-, ein- oder mehrwertige Alkanoyl-, Cy cloalkyl-, Alkoxyalkanoyl-, Cycloalkanoyl-, Aroylgruppe oder einen unsubstituierten oder substituierten Heterocyclus, oder eine der Gruppen NR, P, P(O), P(S), B, BR oder SO₂ darstellt, wobei R wie vorstehend definiert ist und die Indices a, b, o und p jeweils entsprechende Werte aufweisen; und
NC eine Isonitrilgruppe darstellt.

In einer bevorzugten Ausführungsform (Anspruch 2)
stellen die Reste PG N-Acylderivate, N-Alkylderivate oder Azid gruppen, Carbamate bildende Gruppen oder Salze von Aminen bil dende Gruppen dar;
stellen die Reste R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, oder unsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Arylgruppen dar;
stellen die Reste U, W, X und Y unabhängig voneinander unsub stituierte oder substituierte Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aryl gruppen dar;
sind a, b, m, n, o und p unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0-5;
stellt Q mindestens eine unsubstituierte Alkyl-, Aroyl- oder Arylgruppe oder einen unsubstituierten oder substituierten Het erocyclus dar; wobei der Heterocyclus wie nachstehend angegeben definiert ist; und
weisen die Heterocyclen 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, und 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf und sind gegebenen falls substituiert.

In der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen kann der Aus druck "Alkyl" eine C_1-12 Alkylgruppe, vorzugsweise eine C_1-6 Alkylgruppe, stärker bevorzugt eine C_1-4 Alkylgruppe darstel len, wobei eine Ethylengruppe besonders bevorzugt wird;
ist der Ausdruck "Alk" in dem Ausdruck "Alkoxy" und der Aus druck "Alkan" in dem Ausdruck "Alkanoyl" wie "Alkyl" definiert;
kann der Ausdruck "Cycloalkyl" eine C_3-10 Cycloalkylgruppe, vorzugsweise eine C_3-7 Cycloalkylgruppe darstellen, wobei eine C₅ und C₆ Gruppe besonders bevorzugt wird;
ist der Ausdruck "Cycloalkan" in dem Ausdruck "Cycloalkanoyl" wie "Cycloalkyl" definiert;
sind Arylgruppen bevorzugt substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Benzyl-, Naphthyl-, Biphenyl- oder Anthracengruppen;
ist ein Heterocyclus ein gegebenenfalls anneliertes alicycli sches oder aromatisches, Heteroatome und Kohlenstoffatome um fassendes cyclisches Molekül, wobei die Heteroatome und Kohlenstoffatome unsubstituiert oder substituiert sein können. Vorzugsweise weist ein Heterocyclus 1-6 Kohlenstoffatome und 1-3 Heteroatome auf, die aus N, O und S ausgewählt werden. Stärker bevorzugt ist ein Heterocyclus:
2-6 Kohlenstoffatome und 1 Heteroatom oder
1-5 Kohlenstoffatome und 2 Heteroatome oder
1-4 Kohlenstoffatome und 3 Heteroatome auf,
wobei als Heteroatom N bevorzugt wird. Besonders bevorzugte Heterocyclen sind fünf- und sechsgliedrige Heterocyclen, die 1, 2, 3 Heteroatome enthalten.

