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DE19625201A1 - Dosage formulation for drugs with acid stable groups - Google Patents

Dosage formulation for drugs with acid stable groups

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Publication number
DE19625201A1
DE19625201A1 DE1996125201 DE19625201A DE19625201A1 DE 19625201 A1 DE19625201 A1 DE 19625201A1 DE 1996125201 DE1996125201 DE 1996125201 DE 19625201 A DE19625201 A DE 19625201A DE 19625201 A1 DE19625201 A1 DE 19625201A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dosage form
form according
active ingredient
captopril
retarded
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE1996125201
Other languages
German (de)
Inventor
Hans Peter Buerkle
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Individual
Original Assignee
Individual
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Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
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Publication of DE19625201A1 publication Critical patent/DE19625201A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
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Abstract

Novel dosage formulations (I) for active agents (A), containing at least one acid-stable but alkali-unstable functional group (preferably a proton donor), include (A) in both retarded and unretarded forms.

Description

Die Erfindung betrifft eine Darreichungsform für einen Wirkstoff mit mindestens einer im sauren Milieu stabilen und im alkalischen Milieu instabilen funktionellen Gruppe.The invention relates to a dosage form for a Active ingredient with at least one stable and acidic medium functional group unstable in an alkaline environment.

Solche funktionelle Gruppen sind bspw. Protonendonatoren. Ein Beispiel ist der Mercapto-Rest-SH. Er ist, wie alle als Protonendonatoren wirkenden Reste, im sauren Milieu stabil, wenn dieses einen niedrigeren pK-Wert besitzt. Im alkalischen Milieu wird das Proton abgegeben. Ein bekannter Wirkstoff, der eine derartige funktionelle Gruppe enthält, ist Captopril. Captopril ist der internationale Freiname (INN) für 1-[(2S)-3-Mer­ capto-2-methyl-propionyl]-L-prolin. Der Wirkstoff ist ein sogenannter ACE-Hemmer, d. h. ein Hemmstoff für das Angiotensin II-Converting Enzyme (ACE). Es besitzt blutdrucksenkende Wirkung. Die Strukturformel sieht wie folgt aus:Such functional groups are, for example, proton donors. A An example is the Mercapto-Rest-SH. He is like everyone as Residues with proton donors, stable in an acidic environment, if this has a lower pK value. In alkaline The proton is released into the environment. A well-known active ingredient that one such functional group is captopril. Captopril is the international free name (INN) for 1 - [(2S) -3-Mer capto-2-methyl-propionyl] -L-prolin. The active ingredient is a so-called ACE inhibitors, i.e. H. an inhibitor of angiotensin II-Converting Enzyme (ACE). It has hypotensive Effect. The structural formula looks like this:

Die minimale Captopril-Konzentration im Plasma, bei der noch eine sichere Blutdrucksenkung eintritt, beträgt ca. 15 ng/ml. Nach anderen Untersuchungen kann selbst bei Serumkonzentration um 10 ng/ml noch eine Wirkung festgestellt werden. Auf der Grundlage klinischer Ergebnisse werden im allgemeinen 50 mg unretardiertes Captopril als notwendige und hinreichende Tagesdosis angesehen. Dieser Wert wird auch vom früheren Bundesgesundheitsamt empfohlen. Zur Erhöhung der Wahrscheinlichkeit, daß der Patient auch während einer Langzeitbehandlung die vorgesehene Arzneimenge korrekt eingibt, ist allerdings die Gabe in einer Dosis vor dem Frühstück wünschenswert. Da unretardiertes Captopril im Serum nur eine kurze Halbwertszeit von 1-1,5 h aufweist, ist bisher zur Verlängerung der Wirksamkeit und zur Verbesserung der Verträglichkeit mindestens eine zweimalige Gabe (morgens und abends) notwendig.The minimum captopril concentration in plasma at which still a safe drop in blood pressure occurs is approximately 15 ng / ml. According to other studies, even at serum concentrations an effect of 10 ng / ml can be determined. On the Clinical results are generally based on 50 mg retarded captopril as necessary and sufficient Viewed daily dose. This value is also from the previous one Federal Health Office recommended. To increase the Probability that the patient will also Long-term treatment the correct amount of medication However, the dose is given in one dose before Breakfast desirable. Because unretarded captopril in the serum so far has only a short half-life of 1-1.5 h to extend effectiveness and improve Tolerance at least two doses (morning and in the evening) necessary.

