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DE19627310A1 - Imidazole derivatives as nitric oxide synthase inhibitors - Google Patents

Imidazole derivatives as nitric oxide synthase inhibitors

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Publication number
DE19627310A1
DE19627310A1 DE1996127310 DE19627310A DE19627310A1 DE 19627310 A1 DE19627310 A1 DE 19627310A1 DE 1996127310 DE1996127310 DE 1996127310 DE 19627310 A DE19627310 A DE 19627310A DE 19627310 A1 DE19627310 A1 DE 19627310A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
imidazole
alkyl
thienyl
halogen
bromo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE1996127310
Other languages
German (de)
Inventor
Peter Hoelscher
Hartmut Rehwinkel
Gerardine Burton
Manfred Moewes
Margrit Hillmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE1996127310 priority Critical patent/DE19627310A1/en
Priority to PCT/DE1997/001351 priority patent/WO1998000430A1/en
Priority to AU35371/97A priority patent/AU3537197A/en
Publication of DE19627310A1 publication Critical patent/DE19627310A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
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    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Compounds having the formulas (I) and (Ia) are disclosed, as well as their preparation and use in medicaments.

Description

Die Erfindung betrifft Cyclopentenyl- und Thienyl-Imidazolderivate sowie deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.The invention relates to cyclopentenyl and thienyl imidazole derivatives and their Manufacture and use in medicines.

Es ist bekannt, daß Imidazolderivate mit moderater bis guter Affinität an hämoglobinhaltige Enzyme binden. Aus der Literatur weiß man, daß zu den Enzymen mit Hämoglobingruppe im aktiven Zentrum Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) gehört, und daß Imidazol und einige seiner Derivate an dieser binden. Das gilt insbesondere für Phenylimidazole, vgl. hierzu: a) Wolff DJ; Gribin BJ.; Interferon-Gamma inducible murine macrophage nitric oxide synthase, Archives of Biochemistry and Biophys 1994 Jun; 311 (2): 293-299; b) Wolff DJ; Datto GA; Samatovicz R.A.; Calmodulin-dependent nitric-oxide synthase, J Biol Chem 1993, 268, 9430-9436, c) aaO. 9425-9229; d) Moore, P.K. et al, 1-(2-trifluoromethylphenyl)imiduzole, a potent inhibitor of neuronal nitric oxide synthase; Br. J. Pharmacology 1995, 116, 2349.It is known that imidazole derivatives have moderate to good affinity bind enzymes containing hemoglobin. From the literature it is known that with the enzymes Hemoglobin group in the active center belongs to nitric oxide synthase (NOS), and that Imidazole and some of its derivatives bind to it. This applies in particular to Phenylimidazoles, cf. on this: a) Wolff DJ; Gribin BJ .; Interferon gamma inducible murine macrophage nitric oxide synthase, Archives of Biochemistry and Biophys 1994 Jun; 311 (2): 293-299; b) Wolff DJ; Datto GA; Samatovicz R.A .; Calmodulin-dependent nitric-oxide synthase, J Biol Chem 1993, 268, 9430-9436, c) loc. Cit. 9425-9229; d) Moore, P.K. et al, 1- (2-trifluoromethylphenyl) imiduzole, a potent inhibitor of neuronal nitric oxide synthase; Br. J. Pharmacology 1995, 116, 2349.

Es wurde nun gefunden, daß die Affinität von Imidazolderivaten an NOS in nicht vorhersehbarer Weise erhöht werden kann, wenn diese geeignete Substituenten tragen. Man erhält Verbindungen, die selektiv in sehr geringen Konzentrationen (IC₅₀) die induzierbare, humane Stickstoffmonoxid-Synthase (hiNOS) hemmen und mit ausgezeichneter Wirksamkeit in vivo aufwarten. Die Affinität gegenüber den anderen Isoformen des Enzyms NOS ist schwächer ausgeprägt.It has now been found that the affinity of imidazole derivatives for NOS is not can be predictably increased if they carry suitable substituents. Compounds are obtained which are selective in very low concentrations (IC₅₀) inhibit inducible, human nitric oxide synthase (hiNOS) and with Excellent effectiveness in vivo. The affinity for others Isoforms of the enzyme NOS are less pronounced.

Die selektiven Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren eignen sich als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems wie Multipler Sklerose in allen Verlaufsformen, Alzheimersche Krankheit, HIV-Dementia, Amyotrophe Lateralsklerose und vergleichbaren sklerotischen Erkrankungen, cerebraler Ischaemie und anderer neurodegenerativen Erkrankungen, auch von solchen, die mit Entzündungen in Verbindung gebracht werden. Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Krankheiten wie Sepsis oder septischem Schock, Hypotension, ARDS (adult respiratory distress syndrome), rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, von insulinabhängiger Diabetes Mellitus (IDDM), entzündlicher Erkrankung des Beckens/Darms (bowel disease), von Meningitis, Glomerulonephritis, akute und chronische Lebererkrankungen, Erkrankungen durch Abstoßung (beispielsweise allogene Herz-, Nieren-, oder Lebertransplantationen) oder entzündlichen Hautkrankheiten wie Psoriasis, um nur einige zu nennen.The selective nitric oxide synthase inhibitors are suitable as drugs for the treatment of diseases of the central nervous system such as multiple sclerosis in all forms, Alzheimer's disease, HIV dementia, amyotrophic lateral sclerosis and comparable sclerotic diseases, cerebral ischemia and others neurodegenerative diseases, including those related to inflammation to be brought. They are also suitable for the treatment of diseases such as sepsis or septic shock, hypotension, ARDS (adult respiratory distress syndrome), rheumatoid arthritis, osteoarthritis, of insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM), inflammatory pelvic / bowel disease, meningitis, Glomerulonephritis, acute and chronic liver diseases, diseases caused by Rejection (for example allogeneic heart, kidney or liver transplants) or inflammatory skin diseases such as psoriasis to name a few.

Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I oder Ia:The invention relates to the compounds of the formula I or Ia:

worin
Z Schwefel oder -NH-,
A GH₂- oder eine Bindung,
R¹ Phenyl oder ein 5-gliedriger Hetarylrest mit 1-3 N-, O- oder S-Atomen, die jeweils mit Halogen, Cyano, C1-4-Alkyl, NH₂, -N(C1-4-Allyl)₂ oder -NH(C1-4-Alkyl) substituiert sein können, Halogen, S(O)m-CH₂R³ oder OR⁴,
R² Wasserstoff, gegebenenfalls mit R substituiertes Phenyl, gegebenenfalls mit R substituiertes Pyridinyl, Halogen, Cyano, NO₂, NH₂ oder C1-6-Alkyl,
R = Halogen, OH, NO₂, NH₂, Cyano, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, NH(C1-4- Alkyl), -N(C1-4-Alkyl)₂, NHSO₂-C1-4-Alkyl, -COOH, -COOC1-6-Alkyl, -CONHR⁵, -CF₃, -C(NH)-NHR⁶, -NH-C(NH)NHR⁷, -CH₂-NHR⁸,
m = 0, 1, 2,
R³-R⁸ gleich oder verschieden Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl oder C3-7-Cycloalkyl bedeutet und deren Isomeren, Tautomeren und physiologische verträglichen Salze.wherein
Z sulfur or -NH-,
A GH₂ or a bond,
R¹ phenyl or a 5-membered hetaryl radical with 1-3 N, O or S atoms, each with halogen, cyano, C 1-4 alkyl, NH₂, -N (C 1-4 allyl) ₂ or -NH (C 1-4 alkyl) may be substituted, halogen, S (O) m -CH₂R³ or OR⁴,
R² is hydrogen, optionally substituted with R phenyl, optionally substituted with R pyridinyl, halogen, cyano, NO₂, NH₂ or C 1-6 alkyl,
R = halogen, OH, NO₂, NH₂, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, NH (C 1-4 alkyl), -N (C 1-4 -Alkyl) ₂, NHSO₂-C 1-4 -alkyl, -COOH, -COOC 1-6 -alkyl, -CONHR⁵, -CF₃, -C (NH) -NHR⁶, -NH-C (NH) NHR⁷, -CH₂ -NHR⁸,
m = 0, 1, 2,
R³-R⁸ identically or differently means hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or C 3-7 cycloalkyl and their isomers, tautomers and physiologically acceptable salts.

Als Heteroarylreste R¹ seien beispielsweise genannt: 2-Furanyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 1- Pyyrolyl, 1-Pyrazolyl. 1-Imidazolyl, 1, 2, 4-Triazol-1-yl, 2-Thiazolyl, Thiodiazolyl, 2,3- Dihydrothiophenyl.Examples of heteroaryl radicals R 1 are: 2-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 1- Pyyrolyl, 1-pyrazolyl. 1-imidazolyl, 1, 2, 4-triazol-1-yl, 2-thiazolyl, thiodiazolyl, 2,3- Dihydrothiophenyl.

Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl.Alkyl is to be understood in each case as a straight-chain or branched alkyl radical, such as for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, pentyl, isopentyl, Hexyl.

Alkenyl beinhaltet insbesondere C2-6-Alkenylreste, die geradkettig oder verzweigt sein können wie beispielsweise 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-propenyl, 1-Propenyl, 1- Butenyl, Vinyl.Alkenyl contains in particular C 2-6 alkenyl radicals, which can be straight-chain or branched, such as 2-propenyl, 2-butenyl, 3-methyl-2-propenyl, 1-propenyl, 1-butenyl, vinyl.