Die Heterocyclen können wie vorstehend definiert substituiert sein und zusätzlich einen oder mehrere der folgenden Substitu enten aufweisen: NO₂, SO₂R, BR₂, B(OR)₂ Halogene wie Fluor, Chlor, Brom, oder Jod, einen über ein P-Atom gebundenen Sub stituenten, wobei NO₂ und Halogene wie Fluor und Chlor bevor zugt werden; am stärksten bevorzugte Heterocyclen sind: substi tuiertes oder unsubstituiertes Oxiran, Thiiran, Aziridin, Ox aziridin, Oxetan, Thietan, Azetidin, Tetrahydrofuran, Dihydro furan, Tetrahydrothiophen, Dihydrothiophen, Pyrrolidin, Dihy dropyrrol, 1,3-Dioxolan, 1,3-Dithiolan, Imidazolidin, Ox azolidin, Thiazolidin, 2H-Pyran, 4H-Pyran, Tetrahydropyran, 2H- Thiopyran, 4H-Thiopyran, Tetrahydrothiopyran, Piperidin, Mor pholin, 1,4-Dioxin, 1,4-Dioxan, 1,4-Dithiin, 1,4-Dithian, Piperazin, Oxepan, Thiepan, Thiepin, 1H-Azepin, 2H-Azepin, Aze pan, Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyrazol, Isoxazol, Isothiazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, Tetrazol, Pyridin, Pyrylium, Thiapyrylium, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, 1,2,3,4-Tetrazin, 1,2,3,5-Tetrazin, 1,2,4,5-Tetrazin, Indol, Cumaron, Thio naphthen, Carbazol, Bibenzofuran, Dibenzothiophen, 1H-Indazol, Indoxazol, Benzo[d]isothiazol, Anthranil, Benzimidazol, Benz oxazol, Benzothiazol, Benzotriazol, Chinolin, Isochinolin, Ben zopyrylium, Thiabenzopyrylium, Acridin, Benzo[g]chinolin, Benzo[g]isochinolin, Benzo[c]chinolin, Cinnolin, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Phenazin, Benzo[g]cinnolin, Benzo[g]chinazolin, Benzo[g]chinoxalin, 1,5-Naphthyridin, 1,6- Naphthyridin, 1,7-Naphthyridin, 1,8-Naphthyridin, 2,6-Naphthy ridin, 2,7-Naphthyridin, 1,7-Phenanthrolin, 1,8-Phenanthrolin, 1,9-Phenanthrolin, 1,10-Phenanthrolin, Indolizin, 4H-Chinolizin, Carbolin, Ergolin, Purin, Pteridin, Alloxazin, Flavin.

In der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen kann weiter der Ausdruck "Alkenyl" eine C_2-10 Alkenylgruppe, vorzugsweise eine C_2-6 Alkenylgruppe darstellen, die die Doppelbindung(en) an be liebiger Stelle aufweist und unsubstituiert oder substituiert sein kann;
kann der Ausdruck "Alkinyl" eine C_2-10 Alkinylgruppe, vorzugs weise eine C_2-6 Alkinylgruppe darstellen, die die Dreifach bindung(en) an beliebiger Stelle aufweist und unsubstituiert oder substituiert sein kann;
kann der Ausdruck "substituiert" oder Substituent eine belie bige Substitution durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, ein- oder mehrwertige Alkanoyl-, Alkoxyalkanoyl-, Cy cloalkyl-, Cycloalkanoyl-, Alkoxyalkyl-, Aroyl- oder Arylgrup pen oder Heterocyclen darstellen.

Die Schutzgruppen PG sind an sich übliche leicht abspaltbare (temporäre) Schutzgruppen für Amingruppen. Ansonsten müßten zur ihrer Abspaltung zu drastische Bedingungen eingesetzt wer den, welche zu unerwünschten Nebenreaktionen oder sogar zur Zersetzung der Reaktionsprodukte führen können. Bevorzugt wer den N-Acyl-, N-Sulfonyl-, N-Alkyl-, N-Silylschutzgruppen und besonders bevorzugt werden tert.-Boc-, Alloc-, Fmoc-, Moz-, Z-, Tr-, MMTr-, DMTr-, Pixyl-, TBDMS-Schutzgruppen.

Die Reste R stellen bevorzugt unabhängig voneinander sterisch wenig anspruchsvolle Gruppen, wie Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Het erocyclen und besonders bevorzugt Wasserstoffatome dar, da primäre Amine erheblich reaktiver sind als sekundäre Amine [I. Ugi, Angew. Chem. 74, 9 (1962)].

Die Reste U, W, X und Y stellen besonders bevorzugt Methylen-, Ethylen-, Propylen-, Oxymethylen-, Oxyethylen-, Cyclohexyl-, Phenylgruppen und Heterocyclen dar.

Die Indices a, b, m, n, o und p sind besonders bevorzugt unab hängig voneinander ganze Zahlen von 0-3 und am stärksten bevor zugt sind a, b, p und o 0 und sind m und n 0, 1 oder 2.

Der Rest Q stellt besonders bevorzugt Methylen-, Ethylen-, Pro pylen-, Oxymethylen-, Oxyethylen-, Dioxymethylen-, 1,2-Di oxyethylen-, Cyclohexyl -, Phenylgruppen, N und Heterocyclen dar.

Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Herstellung von multifunktionellen Isonitrilen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel II

mit den wie vorstehend definierten Gruppen PG, die voneinander unabhängig sein können, mit üblichen Verfahren geschützt wird, wodurch eine Verbindung der Formel III hergestellt wird

wobei die Reste und Indices wie vorstehend definiert sind, und dann die Verbindung der Formel III mit üblichen Verfahren zu einem Isonitril der Formel I umgesetzt wird. Derartige übliche Verfahren zur Umsetzung von Verbindungen der Formel III zu Isonitrilen der Formel I sind z. B. in W.P. Weber, G.W. Gokel, Tetrahedron Lett. 1972, 1637; W.P. Weber, G.W. Gokel, i.K. Ugi, Angew. Chem. 84, 587 (1972); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 11, 530 (1972) beschrieben. Verbindungen der Formel II sind im Han del erhältlich.

In einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der For mel III mit üblichen Formylierungsreagenzien zu einer Ver bindung der Formel IV umgesetzt:

die dann unter üblichen Bedingungen zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt wird, wobei die Reste und Indices wie vor stehend definiert sind (Anspruch 4). Die Formylierung mit der artigen üblichen Formylierungsreagentien ist z. B. in U. Schöllkopf et al., Liebigs Ann. 89, 351-360 (1977) beschrieben. Ein übliches Verfahren zur Umsetzung einer Verbindung der For mel IV zu einer Verbindung der Formel I ist eine Wasserabspal tung, wie z. B. von T. Hagedorn, H. Tönjes, Pharmazie II, 409 (1956); I. Ugi, R. Meyr, Angew. Chem. 70, 702 (1958); H.M. Wal borsky, G.E. Niznik, J. Org. Chem. 37, 187 (1972); 1. Ugi, W. Betz, U. Fetzer, K. Offermann, Chem. Ber. 94, 2814 (1961) T. Ugi, R. Obrecht, R. Herrmann, Synthesis 1985, 400-402; G. Gokel, D. Marquarding, P. Hoffmann, I. Ugi in Isonitrile Chem istry; I. Ugi (Ed.), Academic Press, New York, London 1971, 9 beschrieben. Bevorzugt werden dabei Phosphoroxychlorid und eine geeignete Base wie Triethylamin oder Diisopropylamin einge setzt.

In einer weiteren Ausführungsform wird ausgehend von Verbindun gen der Formel V

wobei die Reste und Indices wie vorstehend definiert sind, zunächst die Aminfunktion z. B. nach einer o.g. Methode formyliert, anschließend eine oder mehrere der Funktionalitäten C, D und E, die unabhängig voneinander Halogene oder Hydroxy funktionen, bevorzugt Chlor, Brom und Hydroxyl bedeuten, nach einem üblichen Verfahren in eine oder mehrere Azidfunktionen umgewandelt, diese Azide nach einem üblichen Verfahren in die entsprechenden Amine konvertiert und diese dann mit üblichen Verfahren mit o.g. Schutzgruppen versehen, um zu Verbindungen der Formel IV zu gelangen. Ebenso können die Verbindungen der Formel V nach Formylierung und Umwandlung der Gruppen C, D und E in die entsprechenden Azide z. B. nach o.g. Methoden zuerst in die entsprechenden Isonitrile umgesetzt werden, die Azidfunk tionen nach einem üblichen Verfahren in Amine konvertiert und dann mit o.g. Schutzgruppen versehen werden, um zu Verbindungen der Formel I zu gelangen.

Bei ihrer Verwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen zunächst z. B. im Rahmen einer üblichen MCR wie z. B. vom Ugi- oder Passerini-Typ mit 2, 3 oder mehr weiteren Verbindungen wie Aldehyden, Aminen und Carbonsäuren umgesetzt werden. Danach kann durch Abspaltung von mindestens einer Schutzgruppe minde stens eine funktionelle Gruppe wie ein primäres oder sekundäre s Amin oder eine Hydrazingruppe freigesetzt werden, die dann z. B. im Rahmen einer weiteren wie vorstehend beschriebenen MCR oder einer klassischen Zweikomponentenreaktion weiter umgesetzt wer den kann. Dadurch kann auch durch wiederholten Einsatz der er findungsgemäßen Verbindungen eine Vielzahl hochkomplexer Mole küle hergestellt werden. Durch die selektive Abspaltung von Schutzgruppen und genau definierte Reaktionspartner ist es wei terhin möglich, eine Vielzahl ansonsten nicht oder nur schwer zugänglicher Moleküle zu synthetisieren. Weiter können die er findungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von peptidischen Nukleinsäurepolymeren (PNA) verwendet werden.