Es hat daher nicht an Versuchen gefehlt, Captopril in retardierter Form bereitzustellen. Es sind auch einige Slow-Release- oder Retard-Formulieren für Captopril bekannt. Diese besitzen jedoch eine sehr geringe Bioverfügbarkeit, die einer klinischen Anwendung entgegenstehen.There has been no shortage of attempts at captopril provide retarded form. There are also some Slow release or slow release formulations for captopril are known. This  have a very low bioavailability, however conflict with clinical application.

Aus der JP-A-8 636 217 ist eine Retard-Formulierung von Captopril für die orale Verabreichung bekannt. In Weich- oder Hartkapseln wird Captopril als Retard-Formulierung in einer modifizierten halbfesten öligen Matrix, welche Ascorbinsäure als Stabilisierungshilfstoff enthält, suspendiert. Eine zweimalige Gabe von je zwei Kapseln pro Tag ist notwendig, um eine ausreichende Blutspiegelkonzentration zu erhalten.JP-A-8 636 217 discloses a slow-release formulation of Captopril known for oral administration. In soft or Hard capsules is used as a prolonged-release formulation in captopril modified semi-solid oily matrix, which is ascorbic acid contains as a stabilizer, suspended. A Two doses of two capsules a day is necessary to to get an adequate blood level concentration.

In der US-PS 4 738 850 sind Retard-Formulierungen von Captopril und Ascorbinsäure in Chitosan offenbart, die in eine gleichförmige Freisetzung von Captopril während acht Stunden ermöglichen.In U.S. Patent 4,738,850, slow release formulations of Captopril and ascorbic acid in chitosan revealed that in a uniform release of captopril for eight hours enable.

Matharu bzw. Sanghavi beschreiben in der Zeitschrift "Drug Development and Industrial Pharmacy 18 (14), 1567-1574 (1992)" mit Polymethylcellulose beschichtete Captopril-Gra­ nalien, die in einem sogenannten "Gastric Floating System" bzw. einem bioadhäsiven System verwendet werden und bei Invitroversuchen eine sechs- bis achtstündige Freisetzung von Captopril ermöglichen.Matharu and Sanghavi describe in the journal "Drug Development and Industrial Pharmacy 18 (14), 1567-1574 (1992) "Captopril-Gra coated with polymethyl cellulose in a so-called "gastric floating system" or a bioadhesive system are used and at In vitro attempts to release six to eight hours of Enable captopril.

Nachteilig an all diesen Retard-Formulierungen ist, daß der Wirkstoff nach wie vor mehrmals am Tag verabreicht werden muß. A disadvantage of all these slow release formulations is that the Active ingredient must still be administered several times a day.  

Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine Darreichungsform für einen Wirkstoff der o.g. Art bereitzustellen, bei der eine Einmal-Dosis pro Tag für eine ausreichende Bioverfügbarkeit während einer ausreichenden Zeitdauer sorgt und eine gleichmäßige Wirkstofffreisetzung sicherstellt. Weiterhin sollen unnötige Arzneimittelkonzentrationen im Serum und damit mögliche unerwünschte Nebenwirkungen reduziert werden.The invention is therefore based on the object Dosage form for an active ingredient of the above Art Provide one dose per day for one sufficient bioavailability during a sufficient Duration ensures and an even release of active ingredient ensures. Furthermore, unnecessary Serum drug concentrations and therefore possible unwanted side effects are reduced.

Die Lösung besteht darin, daß der Wirkstoff in einem Anteil in retardierter Form und in einem Anteil in unretardierter Form vorliegt.The solution is that the active ingredient in a proportion in retarded form and in part in unretarded form is present.