Als Alkinylreste sind insbesondere Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen geeignet. As alkynyl radicals are, in particular, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl with 2-4 Suitable carbon atoms.  

Unter C3-7-Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl gemeint, insbesondere C3-5-Cycloalkyl.C 3-7 cycloalkyl means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, in particular C 3-5 cycloalkyl.

Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Als Salze sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Oxalate, Maleat, Citrat, Fumarat, Acetat, Lactate, Tosylate, Mesylate, Phosphate, Hydrochloride Hydrobromide, Tartrate, Sulfate und andere.The salts which are physiologically compatible are more organic and inorganic Suitable acids such as the readily soluble oxalates, Maleate, citrate, fumarate, acetate, lactates, tosylates, mesylates, phosphates, hydrochlorides Hydrobromides, tartrates, sulfates and others.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ia beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen bei Doppelbindungen die E- sowie Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, die Razemate oder Enantiomeren.The compounds of the general formula I and Ia also include the possible ones tautomeric forms and in the case of double bonds include the E and Z isomers or, if there is a chiral center, the racemates or enantiomers.

Der Substituent -A-R1 steht bevorzugt in der Nachbarstellung zum Imidazol des Grundgerüstes. Bei Verbindungen des Typs I stehen Imidazol und -A-R1 bevorzugt an der Doppelbindung.The substituent -A-R1 is preferably in the adjacent position to the imidazole Basic structure. In the case of compounds of type I, imidazole and -A-R1 are preferably on the Double bond.

Die Verbindungen der Formel I bzw. Ia sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer Affinität zu und Hemmung der Wirkung der Stickstoffmonoxid- Synthasen und hier insbesondere der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Überschuß an Stickstoff-Monoxid im Körper unter induzierenden und pathologischen Bedingungen hervorgerufen oder verstärkt werden.The compounds of formula I or Ia and their physiologically tolerable salts are due to their affinity for and inhibition of the effects of nitric oxide Synthases and especially the inducible nitric oxide synthase as Medicinal products can be used. Because of their active profile, the inventive ones are suitable Compounds for the treatment of diseases caused by excess nitrogen monoxide evoked in the body under inducing and pathological conditions or be reinforced.

Dazu zählen Multiple Sklerose, Alzheimersche Krankheit, HIV-Dementia, Amyotrophe Lateralsklerose und vergleichbaren sklerotischen Erkrankungen, cerebrale Ischaemie und anderer neurodegenerative Erkrankungen, die mit Entzündungen in Verbindung gebracht werden. Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Krankheiten des Herz-Kreislauf Systems wie Sepsis oder septischem Schock, ARDS (adult respiratory distress syndrome), rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, von insulinabhängiger Diabetes Mellitus (IDDM), entzündlicher Erkrankung des Beckens /Darms (bowel disease), von Meningitis, Glomerulonephritis, akute und chronische Lebererkrankungen, Erkrankungen durch Abstoßung (beispielsweise allogene Herz-, Nieren-, oder Lebertransplantationen) oder entzündlichen Hautkrankheiten wie Psoriasis und andere. These include multiple sclerosis, Alzheimer's disease, HIV dementia, amyotrophs Lateral sclerosis and comparable sclerotic diseases, cerebral ischemia and other neurodegenerative diseases associated with inflammation will. They are also suitable for the treatment of cardiovascular diseases Systems such as sepsis or septic shock, ARDS (adult respiratory distress syndrome), rheumatoid arthritis, osteoarthritis, of insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM), inflammatory pelvic / bowel disease, meningitis, Glomerulonephritis, acute and chronic liver diseases, diseases caused by Rejection (for example allogeneic heart, kidney or liver transplants) or inflammatory skin diseases such as psoriasis and others.  

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anor­ ganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.For the use of the compounds according to the invention as medicaments, these are brought into the form of a pharmaceutical preparation that in addition to the active ingredient for enteral or parenteral application suitable pharmaceutical, organic or anor ganic inert carrier materials, such as water, gelatin, gum arabic, Milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc. contains. The pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, Dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, Suspensions or emulsions are present. If necessary, they also contain Auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for Change in osmotic pressure or buffer.

Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.For parenteral use in particular, injection solutions or Suspensions, especially aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, suitable.

Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.Surfactant auxiliaries such as salts of the Bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can be used.

Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.For oral use in particular tablets, coated tablets or capsules are included Talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, corn or potato starch. The application can also be in liquid form, such as for example as a juice, to which a sweetener may be added.

Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren vari­ ieren. Die tägliche Dosis beträgt 1-2000 mg, vorzugsweise 20-500 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.The dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and weight of the Patients, type and severity of the disease to be treated and similar factors vary ieren. The daily dose is 1-2000 mg, preferably 20-500 mg, the dose being as Single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses can be given.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I oder Ia dadurch, daß manThe compound of the invention is prepared in accordance with known methods Methods. For example, compounds of formula I or Ia are obtained in that one

  • a) eine Verbindung der Formel II oder IIa worin
    -AR¹, R² und Z die obige Bedeutung haben und Flu eine Fluchtgruppe ist, in Gegenwart einer Base mit Imidazol umsetzt, oder    a) a compound of formula II or IIa wherein
    -AR¹, R² and Z have the above meaning and Flu is a leaving group, in the presence of a base with imidazole, or
  • b) eine Verbindung der Formel III oder IIIa worin Z und A die obige Bedeutung haben und Hal Halogen darstellt, in Gegenwart einer Base oder mit einer metallorganischen Verbindung substituiert und anschließend halogeniert oder wenn erforderlich selektiv reduziert oder Thioether bildet oder Ether spaltet oder Nitrile verseift oder Säuren verestert oder amidiert oder aus Phenolen Ether oder Ester synthetisiert oder Aminogruppen via Sandmeyer-Reaktion austauscht oder verkocht oder Sulfide zu Sulfonen oder Sulfoxiden oxidiert oder Sulfoxide zu Sulfiden reduziert oder Amine zu Amiden oder Sulfonamiden umsetzt oder alkyliert oder decarboxyliert oder Isomere trennt oder Salze bildet.b) a compound of formula III or IIIa wherein Z and A are as defined above and Hal represents halogen, substituted in the presence of a base or with an organometallic compound and then halogenated or selectively reduced if necessary or forming thioether or cleaving ether or saponifying nitriles or esterifying or amidating acids or etherifying from phenols or Esters are synthesized or amino groups are exchanged or boiled using the Sandmeyer reaction, or sulfides are oxidized to sulfones or sulfoxides, or sulfoxides are reduced to sulfides, or amines are converted to amides or sulfonamides, or alkylated or decarboxylated, or isomers are separated or salts are formed.

Hierbei kann Flu beispielsweise Tosylat, Mesylat, Triflat, Nonaflat oder Halogen bedeuten. Der Aromat wird in Gegenwart von Basen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in aprotischen Lösungsmitteln umgesetzt. Stellenweise wird die Umsetzung erleichtert oder die Ausbeute verbessert, wenn Kupfer oder Kupfersalze zugegeben werden. Flu can be, for example, tosylate, mesylate, triflate, nonaflate or halogen mean. The aromatic is increased in the presence of bases at room temperature or higher Temperature implemented in aprotic solvents. In places, the implementation facilitates or improves yield when copper or copper salts are added will.  

Als Basen sind beispielsweise Alkaliverbindungen wie Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Alkalialkoholate wie Kaliumtertiärbutylat und insbesondere Metallhydride wie Natriumhydrid geeignet. Manchmal können die Verbindungen auch unter Phasentransferbedingungen umgesetzt werden. Erhält man Gemische von Verbindungen mit dem Substituenten Imidazolyl in verschiedener Anzahl und oder in verschiedenen Positionen, so werden diese in üblicher Weise getrennt.The bases include, for example, alkali compounds such as potassium carbonate, Sodium hydroxide, alkali alcoholates such as potassium tert-butylate and in particular metal hydrides suitable as sodium hydride. Sometimes the connections can also be made under Phase transfer conditions are implemented. You get mixtures of compounds with the substituent imidazolyl in different numbers and or in different Positions are separated in the usual way.

Für die Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind aprotische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder DMSO oder andere vergleichbare.Suitable solvents for the reaction are aprotic polar solvents such as Dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or DMSO or other comparable.

Bei geeigneter Reaktionsführung können sowohl die Fluchtgruppe wie auch ein zusätzlich vorhandenes Halogenatom substituiert werden.If the reaction is carried out appropriately, both the escape group and an additional group can existing halogen atom can be substituted.

Wird die Umsetzung mit metallorganischen Verbindungen durchgeführt, so sind Grignardverbindungen gegebenenfalls unter Übergangsmetallkatalyse, Stannylverbindungen oder Palladiumkatalysierte Kupplung mit Boronsäurederivaten geeignet.If the reaction is carried out with organometallic compounds, then Grignard compounds, optionally with transition metal catalysis, stannyl compounds or palladium-catalyzed coupling with boronic acid derivatives.