Die verwendeten Abkürzungen sind nachfolgend aufgelistet.
Alloc Allyloxycarbonyl
Boc tert.-Butyloxycarbonyl
Boc₂O Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester
DCM Dichlormethan
DMF Dimethylformamid
Dmt 4,4,-Dimethoxytriphenylmethyl
Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
FmocONSu N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyloxy)-succinimid
Mmt 4-Methoxytriphenylmethyl
Moz p-Methoxybenzyloxycarbonyl
Pixyl 9-(9-Phenyl)xanthenyl
TBDMS tert.-Butyldimethylsilyl
TFA Trifluoressigsäure
Trt Triphenylmethyl
Z Benzyloxycarbonyl

Beispiele

Die folgenden Beispiele sollen die bevorzugten Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verdeutlichen, ohne daß die Erfindung darauf beschränkt wäre.

Allgemeine Vorschrift zur Synthese der 2-Tritylamino-ethyliso cyanide Darstellung der 2-Tritylethylendiamine

Zu 12.20 g (200 mmol) Ethylendiamin in 500 ml THF werden bei RT langsam 40 mmol des jeweiligen Tritylchlorides (Triphenylmethylchlorid, 4-Methoxytriphenylmethylchlorid, 4,4'- Dimethoxytriphenylmethylchlorid), welches in 500 ml THF gelöst wurde, getropft. Danach wird 12 h bei RT gerührt, das Lösungs mittel am Rotationsverdampfer entfernt, der ölige, leicht gelbe bis orange Rückstand in 500 ml Essigester aufgenommen und je dreimal mit 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das jeweilige Amin als Öl bzw. Schaum in Ausbeuten von 50-95% erhalten.
N-Tritylethylendiamin
C₂₁H₂₂N₂ (288.42)
R_F=0.21 (DCM/MeOH 5 : 1, v,v); Spot färbt mit Ninhydrinspray bzw. mit HCl-Dampf)
N-(4-Monomethoxytrityl)ethylendiamin
C₂₂H₂₄N₂₀ (332.45)
R_F=0.21 (DCM/MeOH 5 : 1, v,v); Spot färbt mit Ninhydrinspray bzw. mit HCl-Dampf)
N-(4,4'-Dimethoxytrityl)ethylendiamin
C₂₃H₂₆N₂O₂ (362.48)
R_F=0.22 (DCM/MeOH 5 : 1, v,v); Spot färbt mit Ninhydrinspray bzw. mit HCl-Dampf)

Darstellung der 2-Tritylaminoethylformamide

190 mmol des jeweiligen Amins werden in 300 ml Ameisensäure ethylester 12 h refluxiert (Ölbadtemperatur 75°C). Nach Ent fernen des überschüssigen Esters am Rotationsverdampfer wird das jeweilige Formamid als stabiler bzw. klebriger, gelber bis oranger Schaum erhalten. Die Ausbeuten liegen zwischen 80 und 95%.
2-Tritylaminoethylformamid
C₂₂H₂₂N₂O (330.42)
R_F=0.87 (DCM/MeOH 5 : 1, v,v); Spot färbt mit Ninhydrinspray bzw. mit HCl-Dampf)
2-(4-Monomethoxytrityl)aminoethylformamid
C₂₃R₂₄N₂O₂ (360.46)
R_F=0.86 (DCM/MeOH 5 : 1, v,v); Spot färbt mit Ninhydrinspray bzw. mit HCl-Dampf)
¹H-NMR (CDCl₃, 250.133 MHz): 1.70 (br s, 1H); 2.32 (tr, 2H, J=6.0 Hz); 3.37 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 5.99 (br s, 1H); 6.78-7.49 (m, 14H); 8.17 (s, 1H).
¹³C-NMR (CDCl₃, 62.896 MHz): 38.7 (CH₂); 43.1 (CH₂); 55.2 (CH₃); 70.2 (C); 113.2 (CH); 126.4 (CH); 127.9 (CH); 128.3 (CH); 129.7 (CH); 137.8 (C); 145.9 (C); 158.0 (C); 164.7 (CHO).
2-(4,4'-Dimethyoxytrityl)aminoethylformamid
C₂₄H₂₆N₂O₃ (390.49)
R_F=0.92 (DCM/MeOH 5 : 1, v,v); Spot färbt mit Ninhydrinspray bzw. mit HCl)