Die erfindungsgemäße Darreichungsform beruht auf der Erkenntnis, daß Wirkstoffe wie Captopril, die als funktionelle Gruppe einen Protonendonator, d. h. eine schwache Säure enthalten, nur im sauren Milieu, also im Magen, stabil sind. Dieser Effekt beruht darauf, daß der pK-Wert der Magensäure im allgemeinen geringer ist als derjenige des Wirkstoffs. Das Dissoziationsgleichgewicht liegt bzgl. des Wirkstoffs somit auf der Seite der protonierten Form. Im alkalischen Milieu, d. h. im gesamten Dünndarmbereich und insbesondere bei Anwesenheit von Gallensalzen, wirkt die funktionelle Gruppe jedoch als Säure, weil ihr pK-Wert jetzt geringer ist als derjenige des sie umgebenden Milieus. Das Gleichgewicht liegt jetzt auf der Seite der dissoziierten Form. Deshalb werden derartige Wirkstoffe schnell abgebaut und damit biologisch inaktiv. Captopril zum Beispiel wird innerhalb von 20 Minuten zu Captopril-Disulfid abgebaut.The dosage form according to the invention is based on the Realization that active ingredients such as captopril, which are functional Group a proton donor, i. H. a weak acid contained, are stable only in an acidic environment, i.e. in the stomach. This effect is based on the fact that the pK value of the gastric acid in the is generally less than that of the active ingredient. The The dissociation equilibrium is thus with respect to the active ingredient on the side of the protonated form. In an alkaline environment, d. H. in the entire small intestine area and especially in Presence of bile salts, affects the functional group however as an acid because its pK value is now less than that of the milieu surrounding them. The balance lies now on the side of the dissociated form. Therefore be such active ingredients are broken down quickly and thus biologically  inactive. Captopril, for example, will be within 20 minutes degraded to captopril disulfide.

Dieser Inaktivierungsmechanismus gilt für alle Wirkstoffe, die mindestens eine schwache Säure (schwächer als Magensäure) als funktionelle Gruppe aufweisen. Er gilt aber ganz allgemein für Wirkstoffe, die im sauren Milieu stabil sind, aber im alkalischen Milieu empfindlich sind und leicht einer chemischen Umsetzung oder einer Stoffwechselreaktion unterliegen.This inactivation mechanism applies to all active substances at least one weak acid (weaker than gastric acid) than have functional group. But it applies in general to Active ingredients that are stable in an acidic environment, but in alkaline environment are sensitive and easily one chemical conversion or a metabolic reaction subject to.

Die erfindungsgemäße Darreichungsform ist für alle Wirkstoffe mit einer solchen funktionellen Gruppe empfehlenswert. Besonders geeignet ist sie jedoch für blutdrucksenkende Mittel, wie zum Beispiel ACE-Hemmern, da die erfindungsgemäße Darreichungsform zusätzlich eine den physiologischen Besonderheiten des hohen Blutdrucks angepaßte Wirkstofffreisetzung sicherstellt.The dosage form according to the invention is for all active ingredients with such a functional group is recommended. However, it is particularly suitable for lowering blood pressure Agents such as ACE inhibitors because the invention Dosage form in addition to the physiological Peculiarities of high blood pressure adjusted Ensures drug release.

Die größere Menge des Wirkstoffs in retardierter Form ist deshalb vorgesehen, weil viele Wirkstoffe nur zu einem Teil in Slow-Release-Formulierung wirksam sind, Captopril zum Beispiel nur zu ca. 50%. Dadurch, daß ein Teil des Wirkstoffs unretardiert in die Darreichungsform eingebracht wird, wird sichergestellt, daß schnell ausreichend hohe Wirkspiegel erreicht werden. Diese sind bei blutdrucksenkenden Mitteln deswegen besonders wünschenswert, um morgens kurz nach der Einnahme einer Kapsel schnell den am Morgen durch die starke Stimulation des Sympathikus rasch ansteigenden Blutdruck zu reduzieren (circadiane Schwankung des Blutdrucks).The greater amount of the active substance is in the form of a delayed release provided because many active ingredients only in part Slow-release formulations are effective, for example, captopril only about 50%. Because part of the active ingredient is introduced into the dosage form without delay ensures that quickly sufficient effective levels can be achieved. These are with antihypertensive agents therefore particularly desirable to get up shortly after the morning  Taking a capsule quickly in the morning by the strong Stimulation of the sympathetic nervous system increases rapidly reduce (circadian fluctuation in blood pressure).