Halogen oder Nitro können durch Bromierung oder Nitrierung eingeführt werden, wobei gegebenenfalls die Reaktivität der schon vorhandenen aromatischen Substituenten zu beachten ist. Eventuell muß erst der Grundkörper nitriert oder halogeniert werden, bevor mit einem Heterocyclus umgesetzt wird. Anschließend kann die Nitrogruppe reduziert und die entstandene Aminogruppe via Sandmeyer-Reaktion ausgetauscht oder zu Phenol verkocht oder alkyliert werden, und die resultierenden Hydroxyverbindungen können verethert oder verestert werden. Durch nucleophile Substitution von Fluchtgruppen wie Bromiden werden Thioether hergestellt, diese Sulfide können dann zu Sulfonen oder Sulfoxiden oxidiert werden. Nitrile werden verseift und ggf. Säuren verestert oder amidiert.Halogen or nitro can be introduced by bromination or nitration, where if necessary, the reactivity of the aromatic substituents already present note is. The base body may have to be nitrided or halogenated before using a heterocycle is implemented. The nitro group can then be reduced and the resulting amino group exchanged via Sandmeyer reaction or boiled to phenol or alkylated, and the resulting hydroxy compounds can be etherified or to be esterified. By nucleophilic substitution of leaving groups such as bromides Thioether produced, these sulfides can then be oxidized to sulfones or sulfoxides will. Nitriles are saponified and, if necessary, acids are esterified or amidated.

Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder notfalls sauer erfolgen, indem man bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Alkalihydroxiden in Ethanol oder anderen Alkoholen oder mittels Säuren wie z. Bsp. Salzsäure hydrolysiert und ggf. Imidazoliumsalze weiterverarbeitet.Any subsequent saponification of an ester group can be basic or, if necessary, acidic, by up to at room temperature or elevated temperature to the boiling point of the reaction mixture in the presence of alkali metal hydroxides Ethanol or other alcohols or by means of acids such as. For example, hydrochloric acid hydrolyzed and optionally processed further imidazolium salts.

Die Veresterung der Carbonsäure geschieht in an sich bekannter Weise mit Diazomethan oder dem entsprechenden Alkohol in Säure oder in Gegenwart eines aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder -anhydrid in Frage. The carboxylic acid is esterified in a manner known per se Diazomethane or the corresponding alcohol in acid or in the presence of a activated acid derivative. Activated acid derivatives include, for example, acid chloride, -imidazolide or anhydride in question.  

Die Amidierung erfolgt an den freien Säuren oder an deren reaktiven Derivaten wie bei­ spielsweise Säurechloriden, ,gemischten Anhydriden, Imidazoliden oder Aziden durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur.The amidation takes place on the free acids or on their reactive derivatives as in for example, acid chlorides, mixed anhydrides, imidazolides or azides Reaction with the corresponding amines at room temperature or higher Temperature.

Zusätzlich kann durch elektrophile aromatische Substitution eine Nitrogruppe oder Halogen, insbesondere Brom, eingeführt werden. Dabei entstehen Gemische, die substituierte 5-Ring Heterocyclen enthalten können und in üblicher Weise zu trennen sind. Wenn ein Nitril vorliegt, kann dieses nach bekannten Verfahren verseift werden oder in das entsprechende Amin, Tetrazol oder Amidoxim überführt werden.In addition, a nitro group or Halogen, especially bromine, are introduced. This creates mixtures that are substituted May contain 5-ring heterocycles and are separated in the usual way. When a Nitrile is present, this can be saponified by known methods or in the Corresponding amine, tetrazole or amidoxime can be converted.

Die Reduktion der Nitrogruppe oder ggf. der Cyanogruppe zur Aminogruppe erfolgt katalytisch in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur unter Wasserstoffdruck. Als Katalysatoren sind Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin gegebenenfalls in Gegenwart von Bariumsulfat oder auf Trägern wie Kohle geeignet. Statt Wasserstoff kann auch Ammoniumformiat in bekannter Weise benutzt werden. Reduktionsmittel wie Zink in wäßriger Ammoniumchloridlösung oder Essigsäure, Zinn-II- chlorid oder Titan-III-chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride eventuell in Gegenwart von Schwermetallsalzen.The nitro group or possibly the cyano group is reduced to the amino group catalytically in polar solvents at room temperature or elevated temperature below Hydrogen pressure. Precious metal catalysts such as palladium or platinum are used as catalysts optionally suitable in the presence of barium sulfate or on supports such as coal. Instead of Hydrogen can also be used ammonium formate in a known manner. Reducing agents such as zinc in aqueous ammonium chloride solution or acetic acid, tin-II- Chloride or titanium III chloride can be used as well as complex metal hydrides possibly in the presence of heavy metal salts.

Wird eine Alkylierung einer Aminogruppe gewünscht, so kann nach üblichen Methoden beispielsweise mit Alkylhalogeniden alkyliert werden.If an alkylation of an amino group is desired, it can be carried out by customary methods for example, alkylated with alkyl halides.

Die Einführung der Cyanogruppe kann mit Hilfe der Sandmeyer-Reaktion erfolgen; beispielsweise kann man die aus den Aminoverbindungen mit Nitriten intermediär gebildeten Diazoniumsalze mit Alkalicyaniden in Gegenwart von Cu-I-cyanid umsetzen.The cyano group can be introduced using the Sandmeyer reaction; for example, one can use the intermediates from the amino compounds with nitrites react the diazonium salts formed with alkali metal cyanides in the presence of Cu-I-cyanide.

Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildete Diazoniumsalze mit Cu(I)chlorid oder Cu(I)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure umsetzt oder mit Kaliumjodid umsetzt.The introduction of the halogens chlorine, bromine or iodine via the amino group can also according to Sandmeyer by using the diazonium salts formed intermediately with nitrites with Cu (I) chloride or Cu (I) bromide in the presence of the corresponding acid such as hydrochloric acid or reacting hydrobromic acid or reacting with potassium iodide.

Die Einführung einer NO₂-Gruppe gelingt durch eine Reihe von bekannten Nitrierungsmethoden. Beispielsweise kann mit Nitroniumtetrafluoroborat in inerten Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder in Sulfolan oder Eisessig nitriert werden. Möglich ist auch die Einführung z. B. durch Nitriersäure in Wasser oder konz. Schwefelsäure als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0°C und 30°C. The introduction of a NO₂ group succeeds through a number of known Nitriding methods. For example, inert with nitronium tetrafluoroborate Solvents such as halogenated hydrocarbons or in sulfolane or glacial acetic acid be nitrided. The introduction of z. B. by nitrating acid in water or conc. Sulfuric acid as a solvent at temperatures between 0 ° C and 30 ° C.  

Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.The isomer mixtures can by conventional methods such as Crystallization, chromatography or salt formation in the enantiomers or E / Z isomers be separated.

Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I oder Ia mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.The salts are prepared in a conventional manner by adding a solution to the Compound of formula I or Ia with the equivalent amount or an excess of one Acid, which is optionally in solution, is added and the precipitate is separated off or in works up the solution in the usual way.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. 5-Tributylstannyl-2,3-dihydrothiophen wurde wie in Synlett 1995, S. 1053 beschrieben erhalten.As far as the preparation of the starting compounds is not described, these are known or analogous to known compounds or processes described here producible. 5-Tributylstannyl-2,3-dihydrothiophene was as in Synlett 1995, p. 1053 get described.

Die Verbindungen wurden durch eine oder mehrere der folgenden Methoden charakterisiert: Schmelzpunkt, Massenspektroskopie, Infrarotspektroskopie, Nuklear­ magnetische Resonanzspektroskopie (NMR). NMR Spektren wurden mit einem Bruker 300 MHz Gerät gemessen, die (deuterierten) Lösemittel werden jeweils angegeben und wie folgt abgekürzt: CDCl₃ (Chloroform), DMSO (Dimethylsulfoxid). Verschiebungen sind in delta und ppm angegeben. Ferner bedeuten: THF (Tetrahydrofuran), DME (Dimethoxyethan), DMF (N,N-Dimethylformamid), NMP (N-Methylpyrrolidon), EE (Ethylacetat). Alle Lösemittel sind p.A.Qualität, wenn nicht anders vermerkt. Alle Reaktionen werden unter Schutzgas ausgeführt, es sei denn es handelt sich um wäßrige Lösungen. Es bedeuten: [m]g ([milli]Gramm), m (Multiplett, mehrere Signale), s (Singulett), d (Dublett), dd (Doppeldublett usw.), tr (Triplett), H (Wasserstoffprotonen), Hz (Hertz), ml (Milliliter), RT (Raumtemperatur). Schmelzpunkte werden in Grad Celsius angegeben und sind nicht korrigiert. Die Ausbeuten in Prozent beziehen sich auf das Edukt, nicht auf den Umsatz.The compounds were made by one or more of the following methods characterized: melting point, mass spectroscopy, infrared spectroscopy, nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR). NMR spectra were recorded using a Bruker 300 MHz device measured, the (deuterated) solvents are given and as follows abbreviated: CDCl₃ (chloroform), DMSO (dimethyl sulfoxide). Shifts are in delta and ppm. Also mean: THF (tetrahydrofuran), DME (dimethoxyethane), DMF (N, N-dimethylformamide), NMP (N-methylpyrrolidone), EE (ethyl acetate). All solvents are p.A. quality, unless otherwise noted. All reactions are under protective gas unless it is an aqueous solution. It means: [m] g ([milli] grams), m (multiplet, multiple signals), s (singlet), d (doublet), dd (double doublet etc.), tr (triplet), H (hydrogen protons), Hz (Hertz), ml (milliliters), RT (room temperature). Melting points are given in degrees Celsius and are not corrected. The yields in percent relate to the educt, not to sales.

Folgende Beispiele mögen die erfindungsgemäßen Strukturen und deren Herstellung zeigen.The following examples like the structures according to the invention and their production demonstrate.