Darstellung der 2-Tritylaminoethylisonitrile

180 mmol des jeweiligen Formamides werden in 250 ml Methylen chlorid gelöst. Nach Zugabe von 400 mmol Triethylamin kühlt man auf 0°C, tropft langsam 180 mmol Phosphoroxychlorid zu und läßt weiter bei dieser Temperatur zwei Stunden rühren. Dann werden bei 20°C 340 mmol Natriumcarbonat in 150 ml Wasser langsam un ter starkem Rühren hinzugefügt und es wird noch 30 min bei RT nachgerührt. Die wäßrige Phase wird auf 400 ml verdünnt und zweimal mit je 150 ml DCM extrahiert. Nach Waschen der organi schen Phase mit gesättigter NaCl-Lösung, Trocknen über Kalium carbonat und Abziehen des Lösungsmittels resultieren die jeweiligen Isonitrile als Schaum in 85-95% Ausbeute.
2-Tritylaminoethylisocyanid
C₂₂H₂₀N₂ (312.42)
R_F=0.90 (DCM/MeOH 5 : 1, v,v); Spot färbt mit Ninhydrinspray bzw. mit HCl-Dampf)
2-(4-Monomethoxytrityl)aminoethylisocyanid
C₂₃H₂₂N₂O (342.44)
R_F=0.89 (DCM/MeOH 5 : 1, v,v); Spot färbt mit Ninhydrinspray bzw. mit HCl-Dampf)
2-(4,4'-Dimethyoxytrityl)aminoethylisocyanid
C₂₄H₂₄N₂O₂ (372.47)
R_F=0.95 (DCM/MeOH 5 : 1, v,v); Spot färbt mit Ninhydrinspray bzw. mit HCl-Dampf)

Allgemeine Vorschrift zur Synthese der N-Acylethylisocyanide N-tert.-Butyloxycarbonyl)ethylendiamin

Zu einer Lösung von 2.0 mol Ethylendiamin in 700 ml THF werden bei RT 0.25 mol Boc₂O in 500 ml THF innerhalb von 12-48 h getropft. Die Lösung wird vom ausgefallenen Feststoff ab dekantiert und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand und der ausgefallene Feststoff werden in 500 ml Wasser gelöst und die entstandene Suspension filtriert. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 150 ml DCM extrahiert, mit konzentrierter NaCl- Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Es resultieren 36 g eines Öls (90% bez. auf Boc₂O).

N-(tert.-Butyloxycarbonyl)aminoethylformamid

21.8 mmol N-(tert.-Butyloxycarbonyl)ethylendiamin werden in 50 ml Ameisensäureethyl- oder -methylester gelöst und p-Toluolsul fonsäure als Katalysator zugegeben. Diese Mischung wird 12 h lang refluxiert. Nach Einrotieren der Lösung wird der Rückstand in 100 ml DCM oder Essigester aufgenommen, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Es wer den 3.86 g eines Öls erhalten, das allmählich auskristallisiert (94% Ausbeute).
Fp.: 84-86°C

2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl)aminoethylisonitril

Die Darstellung des Isonitrils erfolgt nach o.g. Vorschrift. Es resultiert nahezu quantitativ ein Öl, das allmählich auskristallisiert.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): 1.42 (s, 9H, CH₃), 2.92 (m, 2H, CH₂), 3.40 (m, 2H, CH₂) 5.00 (s, 1H, NH).
¹³C-NMR (62 Mhz, CDCl₃): 28.1 (CH₃); 38.1 (t, ¹J=7.5Hz, CH₂- NC), 39.0 (CH₂-NH), 80.0 (C), 155.8 (CO), 156.2 (t, ¹J=5.5Hz, NC).