Durch den Anteil des Wirkstoffs in retardierter Form werden bei reduzierten Maximalwerten über mindestens 10 bis 12 Stunden höhere Wirkstoff-Konzentrationen im Plasma erreicht. Hiermit ist sichergestellt, daß zumindest den gesamten Tag über der Wirkstoff seine Wirkung entfaltet. Im Falle von Captopril wird das ACE-System stärker blockiert und erhöhte Blutdruckwerte werden stärker gesenkt. Gleichzeitig wird eine absolut erhöhte Bioverfügbarkeit sichergestellt.Due to the proportion of the active ingredient in retarded form with reduced maximum values over at least 10 to 12 Hours higher drug concentrations in plasma reached. This ensures that at least the entire day its effect unfolds over the active ingredient. In case of Captopril blocks and increases the ACE system more Blood pressure levels are reduced more. At the same time absolutely increased bioavailability ensured.

Die neue Darreichungsform hat vor allem die folgenden Vorteile: Der Wirkstoff wird ausreichend stabil gehalten; durch die Kombination von Retard- und Normalform wird schnell ein hoher Wirkspiegel erreicht, andererseits durch den Gehalt an Retardform die Wirkstoffabgabe maximal verzögert.The new dosage form has the following in particular Advantages: The active ingredient is kept sufficiently stable; the combination of slow release and normal form makes it quick achieved a high level of effectiveness, on the other hand through the content the release of the active substance is delayed at the most.

Die vorgeschlagene Galenik stellt damit eine wesentliche Verbesserung bei der Darreichung von Wirkstoffen mit instabilen funktionellen Gruppen und insbesondere eine wesentliche Verbesserung zur Behandlung des hohen Blutdrucks mit dem Wirkstoff Captopril sicher.The proposed galenics thus represent an essential one Improvement in the presentation of active ingredients with unstable functional groups and especially one significant improvement in the treatment of high blood pressure with the active ingredient captopril safely.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Wirkstoff zusammen mit einem Antioxidans vor. Besonders geeignet sind Ascorbinsäure und/oder Isoascorbinsäure und/oder ein physiologisch verträgliches Salz dieser Säuren.According to a preferred embodiment, the active ingredient is along with an antioxidant. Are particularly suitable  Ascorbic acid and / or isoascorbic acid and / or a physiologically acceptable salt of these acids.

Eine Möglichkeit der Retardierung ist die Dispersion des Wirkstoffs und gegebenenfalls der Hilfstoffe in einer lipophilen Basis, die vorzugsweise bei Körpertemperatur halbfest ist. Dies wird insbesondere dadurch erreicht, daß die lipophile Basis ein Fett, insbesondere ein Öl, enthält. Da der Wirkstoff in retardierter Form mehrere Stunden im Magen verbleibt, ist gewährleistet, daß während der langen Verweilzeit im Magen der Wirkstoff in der lipophilen Basis suspendiert bleibt.One possibility of retardation is the dispersion of the Active ingredient and optionally the excipients in one lipophilic base, preferably at body temperature is semi-solid. This is achieved in particular in that the lipophilic base contains a fat, especially an oil. Since the Active substance in delayed form in the stomach for several hours remains, it is guaranteed that during the long Residence time in the stomach of the active ingredient in the lipophilic base remains suspended.