Beispiel 1example 1 1-(Cyclopenten-1-yl)-imidazol, 1-(2-Bromcyclopenten-1-yl)-imidazol, und 1-(2-[Imidazol-1-yl]- cyclopenten-1-yl)-imidazol1- (cyclopenten-1-yl) imidazole, 1- (2-bromocyclopenten-1-yl) imidazole, and 1- (2- [imidazol-1-yl] - cyclopenten-1-yl) imidazole

1,12 g 1,2-Dibromcyclopenten werden in 1 ml NMP gelöst, mit 2 Equivalenten Imidazol, 2,2 Equivalenten Kaliumcarbonat sowie 50 mg Kupferpulver versetzt und 1 Stunde bei 200° gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird mit Essigester versetzt, vom ungelösten abgesaugt, das Filtrat eingeengt und auf einer 3 cm dicken Säule mit Essigester unter Zugabe von Ethanol im Gradienten chromatographiert. Man erhält mehrere Produkte, als polare Fraktion 755 mg 1-(2-[Imidazol-1-yl]-cyclopenten-1-yl)-imidazol vom Schmelzpunkt 85°, als unpolare Fraktion 340 mg 1-(2-Bromcyclopenten-1-yl)-imidazol sowie fast laufgleich damit 1- (Cyclopenten-1-yl)-imidazol.
[1H]-NMR (CDCL3) von 1-(2-Bromcyclopenten-1-yl)-imidazol: 7,95, 7,45, 7,11 je s breit 1H von Imidazol, 2,8 m 4H, 2,12 dtr 2H.
[1H]-NMR (CDCL3) von 1-(Cyclopenten-1-yl)-imidazol: 7,60, 7,06, 7,01 je s breit 1H Imidazol, 5,60 m 1 H Cyclopenten, 2,75 m 4H, 2,43 dtr 2H.1.12 g of 1,2-dibromocyclopentene are dissolved in 1 ml of NMP, 2 equivalents of imidazole, 2.2 equivalents of potassium carbonate and 50 mg of copper powder are added and the mixture is stirred at 200 ° for 1 hour. After the reaction is completed, ethyl acetate is added, the undissolved solution is filtered off with suction, the filtrate is concentrated and the residue is chromatographed on a 3 cm thick column of ethyl acetate with the addition of ethanol in a gradient. Several products are obtained, as a polar fraction 755 mg of 1- (2- [imidazol-1-yl] -cyclopenten-1-yl) -imidazole with a melting point of 85 °, as a non-polar fraction 340 mg of 1- (2-bromocyclopenten-1- yl) imidazole and almost the same as 1- (cyclopenten-1-yl) imidazole.
[1H] -NMR (CDCL3) of 1- (2-bromocyclopenten-1-yl) imidazole: 7.95, 7.45, 7.11 each s broad 1H of imidazole, 2.8 m 4H, 2.12 dtr 2H.
[1H] -NMR (CDCL3) of 1- (cyclopenten-1-yl) imidazole: 7.60, 7.06, 7.01 each broad 1H imidazole, 5.60 m 1 H cyclopentene, 2.75 m 4H, 2.43 dtr 2H.

Beispiel 2Example 2 1-(2-Methylthiocyclopenten-1-yl)-imidazol1- (2-methylthiocyclopenten-1-yl) imidazole

213 mg 1-(2-Bromcyclopenten-1-yl)-imidazol werden mit 105 mg Natriumthiomethylat in 3 ml NMP 8 Stunden bei 100 bis 1200 gerührt. Das Rohprodukt zwischen EE und Wasser verteilen, die organische Phase mit Sole waschen, trocknen mit Magnesiumsulfat und einrotieren. Säulenchromatografie mit Hexan/EE liefert 130 mg leicht verunreinigtes Produkt, das am Kugelrohr von Verunreinigungen gereinigt wird.
[1H]-NMR (CDCL3): 7,83, 7,39, 7,10 je s breit 1H Imidazol, 2,74 und 2,83 m je 2H, 2,09 dtr 2H, 2,305 3H Methyl.
Auf gleiche Weise werden aus Natriumthioethylat und Natriumthioisopropylat sowie mittels Natriumhydrid und 2-Methyl-1-mercaptopropan 1-(2-Ethylthiocyclopenten-1-yl)-imidazol und 1-(2-[Prop-2-yl-thio]cyclopenten-1-yl)-imidazol dargestellt.213 mg of 1- (2-bromocyclopenten-1-yl) imidazole are stirred with 105 mg of sodium thiomethylate in 3 ml of NMP at 100 to 1200 for 8 hours. Distribute the crude product between EE and water, wash the organic phase with brine, dry with magnesium sulfate and evaporate. Column chromatography with hexane / EE provides 130 mg of slightly contaminated product, which is cleaned of contaminants on the Kugelrohr.
[1H] -NMR (CDCL3): 7.83, 7.39, 7.10 each broad 1H imidazole, 2.74 and 2.83 m each 2H, 2.09 dtr 2H, 2.305 3H methyl.
In the same way, sodium thioethylate and sodium thioisopropoxide as well as sodium hydride and 2-methyl-1-mercaptopropan 1- (2-ethylthiocyclopenten-1-yl) imidazole and 1- (2- [prop-2-yl-thio] cyclopenten-1 -yl) -imidazole shown.

Beispiel 3Example 3 1-(2-[Pyrazol-1-yl]-cyclopenten-1-yl)-imidazol1- (2- [pyrazol-1-yl] cyclopenten-1-yl) imidazole

0,21 gr 1-(2-Bromcyclopenten-1-yl)-imidazol werden in 0,5 ml NMP gelöst, mit 1 Equivalent Pyrazol, 1,1 Equivalenten Kaliumcarbonat sowie 30 mg Kupferpulver versetzt. Nach 2 Stunden bei 200° wird mit Essigester versetzt, abgesaugt und der Niederschlag gut nachgewaschen, das Filtrat eingeengt und auf einer 2 cm dicken Säule mit Essigester chromatographiert. Man erhält 100 mg Produkt.
[1H]-NMR (CDCL3): 7,61 d 0.5Hz, 7,42, 7,10 je s breit 1H Imidazol, 7,07 d, 0,6 Hz 1H, 6,68 s breit 1H, 6,29 dd 1H, 3,1 und 2,9 m je 2H, 2,19 ddtr 2H.0.21 gr of 1- (2-bromocyclopenten-1-yl) imidazole are dissolved in 0.5 ml of NMP, 1 equivalent of pyrazole, 1.1 equivalents of potassium carbonate and 30 mg of copper powder are added. After 2 hours at 200 °, ethyl acetate is added, the mixture is filtered off with suction and the precipitate is washed thoroughly, the filtrate is concentrated and chromatographed on a 2 cm thick column using ethyl acetate. 100 mg of product are obtained.
[1H] -NMR (CDCL3): 7.61 d 0.5 Hz, 7.42, 7.10 each s wide 1H imidazole, 7.07 d, 0.6 Hz 1H, 6.68 s wide 1H, 6.29 dd 1H, 3.1 and 2.9 m each 2H, 2.19 ddtr 2H.

Analog erhält man
1-(2-[Pyrrol-1-yl]-cyclopenten-1-yl)-imidazol
sowie
1-(2-[1,2,4-Triazol-1-yl]-cyclopenten-1-yl)-imidazol.You get analog
1- (2- [pyrrol-1-yl] cyclopenten-1-yl) imidazole
such as
1- (2- [1,2,4-triazol-1-yl] cyclopenten-1-yl) imidazole.

Beispiel 4Example 4 1-(2-[2-thienyl]-cyclopenten-1-yl)-imidazol1- (2- [2-thienyl] cyclopenten-1-yl) imidazole

1-(2-Bromcyclopenten-1-yl)-imidazol (213 mg) wird unter Schutzgas in 3 ml DME mit 118 mg Tetrakis-triphenylphosphin-palladium (0) versetzt, 1,2 Equivalente 2- Thiophenboronsäure (153,5 mg) sowie 255 mg Natriumhydrogencarbonat in 3 ml Wasser werden zugegeben und die Mischung 4 Stunden bei 100° gerührt. Es wird auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es folgt Säulenchromatografie mit Toluol / EE 1 : 1. Die Ausbeute beträgt 64%.
[1H]-NMR (CDCl₃): 7,50, 7,20, 7,205 d, 6,94 d, 6,93 s breit, 6,80 d, 2,94 und 2,82 je 2H, 2,15 ddtr 2H.1- (2-bromocyclopenten-1-yl) imidazole (213 mg) is mixed with 118 mg of tetrakis triphenylphosphine palladium (0) under protective gas in 3 ml of DME, 1.2 equivalents of 2-thiophene boronic acid (153.5 mg) and 255 mg of sodium hydrogen carbonate in 3 ml of water are added and the mixture is stirred at 100 ° for 4 hours. It is poured onto water, extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried with magnesium sulfate and concentrated. Column chromatography with toluene / EA 1: 1 follows. The yield is 64%.
[1H] -NMR (CDCl₃): 7.50, 7.20, 7.205 d, 6.94 d, 6.93 s wide, 6.80 d, 2.94 and 2.82 each 2H, 2.15 ddtr 2H.

Auf die gleiche Art entsteht mit 3-Thiophenboronsäure 1-(2-[3-thienyl]-cyclopenten-1-yl)- imidazol in 68% Ausbeute.
[1H]-NMR (CDCl₃): 7,50, 7,19 dd, 7,14 d, 7,04 dd, 6,93 dd, 6,52 dd, 2,94H, 2,12 dtr 2H.In the same way, 1- (2- [3-thienyl] -cyclopenten-1-yl) - imidazole is formed with 3-thiophene boronic acid in 68% yield.
[1H] -NMR (CDCl₃): 7.50, 7.19 dd, 7.14 d, 7.04 dd, 6.93 dd, 6.52 dd, 2.94H, 2.12 dtr 2H.