Nach obigen Vorschriften werden folgende Verbindungen in analoger Weise hergestellt:

3-(N-tert.-Butyloxycarbonyl)aminopropylisonitril ¹

H-NMR (250 MHz, CDCl₃

): 1.44 (s, 9H, CH₃

), 1.89 (m, 2H, CH₂

), 3.26 (q, 2H, ³

J=6.2Hz, CH₂

), 3.46 (m, 2H, CH₂

) 4.92 (s, 1H, NH).
¹³

C-NMR (62 Mhz, CDCl₃

): 28.2 (CH₃

); 29.4 (CH₂

), 38.1 (t, J=7.6Hz, CH₂

-NC), 39.0 (CH-NH), 79.4 (C), 155,9 (CO), 156.4 (t, ¹

J=5.3Hz, NC).

6-(N-tert.-Butyloxycarbonyl)aminohexylisonitril ¹

H-NMR (250 MHz, CDCl₃

): 1.36 (m, 6H, CH₂

), 1.44 (s, 9H, CH₃

), 1.89 (m, 2H, CH₂

), 3.27 (m, 2H, CH₂

), 3.47 (m, 2H, CH₂

), 5.02, 4.92 (2s, 1H, NHCO-Rotamere).
¹³

C-NMR (62 Mhz, CDCl₃

): 28.2 (CH₃

), 28.3 (CH₂

), 29.5 (CH₂

), 30.5 (CH₂

), 38.2 (t, J=6.7Hz, CH₂

-NC), 39.0 (CH₂

-NH), 77.4 (C), 156.2 (CO), 156.4 (t, ²

J=5.3 Hz, NC).

8-(N-tert.-Butyloxycarbonyl)aminooctylisonitril ¹

H-NMR (250 MHz, CDCl₃

): 1.31 (m, 10H, CH₂

), 1.44 (s, 9H, CH₃

), 1.69 (m, 2H, CH₂

), 3.11 (m, 2H, CH₂

-NC), 3.37 (m, 2H, CH₂

- NHCO), 4.57 (s, 1H, NH).
¹³

C-NMR (62 Mhz, CDCl₃

): 26.5 (CH₂

), 26.6 (CH₂

), 28.5 (CH₃

), 28.9 (CH₂

), 29.0 (CH₂

), 29.1 (CH₂

), 29.9 (CH₂

), 40.5 (CH₂

-NC), 41.5 (CH₂

-NH), 77.4 (C), 156.6 (CO), 155.9 (NC).

N-1-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-N'-2-formylethylendiamin

Synthese von N-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-ethylendiamin nach Vorschrift [L.S. Richter, R.N. Zuckermann, Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1159-1162 (1995)], wobei die organische Methylenchlo ridphase 2 × mit 100 ml gesättigte Kochsalzlösung gewaschen wird. Ausbeute: 7.1 g, 64% (Lit.: 6.0 g, 54%).

7.1 g N-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-ethylendiamin werden in 100 ml Ameisensäureethylester 3 Stunden und einer Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin unter Rückfluß gekocht. Der überschüs sige Ameisensäureethylester wird am Rotationsverdampfer unter Vakuum abgezogen. Der verbleibende Feststoff wird in 100 ml CH₂Cl₂ aufgenommen und mit 30 ml H₂O ausgeschüttelt. Die or ganische Phase wird mit Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum ein rotiert. Das verbleibende Öl (6.53 g, 81% Ausbeute) kristal lisiert nach einiger Zeit und ist rein genug für die weitere Umsetzung.

¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): 3.37 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 5.28 (s, br, 1H), 6.32 (s, br, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 8.14 (s, br, 1H).
¹³C-NMR (62 MHz, CDCl₃): 39,0, 40.6, 55.3, 66.8, 113.9, 128.4, 129.9, 159.7, 161.8, 163.4.
R_f (CH₂Cl₂/MeOH 9/1): 0.6

N-1-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-2-isocyano-1-aminoethan