Als Fette sind tierische und pflanzliche Fette, wie z. B. Rinderfett, Schweineschmalz, Kakaobutter, Palmöl oder Koksöl; Mineralöle, wie z. B. Paraffin; wachsartige Substanzen, wie z. B. Vaseline oder Lanolin, Fettsäuren, wie Laurinsäure; höhere Alkohole, wie z. B. Myristin-Alkohole und Cetylalkohol usw. einzusetzen. Als Öle, die bei Körpertemperatur halbfest sind, sind gegebenenfalls zum Teil oder vollständig hydrierte pflanzliche Öle, wie Olivenöl, Sesamöl, Sojaöl, Ernußöl, Maisöl, Safloröl, Rapsöl und Baumwollsamenöl, aber auch Mineralöle, wie z. B. halbflüssiges Paraffin und Fettsäureester, wie z. B. Diisopropylester von Myristinsäure und Palmitinsäure einzusetzen. Weiterhin können die Viskosität und verändernde Zusätze, wie Fettsäuren, z. B. Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, höhere Alkohole, wie z. B. Cetyalkohol und Stearylalkohol, Fettsäureglycerinester, wie z. B. Triglycerinester von Laurinsäure, Palmitinsäure und/oder Stearinsäure, Monoglycerinester von Stearinsäure und Oleinsäure, Rohrzuckerfettsäureester, Polyoxystearinsäure, Propylenglykolfettsäureester, Polyoxyethylenrizinusöl, härtendes Polyoxyethylenrizinusöl, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, hydriertes Rizinusöl eingesetzt werden.As fats are animal and vegetable fats, such as B. Beef fat, lard, cocoa butter, palm oil or coke oil; Mineral oils such as B. paraffin; waxy substances, such as e.g. B. Vaseline or lanolin, fatty acids such as lauric acid; higher alcohols, such as. B. myristine alcohols and cetyl alcohol etc. to use. As oils that are semi-solid at body temperature are optionally partially or fully hydrogenated vegetable oils, such as olive oil, sesame oil, soybean oil, nut oil, Corn oil, safflower oil, rapeseed oil and cottonseed oil, but also Mineral oils such as B. semi-liquid paraffin and fatty acid esters, such as B. diisopropyl ester of myristic acid and palmitic acid to use. Furthermore, the viscosity and changing Additives such as fatty acids, e.g. B. myristic acid, palmitic acid, Stearic acid, higher alcohols, such as. B. cety alcohol and  Stearyl alcohol, fatty acid glycerol esters such as e.g. B. Triglycerol esters of lauric acid, palmitic acid and / or Stearic acid, monoglycerol esters of stearic acid and Oleic acid, cane sugar fatty acid ester, polyoxystearic acid, Propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil, curing polyoxyethylene castor oil, polyvinylpyrrolidone, Methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, Carboxymethyl cellulose, hydrogenated castor oil used will.

Als lipophile Basis wird besonders bevorzugt ein Gemisch aus Sojaöl und Cetylalkohol eingesetzt. Um den Abbau und den Retardeffekt zu steuern, ist es vorteilhaft, nur teilweise hydriertes Sojaöl zu verwenden.A mixture of is particularly preferred as the lipophilic base Soybean oil and cetyl alcohol are used. To the dismantling and the To control retard effect, it is advantageous only partially to use hydrogenated soybean oil.

Die unretardierte Form des Wirkstoffs kann z. B. als Minitablette vorliegen. Sie enthält ggf. übliche Hilfs- und Trägerstoffe. Übliche Hilfs- und Trägerstoffe sind zum Beispiel Füllmittel, Bindemittel, Sprengmittel, Form- und Trennmittel, Schmiermittel und Fließregulierungsmittel, wie dem Fachmann allgemein bekannt ist.The unretarded form of the active ingredient can e.g. B. as Mini tablet available. It may contain the usual auxiliary and Carriers. Usual auxiliaries and carriers are for Example fillers, binders, disintegrants, molding and Release agents, lubricants and flow regulators, such as is generally known to the person skilled in the art.