Analog erhält man mit Phenylboronsäure 1-(2-[Phenyl]-cyclopenten-1-yl)-imidazol.Analogously, 1- (2- [phenyl] cyclopenten-1-yl) imidazole is obtained with phenylboronic acid.

Mit 5-Tributylstannyl-2,3-dihydrothiophen erhält man 1-(2-[2,3-Dihydrothiophen-5-yl]- cyclopenten-1-yl)-imidazol.With 5-tributylstannyl-2,3-dihydrothiophene, 1- (2- [2,3-dihydrothiophene-5-yl] - cyclopenten-1-yl) imidazole.

Beispiel 5Example 5 1-(2-[2-thienyl]-cyclopenten-1-yl)-imidazol oxalat1- (2- [2-thienyl] cyclopenten-1-yl) imidazole oxalate

Zu 55 mg 1-(2-[2-thienyl]-cyclöpenten-1-yl)-imidazol in 1,5 ml Ethanol p.a. werden 22,8 mg Oxalsäure (1 Equivalent) gegeben. Nach 3 Stunden rühren bei RT stellt man die Lösung in den Tiefkühlschrank. Man erhält 34 mg Kristalle sowie weiteres Produkt in der Mutterlauge. [1H]-NMR (DMSO): 7,95, 7,49 d, 7,30, 7,22, 7,02 dd, 6,94 d, 2,92 und 2,82 je 2H, 2,10 dtr 2H.To 55 mg of 1- (2- [2-thienyl] cyclöpenten-1-yl) imidazole in 1.5 ml of ethanol p.a. become 22.8 mg Given oxalic acid (1 equivalent). After stirring for 3 hours at RT, the solution is put in the freezer. 34 mg of crystals and further product are obtained in the mother liquor. [1H] -NMR (DMSO): 7.95, 7.49 d, 7.30, 7.22, 7.02 dd, 6.94 d, 2.92 and 2.82 each 2H, 2.10 dtr 2H.

Analog stellt man 1-(2-[3-thienyl]-cyclopenten-1-yl)-imidazol oxalat her.Analogously, 1- (2- [3-thienyl] cyclopenten-1-yl) imidazole oxalate is prepared.

Beispiel 6Example 6 1-(2-[3-Brom]thienyl)-imidazol und 1-(2-[3-Imidazol-1-yl]-thienyl)-imidazol sowie 1-(2-thienyl)- Imidazol1- (2- [3-bromo] thienyl) imidazole and 1- (2- [3-imidazol-1-yl] thienyl) imidazole and 1- (2-thienyl) - Imidazole

Man gibt zu 1,2 g 2,3-Dibromthiophen in wenig NMP 2 Equivalente Imidazol, 1,52 g Kaliumcarbonat und 50 mg Kupferpulver und erhitzt die Mischung 4 Stunden bei 200°. Nach Verdünnung mit Essigester wird abgesaugt, einrotiert und mittels Säulenchromatografie mit Hexan/EE gereinigt. Man erhält 19% Bromverbindung sowie 21% 1-(2-[3-Imidazol-1-yl]-thienyl)-imidazol und 40% 1-(2-thienyl)-imidazol. Bromverbindung: [1H]-NMR (CDCl₃): 7,75, 7,21, 7,18, 7,27 Thiophen, 7,01 Thiophen.
1-(2-(3-Imidazol-1-yl]-thienyl)-imidazol: [1H]-NMR (CDCl₃): 7,5 m 2H, 7,17 bis 6,8 m 4H, 7,36, 7,13 je 1H.
1-(2-thienyl)-imidazol: Zusätzlich zu dem beschriebenen Verfahren entsteht auch aus 2- Bromthiophen in guter Ausbeute 1-(2-thienyl)-imidazol mit folgendem [1H]-NMR (CDCl₃):
7,73, 7,2, 7,17 je 1H, 7,15 dd 5Hz/1Hz, 7,00, 6,99 je 1H.2 equivalents of imidazole, 1.52 g of potassium carbonate and 50 mg of copper powder are added to 1.2 g of 2,3-dibromothiophene in a little NMP and the mixture is heated at 200 ° for 4 hours. After dilution with ethyl acetate, the product is filtered off with suction, rotated in and purified by means of column chromatography with hexane / EA. 19% of bromine compound and 21% of 1- (2- [3-imidazol-1-yl] thienyl) imidazole and 40% of 1- (2-thienyl) imidazole are obtained. Bromine compound: [1H] -NMR (CDCl₃): 7.75, 7.21, 7.18, 7.27 thiophene, 7.01 thiophene.
1- (2- (3-Imidazol-1-yl) thienyl) imidazole: [1H] -NMR (CDCl₃): 7.5 m 2H, 7.17 to 6.8 m 4H, 7.36, 7 , 13 1H each.
1- (2-thienyl) imidazole: In addition to the process described, 1- (2-thienyl) imidazole is also formed from 2-bromothiophene in good yield with the following [1H] -NMR (CDCl₃):
7.73, 7.2, 7.17 each 1H, 7.15 dd 5Hz / 1Hz, 7.00, 6.99 each 1H.

Beispiel 7Example 7 1-(3-[4-Brom]thienyl)-imidazol und 1-(3-[4-Imidazol-1-yl]-thienyl)-imidazol1- (3- [4-bromo] thienyl) imidazole and 1- (3- [4-imidazol-1-yl] thienyl) imidazole

Man gibt zu 1,8 g 3,4-Dibromthiophen in 2 ml NMP 0.68 g Imidazol, 1,52 g Kaliumcarbonat und 80 mg Kupferpulver und erhitzt die Mischung 2 Stunden bei 2000. Man verdünnt die Masse mit Essigester, saugt ab, rotiert ein und mittels Säulenchromatografie mit Hexan/EE reinigt man das Rohprodukt. Es sind 20% 1-(3-[-Brom]thienyl)-imidazol mit folgendem [1H]-NMR (CDCl₃): 7,71 s breit, 7,18, 7,10, 7,42 d 1.5 Hz, 7,32 d 1.5 Hz; sowie 17% 1-(3- [-Imidazol-1-yl]-thienyl)-imidazol isolierbar.
([1H]-NMR (CDCl₃):7,47, 7,11, 6,77 je 2H, 7,455 2H.
1-(2-[5-Brom]thienyl)-imidazol und 1-(2-[5-Imidazol-1-yl]-thienyl)-imidazol erhält man bei analoger Durchführung in 11% sowie 22% Ausbeute respektive.
[1H]-NMR der Bromverbindung (CDCl₃): 7,70, 7,17, 7,15 je 1H, 7,00 d 4Hz und 6,79 d 4Hz Thiophen-H.
[1H]-NMR der Bisimidazolverbindung: (CDCl₃): 7,77 m 2H, 7,2 m 4H, 6,92 s 2H Thiophen- H.It is added to 1.8 g of 3,4-dibromothiophene in 2 ml of NMP, 0.68 g of imidazole, 1.52 g of potassium carbonate and 80 mg of copper powder, and the mixture is heated at 2000 for 2 hours. The mixture is diluted with ethyl acetate, suction filtered, and rotated and the column is purified by column chromatography with hexane / EA. There are 20% 1- (3 - [- bromo] thienyl) imidazole with the following [1H] -NMR (CDCl₃): 7.71 s wide, 7.18, 7.10, 7.42 d 1.5 Hz, 7 , 32 d 1.5 Hz; and 17% of 1- (3- [-imidazol-1-yl] thienyl) imidazole can be isolated.
([1H] -NMR (CDCl₃): 7.47, 7.11, 6.77 each 2H, 7.455 2H.
1- (2- [5-bromo] thienyl) imidazole and 1- (2- [5-imidazol-1-yl] thienyl) imidazole are obtained in an analogous procedure in 11% and 22% yield respectively.
[1H] -NMR of the bromine compound (CDCl₃): 7.70, 7.17, 7.15 each 1H, 7.00 d 4Hz and 6.79 d 4Hz thiophene-H.
[1H] -NMR of the bisimidazole compound: (CDCl₃): 7.77 m 2H, 7.2 m 4H, 6.92 s 2H thiophene-H.

Analog werden synthetisiert:
1-(2-[4Brom]thienyl)-imidazol und 1-(3-[5-Brom]thienyl)-imidazol aus 2,4-Dibromthiophen in jeweils 5-6% Ausbeute.
1-(2-(4-Brom]thienyl)-imidazol: [1H]-NMR (CDCl₃): 7,74, 7,20 2H, 7,08 d, 6,97 d.
1-(3-[5-Brom]thienyl)-imidazol [1H]-NMR (CDCl₃): 7,8, 7,25, 7,20, 7,15 d, 7,10 d.The following are synthesized analogously:
1- (2- [4Brom] thienyl) imidazole and 1- (3- [5-bromo] thienyl) imidazole from 2,4-dibromothiophene each in 5-6% yield.
1- (2- (4-bromo) thienyl) imidazole: [1H] -NMR (CDCl₃): 7.74, 7.20 2H, 7.08 d, 6.97 d.
1- (3- [5-bromo] thienyl) imidazole [1H] -NMR (CDCl₃): 7.8, 7.25, 7.20, 7.15 d, 7.10 d.