Zu 6.53 g N-1-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-N'-2-formylethylen diamin (25.9 mmol) und 20.85 ml Triethylamin (78 mmol) in 100 ml CH₂Cl₂, temperiert mit einem Eisbad, werden langsam inner halb von einer 1/2 h 3.97 g POCl₃ (25.91 mmol) getropft und das Gemisch weitere 4 h lang bei 0°C gerührt. Eine wäßrige Lösung von 5.51 g Na₂CO₃ in 40 ml H₂O wird langsam bei 0°C zugetropft. Schließlich wird noch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit weiteren 100 ml Wasser verdünnt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase 2 × mit 50 ml CH₂Cl₂ extra hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO₄ ge trocknet und unter Vakuum einrotiert. Es verbleiben 6.0 g (99%) roter Feststoff, dessen Reinheit ausreichend für die nach folgenden Reaktionen ist. Eine analytische Probe, umkristallisiert aus Ethylacetat, ergibt einen farblosen Feststoff.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): 3.43 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 5.50 (s, br, 1H), 6.88 (m, 2H), 7.28 (m, 2H).
¹³C-NMR (62 MHz, CDCl₃): 40.2, 41.8, 55.3, 66.9, 114.0, 128.2, 130.0, 156.4, 159.7.
R_f (CH₂Cl₂/MeOH 9/1): 0.8.

Claims

1. Für eine MCR geeignete Verbindungen der Formel I
worin die Reste PG unabhängig voneinander gegebenenfalls ortho gonale Schutzgruppen wie Aminschutzgruppen aus der Klasse der N-Acylderivate, der N-Sulfonylderivate, der N-Alkylderivate, der N-Silylderivate, der Carbamate bildenden Gruppen oder Salze von Aminen darstellen;
die Reste R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, unsubsti tuierte oder substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Arylgruppen oder Heterocyclen darstellen;
die Reste U, W, X und Y unabhängig voneinander unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkanoyl-, Al koxyalkanoyl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppen, unsubstituierte oder substituierte Heterocyclen oder die Gruppe NR darstellen, wobei R wie vorstehend definiert ist;
a, b, m, n, o und p unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0-10 sind;
Q mindestens eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Alkinyl-, ein- oder mehrwertige Alkanoyl-, Cy cloalkyl-, Alkoxyalkanoyl-, Cycloalkanoyl-, Aroylgruppe oder einen unsubstituierten oder substituierten Heterocyclus, oder eine der Gruppen NR, P, P(O), P(S), B, BR oder SO₂ darstellt, wobei R wie vorstehend definiert ist; und
NC eine Isonitrilgruppe darstellt.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Reste PG N-Acylderivate oder N-Alkylderivate darstellen;
die Reste R unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder unsub stituierte oder substituierte Alkyl- oder Arylgruppen darstel len;
die Reste U, W, X und Y unabhängig voneinander unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppen dar stellen;
a, b, m, n, o und p unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0-5 sind;
Q mindestens eine unsubstituierte Alkyl-, Aroyl- oder Aryl gruppe oder einen unsubstituierten oder substituierten Hetero cyclus darstellt; und
die Heterocyclen 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und gegebenenfalls sub stituiert sind.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II
mit den wie vorstehend definierten Resten PG, die voneinander unabhängig sein können, mit üblichen Verfahren geschützt wird, wodurch eine Verbindung der Formel III hergestellt wird
und dann die Verbindung der Formel III mit üblichen Verfahren zu einem Isonitril der Formel I umgesetzt wird, wobei die Reste und Indices wie in den Ansprüchen 1 oder 2 definiert sind.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel III mit üblichen Formylierungsreagenzien zu einer Verbindung der Formel IV umgesetzt wird
die dann unter üblichen Bedingungen zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt wird, wobei die Reste und Indices wie in den Ansprüchen 1 oder 2 definiert sind.

5. Verfahren zur Herstellung einer wie Anspruch 4 definierten Verbindung der Formel IV, dadurch gekennzeichnet, daß in einer Verbindung der Formel V
in der die Reste und Indices wie in den Ansprüchen 1 oder 2 definiert sind, zunächst die Amingruppe formyliert, dann die Substituenten C, D und E, die unabhängig voneinander Halogene oder Hydroxyfunktionen darstellen, mit üblichen Verfahren in Azidfunktionen umgewandelt und die Azidgruppen mit üblichen Verfahren in Amingruppen konvertiert werden, die dann mit übli chen Verfahren mit Schutzgruppen versehen werden.

6. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der An sprüche 1 oder 2 in einer MCR.

7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die MCR eine MCR zur Herstellung von PNA ist.