Ebenfalls mit dieser Methode erhält man aus 2,3,5-Tribromthiophen 1-(2-[4,5- Dibrom]thienyl)-imidazol mit [1H]-NMR (CDCl₃): 7,75, 7,22, 7,17, 7,36 scharfes s je 1H.
Dabei entsteht auch in veränderlichen Anteilen 1-(2-[3-Brom-5-imidazol-1-yl]-thienyl)- imidazol mit [1H]-NMR (CDCl₃): 7,752H, 7,134H, 7,3 1H.This method also gives 1- (2- [4,5-dibromo] thienyl) imidazole from 2,3,5-tribromothiophene with [1H] -NMR (CDCl₃): 7.75, 7.22, 7, 17, 7.36 sharp s each 1H.
This also creates 1- (2- [3-bromo-5-imidazol-1-yl] thienyl) imidazole in variable proportions with [1H] -NMR (CDCl₃): 7.752H, 7.134H, 7.3 1H.

Ebenso erhält man aus 2,3,4-Tribromthiophen 1-(2-[3,4-Dibrom]thienyl)-imidazol.Likewise, 1- (2- [3,4-dibromo] thienyl) imidazole is obtained from 2,3,4-tribromothiophene.

Beispiel 8Example 8 1-(2-[3-Methylthio]-thienyl)-imidazol1- (2- [3-methylthio] thienyl) imidazole

Zu 101 mg 1-(2-[3-Brom]thienyl)-imidazol in 3 ml NMP werden langsam bei RT 0.75 mmol Natriumthiomethylat gegeben. Nach 3 Stunden bei 1000 wird aufgearbeitet: Zugabe von Essigester und Wasser, die organische Phase mit Sole waschen, trocknen mit Magnesiumsulfat und einrotieren. Säulenchromatografie mit Essigester liefert 85% Produkt.
[1H]-NMR (CDCl₃): 7,72, 7,19 2H, 7,22 d 5Hz, 7,0 d 5 Hz, 2,325 3H Methyl.0.75 mmol of sodium thiomethylate are slowly added to 101 mg of 1- (2- [3-bromo] thienyl) imidazole in 3 ml of NMP at RT. After 3 hours at 1000 the mixture is worked up: adding ethyl acetate and water, washing the organic phase with brine, drying with magnesium sulfate and rotating in. Column chromatography with ethyl acetate provides 85% product.
[1H] -NMR (CDCl₃): 7.72, 7.19 2H, 7.22 d 5 Hz, 7.0 d 5 Hz, 2.325 3H methyl.

Analog erhält man bei der Umsetzung von 230 mg 1-(3-[4-Brom]thienyl)-imidazol mit 70 mg Natriumthiomethylat in NMP 1-(3-[4-Methylthio]-thienyl)-imidazol in 7% Ausbeute. Ferner entsteht mit 16% Ausbeute 1-(3-thienyl)-imidazol.
[1H]-NMR (CDCl₃):7,82, 7,25, 7,18, 7,42 dd, 7,19 dd, 7,18 dd. Analogously, the reaction of 230 mg of 1- (3- [4-bromo] thienyl) imidazole with 70 mg of sodium thiomethylate in NMP gives 1- (3- [4-methylthio] thienyl) imidazole in 7% yield. Furthermore, 1- (3-thienyl) imidazole is formed in 16% yield.
[1H] -NMR (CDCl₃): 7.82, 7.25, 7.18, 7.42 dd, 7.19 dd, 7.18 dd.

Beispiel 9Example 9 1-(2-[4-Thiophen-2-yl]thienyl)-imidazol1- (2- [4-thiophene-2-yl] thienyl) imidazole

1-(2-[4-Brom]thienyl)-imidazol (16 mg) wird unter Schutzgas in 0,3 ml DME mit 8,2 mg Tetrakis-triphenylphosphin-palladium (0) versetzt, 1,2 Equivalente Thiophen-2-boronsäure sowie 17 mg Natriumhydrogencarbonat in 0,3 ml Wasser werden zugegeben und die Mischung 4 Stunden bei 100° gerührt. Es wird auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es folgt Säulenchromatografie mit Hexan/EE 1 : 1. Die Ausbeute beträgt 86%.
[1H]-NMR (CDCl₃): 7,80, 7,3 bis 7,2 m 5H, 7,17 d, 7,07 dd.1- (2- [4-bromo] thienyl) imidazole (16 mg) is treated with 8.2 mg of tetrakis-triphenylphosphine-palladium (0) under protective gas in 0.3 ml of DME, 1.2 equivalents of thiophene-2- Boronic acid and 17 mg of sodium hydrogen carbonate in 0.3 ml of water are added and the mixture is stirred at 100 ° for 4 hours. It is poured onto water, extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried with magnesium sulfate and concentrated. Column chromatography with hexane / EA 1: 1 follows. The yield is 86%.
[1H] -NMR (CDCl₃): 7.80, 7.3 to 7.2 m 5H, 7.17 d, 7.07 dd.

Analog entsteht:
aus 1-(2-[5-Brom]-thienyl)-imidazol
1-(2-[5-Thiophen-2-yl]thienyl)-imidazol in 27% Ausbeute.
[1H]-NMR (CDCl₃): 7,78, 7,22, 7,19, 7,28 d 4Hz, 7,15 d, 7,05 d, 7,02 m, 6,92 m.Analogously:
from 1- (2- [5-bromo] thienyl) imidazole
1- (2- [5-Thiophen-2-yl] thienyl) imidazole in 27% yield.
[1H] -NMR (CDCl₃): 7.78, 7.22, 7.19, 7.28 d 4Hz, 7.15 d, 7.05 d, 7.02 m, 6.92 m.

aus 1-(3-[4-Brom]-thienyl)-imidazol
1-(3-[4-Thiophen-2-yl]-thienyl)-imidazol in einer Ausbeute von 67%.
[1H]-NMR (CDCl₃): 7,56, 7,18, 6,99, 7,46 d 4 Hz, 7,38 d 4 Hz, 7,22 dd 5Hz/0.8Hz, 6,93 dd, 6,55 dd.from 1- (3- [4-bromo] thienyl) imidazole
1- (3- [4-Thiophene-2-yl] thienyl) imidazole in a yield of 67%.
[1H] -NMR (CDCl₃): 7.56, 7.18, 6.99, 7.46 d 4 Hz, 7.38 d 4 Hz, 7.22 dd 5Hz / 0.8Hz, 6.93 dd, 6 , 55 dd.

mit Thiophen-3-boronsäure aus 1-(3-[4-Brom]-thienyl)-imidazol
1-(3-[4-Thiophen-3-yl]thienyl)-Imidazol in 74% Ausbeute.
[1H]-NMR (CDCl₃): 7,54, 7,18, 6,97, 7,43 d 4 Hz, 7,35 d 4 Hz, 7,29 dd, 6,83 dd, 6,80 dd.with thiophene-3-boronic acid from 1- (3- [4-bromo] thienyl) imidazole
1- (3- [4-Thiophen-3-yl] thienyl) imidazole in 74% yield.
[1H] -NMR (CDCl₃): 7.54, 7.18, 6.97, 7.43 d 4 Hz, 7.35 d 4 Hz, 7.29 dd, 6.83 dd, 6.80 dd.

aus 2,3-Dibromthiophen mit Thiophen-2-boronsäure
2-Thienyl-3-brom-thiophen. Die Ausbeute beträgt 34%:
[1H]-NMR (CDCl₃): 7,43 dd, 7,39 dd, 7,20 d, 7,10 dd, 7,02 d je 1H.from 2,3-dibromothiophene with thiophene-2-boronic acid
2-thienyl-3-bromo-thiophene. The yield is 34%:
[1H] -NMR (CDCl₃): 7.43 dd, 7.39 dd, 7.20 d, 7.10 dd, 7.02 d each 1H.

Aus 2,3,5-Tribromthiophen wird mit 3-Nitrophenylboronsäure 2-(3-Nitrophenyl)-4,5- dibromthiophen hergestellt. Die Ausbeute beträgt 41%.
[1H]-NMR (CDCl₃): 8,33, 8,19, 7,80, 7,60, 7,25 je d oder dd, je1H.
Daneben entsteht ein geringer Anteil an 2-(3-Nitrophenyl)-5-bromthiophen.
2,3,5-Tribromthiophen wird auch mit p-Chlorphenylboronsäure, mit o,p-Dichlor phenylboronsäure, mit Phenylboronsäure, mit p-Methylphenylboronsäure und anderen zu den entsprechenden Produkten umgesetzt.From 2,3,5-tribromothiophene 2- (3-nitrophenyl) -4,5-dibromothiophene is produced with 3-nitrophenylboronic acid. The yield is 41%.
[1H] -NMR (CDCl₃): 8.33, 8.19, 7.80, 7.60, 7.25 each d or dd, each 1H.
In addition, there is a small proportion of 2- (3-nitrophenyl) -5-bromothiophene.
2,3,5-tribromothiophene is also reacted with p-chlorophenylboronic acid, with o, p-dichlorophenylboronic acid, with phenylboronic acid, with p-methylphenylboronic acid and others to give the corresponding products.

Beispiel 10Example 10 5-(3-Nitrophenyl)-3-brom-2-(imidazol-1-yl)-thiophen und 5-(3-4-Cl, 2,4-dichlor, 4- methylphenyl)-2,3-bis(imidazol-1-yl)thiophen5- (3-nitrophenyl) -3-bromo-2- (imidazol-1-yl) thiophene and 5- (3-4-Cl, 2,4-dichloro, 4- methylphenyl) -2,3-bis (imidazol-1-yl) thiophene

2-(3-Nitrophenyl)-4,5-dibromthiophen wird mit Imidazol wie in Beispiel 7 beschrieben umgesetzt. Man erhält 21% 5-(3-Nitrophenyl)-3-brom-2-(imidazol-1-yl)-thiophen neben 5-(3- Nitrophenyl)-2-(imidazol-1-yl)-thiophen sowie 5-(3-Nitrophenyl)-2,3-bis(imidazol-1- yl)thiophen.
5-(3-Nitrophenyl)-2,3-bis(imidazol-1-yl)thiophen:
[1H]-NMR (CDCl₃):8,45, 8,27, 7,9, 7,69, 7,59, 7,4 s, 7,2, 7,15, 6,99, 6,85 je 1H.
5-(3-Nitrophenyl)-3-brom-2-(Imidazol-1-yl)-thiophen:
[1H]-NMR (CDCl₃): 8,41, 8,20, 7,85, 7,63, 7,81, 7,26, 7,35 s, je 1H.2- (3-nitrophenyl) -4,5-dibromothiophene is reacted with imidazole as described in Example 7. 21% of 5- (3-nitrophenyl) -3-bromo-2- (imidazol-1-yl) thiophene are obtained in addition to 5- (3-nitrophenyl) -2- (imidazol-1-yl) thiophene and 5- (3-nitrophenyl) -2,3-bis (imidazol-1-yl) thiophene.
5- (3-nitrophenyl) -2,3-bis (imidazol-1-yl) thiophene:
[1H] -NMR (CDCl₃): 8.45, 8.27, 7.9, 7.69, 7.59, 7.4 s, 7.2, 7.15, 6.99, 6.85 each 1H.
5- (3-nitrophenyl) -3-bromo-2- (imidazol-1-yl) thiophene:
[1H] -NMR (CDCl₃): 8.41, 8.20, 7.85, 7.63, 7.81, 7.26, 7.35 s, each 1H.

Analog entstehen:
5-Phenyl-3-brom-2-(Imidazol-1-yl)-thiophen und 5-Phenyl-2,3-bis(imidazol-1-yl)thiophen, 5-(4-Chlorphenyl)-3-brom-2-(Imidazol-1-yl)-thiophen, 5-(2,4-Dichlorphenyl)-3-brom-2-(imidazol-1-yl)-thiophen, 5-(4-Methylphenyl)-3-brom-2-(imidazol-1-yl)-thiophen.Analogously arise:
5-phenyl-3-bromo-2- (imidazol-1-yl) thiophene and 5-phenyl-2,3-bis (imidazol-1-yl) thiophene, 5- (4-chlorophenyl) -3-bromo- 2- (imidazol-1-yl) thiophene, 5- (2,4-dichlorophenyl) -3-bromo-2- (imidazol-1-yl) thiophene, 5- (4-methylphenyl) -3-bromo- 2- (imidazol-1-yl) thiophene.

Beispiel 11Example 11

Aus 5-(3-Nitrophenyl)-3-brom-2-(imidazol-1-yl)-thiophen erhält man analog zu Beispiel 9 mit 2-Thiophenboronsäure 5-(3-Nitrophenyl)-3-(2-thienyl)-2-(imidazol-1-yl)-thiophen mit [1H]- NMR (CDCl₃): 8,49 dd, 8,22 dd, 7,91 dd, 7,64 tr, 7,66 s breit, 7,28 s breit 2H, 7,56 s 1H, 7,28 d, 7,01 dd, 6,85 dd.
und mit
3-Thiophenboronsäure 5-(3-Nitrophenyl)-3-(3-thienyl)-2-(imidazol-1-yl)-thiophen.5- (3-Nitrophenyl) -3-bromo-2- (imidazol-1-yl) thiophene is obtained analogously to Example 9 with 2-thiophene boronic acid, 5- (3-nitrophenyl) -3- (2-thienyl) - 2- (imidazol-1-yl) thiophene with [1H] NMR (CDCl₃): 8.49 dd, 8.22 dd, 7.91 dd, 7.64 tr, 7.66 s broad, 7.28 s broad 2H, 7.56 s 1H, 7.28 d, 7.01 dd, 6.85 dd.
and with
3-thiophene boronic acid 5- (3-nitrophenyl) -3- (3-thienyl) -2- (imidazol-1-yl) thiophene.

Analog wird
5-Phenyl-3-(2-thienyl)-2-(imidazol-1-yl)-thiophen und 5-Phenyl-3-(3-thienyl)-2-(imidazol-1-yl)- thiophen hergestellt.Becomes analog
5-phenyl-3- (2-thienyl) -2- (imidazol-1-yl) thiophene and 5-phenyl-3- (3-thienyl) -2- (imidazol-1-yl) thiophene.

Beispiel 12Example 12 1-(3-[4-(2,3-Dihydrothiophen-5-yl)]-thienyl)-Imidazol1- (3- [4- (2,3-Dihydrothiophen-5-yl)] thienyl) imidazole

Man versetzt 0,5 mMol 1-(3-[4-Brom]-thienyl)-imidazol mit 1,2 Equivalenten 5- Tributylstannyl-2,3-dihydrothiophen in 5 ml Toluol unter Zugabe von Bis- (triphenylphosphin)-palladiumchlorid (0,03 mMol) und 2,5 mMol Lithiumchlorid. Nach 8 Stunden Rückfluß, abfiltrieren, einengen und Säulenchromatografie erhält man das Produkt in 37% Ausbeute.0.5 mmol of 1- (3- [4-bromo] thienyl) imidazole are mixed with 1.2 equivalents of 5- Tributylstannyl-2,3-dihydrothiophene in 5 ml toluene with the addition of bis- (triphenylphosphine) palladium chloride (0.03 mmol) and 2.5 mmol lithium chloride. After 8 Hours of reflux, filter off, concentrate and column chromatography gives this Product in 37% yield.

Analog wird hergestellt: 1-(2-[3-(2,3-Dihydrothiophen-5-yl)]-thienyl)-imidazol aus 1-(2-(3-Brom]-thienyl)-imidazol.The following is prepared analogously: 1- (2- [3- (2,3-dihydrothiophen-5-yl)] thienyl) imidazole from 1- (2- (3-bromo) thienyl) imidazole.

Beispiel 13Example 13 1-(3-[2-Thiophen-2-yl]thienyl)-imidazol1- (3- [2-thiophene-2-yl] thienyl) imidazole

Man gibt zu 0,245 g 2-Thienyl-3-brom-thiophen (siehe Bsp. 9) in 1 ml DMF 82 mg Imidazol, 166 mg Kaliumcarbonat und 10 mg Kupferpulver und erhitzt die Mischung 1 Stunde bei 180°. Man verdünnt mit Essigester, saugt ab, rotiert ein und mittels Säulenchromatografie mit Hexan/EE 1 : 1 reinigt man das Rohprodukt. Ausbeute 53%.
[1H]-NMR (CDCl₃):7,58, 7,21, 7,02, 7,29, 7,27, 7,02, 6,95, 6,90 je 1H.0.245 g of 2-thienyl-3-bromothiophene (see Example 9) in 1 ml of DMF are added to 82 mg of imidazole, 166 mg of potassium carbonate and 10 mg of copper powder, and the mixture is heated at 180 ° for 1 hour. The mixture is diluted with ethyl acetate, filtered off with suction, rotated in and the crude product is purified by column chromatography with hexane / EA 1: 1. Yield 53%.
[1H] -NMR (CDCl₃): 7.58, 7.21, 7.02, 7.29, 7.27, 7.02, 6.95, 6.90 each 1H.

Beispiel 14Example 14 A.) 2-Brom-3-brommethylthiophenA.) 2-bromo-3-bromomethylthiophene

3,54 g 2-Brom-3-methylthiophen (käuflich) werden in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 3,91 g N-Bromsuccinimid sowie einer Messerspitze Azoisobutyronitril 1 Stunde rückflussiert. Man verdünnt mit Dichlormethan, wäscht mehrmals, trocknet die organische Phase und engt ein. Säulenchromatographie liefert 42% Produkt.
[1H]-NMR (CDCl₃): 7,27 d, 7,01 d, 4,46 s 2H.3.54 g of 2-bromo-3-methylthiophene (commercially available) are dissolved in 15 ml of carbon tetrachloride and refluxed for 1 hour with 3.91 g of N-bromosuccinimide and a knife tip of azoisobutyronitrile. It is diluted with dichloromethane, washed several times, dried the organic phase and concentrated. Column chromatography provides 42% product.
[1H] -NMR (CDCl₃): 7.27 d, 7.01 d, 4.46 s 2H.

Analog erhält man aus 2,5-Dibrom-3-methylthiophen 2,5-Dibrom-3-brommethylthiophen, sowie aus:
2-Brom-5-methylthiophen: 2-Brom-5-brommethylthiophen
3-Brom-4-methylthiophen: 3-Brom-4-brommethylthiophen.Analogously, 2,5-dibromo-3-bromomethylthiophene is obtained from 2,5-dibromo-3-methylthiophene and from:
2-bromo-5-methylthiophene: 2-bromo-5-bromomethylthiophene
3-bromo-4-methylthiophene: 3-bromo-4-bromomethylthiophene.

B.) 2-Brom-3-methylthiomethylthiophenB.) 2-bromo-3-methylthiomethylthiophene

512 mg 2-Brom-3-brommethylthiophen werden mit 161 mg Natriumthiomethylat in 10 ml NMP gerührt. Nach erfolgter Umsetzung verdünnt man mit Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht mehrmals, trocknet die organische Phase und engt ein. Das Rohprodukt wiegt nach Trocknung 462 mg und eignet sich für weitere Umsetzungen.
[1H]-NMR (CDCl₃): 7,28 d, 6,98 d, 3,56 s 2H, 2,02 s 3H Methyl.512 mg of 2-bromo-3-bromomethylthiophene are stirred with 161 mg of sodium thiomethylate in 10 ml of NMP. After the reaction has been carried out, the mixture is diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed several times, the organic phase is dried and concentrated. The raw product weighs 462 mg after drying and is suitable for further reactions.
[1H] -NMR (CDCl₃): 7.28 d, 6.98 d, 3.56 s 2H, 2.02 s 3H methyl.

Analog erhält man aus 2,5-Dibrom-3-brommethylthiophen, 2-Brom-5-brommethylthiophen und 3-Brom-4-brommethylthiophen nahezu quantitativ die entsprechenden Methylthioether.Analogously, 2,5-dibromo-3-bromomethylthiophene and 2-bromo-5-bromomethylthiophene are obtained and 3-bromo-4-bromomethylthiophene almost quantitatively the corresponding methylthioethers.

C.) 2-Brom-3-(Imidazol-1-yl)methyl-thiophenC.) 2-bromo-3- (imidazol-1-yl) methylthiophene

2-Brom-3-brommethylthiophen werden mit 1 Equivalent Imidazol, 1 Equivalent Kaliumcarbonat 3 Stunden bei 120° umgesetzt. Man erhält nach üblicher Aufarbeitung und Säulenchromatographie mit Essigester/Ethanol das Produkt in 56% Ausbeute.
[1H]-NMR (CDCl₃): 7,56, 7,08, 6,93, breite s je 1 H von Imidazol, 7,27 d, 6,72 d, 5,08 s 2H.2-bromo-3-bromomethylthiophene are reacted with 1 equivalent of imidazole, 1 equivalent of potassium carbonate for 3 hours at 120 °. After the usual work-up and column chromatography with ethyl acetate / ethanol, the product is obtained in 56% yield.
[1H] -NMR (CDCl₃): 7.56, 7.08, 6.93, broad s 1 H each of imidazole, 7.27 d, 6.72 d, 5.08 s 2H.

Analog erhält man 3-Brom-4(Imidazol-1-yl)methylthiophen aus 3-Brom-4- brommethylthiophen.Analogously, 3-bromo-4 (imidazol-1-yl) methylthiophene is obtained from 3-bromo-4- bromomethylthiophene.

D.) 1-(3-[2-Methylthio]-thiophenmethyl)-imidazolD.) 1- (3- [2-Methylthio] thiophenmethyl) imidazole

Wie in Beispiel 7 beschrieben, synthetisiert man aus 2-Brom-3-methylthiomethylthiophen 2-(Imidazol-1-yl)-3-methylthiomethylthiophen in 11% Ausbeute.
[1H]-NMR (CDCl₃): 7,7 s, 7,19 m 2H, 7,155 1H, 7,02 d 1H, 3,4952H, 2,035 3H.As described in Example 7, 2- (imidazol-1-yl) -3-methylthiomethylthiophene is synthesized from 2-bromo-3-methylthiomethylthiophene in 11% yield.
[1H] -NMR (CDCl₃): 7.7 s, 7.19 m 2H, 7.155 1H, 7.02 d 1H, 3.4952H, 2.035 3H.

Analog stellt man her:
2-(Imidazol-1-yl)-[3-(Imidazol-1-yl)methyl]-thiophen aus
2-Brom-3-(Imidazol-1-yl)methyl-thiophen. Ausbeute 9%
3-Imidazolyl-4-(Imidazol-1-yl)methylthiophen aus 3-Brom-4-(Imidazol-1-yl)methylthiophen.The following is made analogously:
2- (Imidazol-1-yl) - [3- (Imidazol-1-yl) methyl] thiophene
2-bromo-3- (imidazol-1-yl) methylthiophene. Yield 9%
3-imidazolyl-4- (imidazol-1-yl) methylthiophene from 3-bromo-4- (imidazol-1-yl) methylthiophene.

Claims (6)

1. Verbindungen der Formel I oder Ia worin
Z Schwefel oder -NH-,
A CH₂- oder eine Bindung,
R¹ Phenyl oder ein 5-gliedriger Hetarylrest mit 1-3 N-, O- oder S-Atomen, die jeweils mit Halogen, Cyano, C1-4-Alkyl, NH₂, -N(C1-4-Allyl)₂ oder -NH(C1-4-Alkyl) substituiert sein können, Halogen, S(O)m-CH₂R³ oder OR⁴,
R² Wasserstoff, gegebenenfalls mit R substituiertes Phenyl, gegebenenfalls mit R substituiertes Pyridinyl, Halogen, Cyano, NO₂, NH₂ oder C1-6-Alkyl,
R = Halogen, OH, NO₂, NH₂, Cyano, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, NH(C1-4- Alkyl), -N(C1-4-Alkyl)₂, NHSO₂-C1-4-Alkyl, -COOH, -COOC1-6-Alkyl, -CONHR⁵, -CF₃, -C(NH)-NHR⁶, -NH-C(NH)NHR⁷, -CH₂-NHR⁸,
m = 0,1,2,
R³-R⁸ gleich oder verschieden Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl oder C3-7-Cycloalkyl bedeutet und deren Isomeren, Tautomeren und physiologische verträglichen Salze.1. Compounds of formula I or Ia wherein
Z sulfur or -NH-,
A CH₂ or a bond,
R¹ phenyl or a 5-membered hetaryl radical with 1-3 N, O or S atoms, each with halogen, cyano, C 1-4 alkyl, NH₂, -N (C 1-4 allyl) ₂ or -NH (C 1-4 alkyl) may be substituted, halogen, S (O) m -CH₂R³ or OR⁴,
R² is hydrogen, optionally substituted with R phenyl, optionally substituted with R pyridinyl, halogen, cyano, NO₂, NH₂ or C 1-6 alkyl,
R = halogen, OH, NO₂, NH₂, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, NH (C 1-4 alkyl), -N (C 1-4 -Alkyl) ₂, NHSO₂-C 1-4 -alkyl, -COOH, -COOC 1-6 -alkyl, -CONHR⁵, -CF₃, -C (NH) -NHR⁶, -NH-C (NH) NHR⁷, -CH₂ -NHR⁸,
m = 0.1.2,
R³-R⁸ is the same or different hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or C 3-7 cycloalkyl and their isomers, tautomers and physiologically acceptable salts. 2. 1-(2-Methylthiocyclopenten-1-yl)-imidazol
1-(2-[2-thienyl]-cyclopenten-1-yl)-imidazol
1-(2-[3-Methylthio]-thienyl)-imidazol
1-(2-[4-Thiophen-2-yl]-thienyl)-imidazol.2. 1- (2-methylthiocyclopenten-1-yl) imidazole
1- (2- [2-thienyl] cyclopenten-1-yl) imidazole
1- (2- [3-methylthio] thienyl) imidazole
1- (2- [4-thiophene-2-yl] thienyl) imidazole. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und Ia nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II oder IIa worin
    -AR¹, R² und Z die obige Bedeutung haben und Flu eine Fluchtgruppe ist, in Gegenwart einer Base mit Imidazol umsetzt, oder
  • b) eine Verbindung der Formel III oder IIIa worin Z und A die obige Bedeutung haben und Hal Halogen darstellt, in Gegenwart einer Base oder mit einer metallorganischen Verbindung substituiert und anschließend halogeniert oder wenn erforderlich selektiv reduziert oder Thioether bildet oder Ether spaltet oder Nitrile verseift oder Säuren verestert oder amidiert oder aus Phenolen Ether oder Ester synthetisiert oder Aminogruppen via Sandmeyer-Reaktion austauscht oder verkocht oder Sulfide zu Sulfonen oder Sulfoxiden oxidiert oder Sulfoxide zu Sulfiden reduziert oder Amine zu Amiden oder Sulfonamiden umsetzt oder alkyliert oder decarboxyliert oder Isomere trennt oder Salze bildet.
3. A process for the preparation of the compounds of formula I and Ia according to claim 1, characterized in that
  • a) a compound of formula II or IIa wherein
    -AR¹, R² and Z have the above meaning and Flu is a leaving group, in the presence of a base with imidazole, or
  • b) a compound of formula III or IIIa wherein Z and A have the meaning given above and Hal represents halogen, substituted in the presence of a base or with an organometallic compound and then halogenated or selectively reduced if necessary or forming thioether or cleaving ether or saponifying nitriles or esterifying or amidating acids or etherifying from phenols or Esters are synthesized or amino groups are exchanged or boiled using the Sandmeyer reaction, or sulfides are oxidized to sulfones or sulfoxides, or sulfoxides are reduced to sulfides, or amines are converted to amides or sulfonamides, or alkylated or decarboxylated, or isomers are separated or salts are formed.
4. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Stickstoffmonoxid Synthasen ausgelöst werden.4. Use of the compounds according to claim 1 or 2 for the preparation of a Medicinal product for the treatment of diseases caused by nitric oxide synthases to be triggered. 5. Verwendung nach Anspruch 4 zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems. 5. Use according to claim 4 for the treatment of diseases of the center Nervous system.   6. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2.6. Medicament containing a compound according to claim 1 or 2.
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