Die Darreichungsform ist bevorzugterweise eine Kapsel, wobei die retardierte Form des Wirkstoffs und die unretardierte Form in getrennten Phasen vorliegen können. Es muß lediglich sichergestellt sein, daß die unretardierte Form nicht durch die lipophile Basis der retardierten Form gehindert wird, sich unmittelbar nach Zersetzung der Kapsel aufzulösen. Die beiden Formen können durch eine Trennschicht oder durch einen Überzug voneinander separiert sein. Die Kapsel kann eine übliche verklebte Hart- oder Weichkapsel, zum Beispiel aus Gelatine, sein.The dosage form is preferably a capsule, wherein the retarded form of the active substance and the unretarded form can exist in separate phases. It just has to be sure that the unretarded form is not through the lipophilic base of the retarded form is prevented  dissolve immediately after the capsule has decomposed. The two Shapes can be made through a separation layer or through a coating be separated from each other. The capsule can be a common one glued hard or soft capsule, for example made of gelatin, be.

Im folgenden wird ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel der Erfindung anhand der beigefügten Zeichnung näher beschrieben. Die Zeichnung zeigt die mittlere Konzentration des Wirkstoffs im Plasma nach der Darreichung in erfindungsgemäßer Form.In the following, a preferred embodiment of the Invention described with reference to the accompanying drawings. The drawing shows the average concentration of the active ingredient in plasma after administration in the form according to the invention.

Die vorliegende Erfindung wird hier am Beispiel des ACE-Hemmers Captopril erläutert. Der Fachmann wird aber die Mengenverhältnisse und Absolutmengen auch für andere im Magen stabile und im Darm instabile Wirkstoffe anzupassen wissen. Bei Captopril ist es besonders vorteilhaft, das Verhältnis an retardierter und unretardierter Form so wählen, daß die circadiane Schwankung des Blutdrucks, insbesondere der hohe Blutdruck am Morgen, wirksam aufgefangen wird. Dabei ist es ein besonderes Ziel, die gesamte Tagesdosis in einer Kapsel mit 0,5 ml Fassungsvermögen (Kapselgröße 1) unterzubringen und bei möglichst kleinem Volumen ein Auflösungsverhalten zu erzielen, das demjenigen von handelsüblichen Captopril-Ta­ bletten gleicht. D.h., nach USP (United States Pharmacopeia; amtliches Arzneibuch der USA) muß sich Captopril im Drehkörbchenversuch unter Standardbedingung innerhalb von 20 Minuten zu mindestens 85% auflösen. Diesen Wert muß auch die unretardierte Form von Captopril einhalten, die zum Beispiel in Form einer Minitablette vorliegt.The present invention is here using the example of ACE inhibitor captopril explained. But the expert will Ratios and absolute amounts also for others in the stomach know how to adapt stable and unstable active substances in the intestine. With captopril, it is particularly beneficial to adjust the ratio choose retarded and unretarded form so that the circadian fluctuation in blood pressure, especially high Blood pressure in the morning, is effectively collected. It is a special goal, the total daily dose in one capsule with 0.5 ml capacity (capsule size 1) and dissolution behavior with the smallest possible volume achieve that of commercially available Captopril-Ta bletten is like. That is, according to USP (United States Pharmacopeia; official pharmacopoeia of the USA) Captopril must be in Rotary basket test under standard conditions within 20 Dissolve minutes at least 85%. This must also be the value  Adhere to the sustained release form of captopril, for example is in the form of a mini tablet.

Besonders bevorzugt enthält die retardierte Form etwa 38 mg Captopril, was einer wirksamen Menge von etwa 19 mg entspricht, und die unretardierte Form etwa 31 mg Captopril. Die Gesamtmenge an Captopril, die wirksam vom Körper aufgenommen wird, beträgt also 50 mg und entspricht damit den Empfehlungen des früheren Bundesgesundheitsamtes.The retarded form particularly preferably contains about 38 mg Captopril, which is an effective amount of about 19 mg corresponds, and the unretarded form about 31 mg captopril. The total amount of captopril that is effective by the body is absorbed, is therefore 50 mg and corresponds to the Recommendations from the former Federal Health Office.

Beispiel 1example 1

37,5 g Captopril und 187,5 g Ascorbinsäure als Antioxidans wurden in einer als lipophiler Basis verwendeten Mischung aus 95% teilhydriertem Sojaöl, Schmelzpunkt 31°C und 5% Cetylalkohol dispergiert. Die Menge an lipophiler Basis war so berechnet, daß die Gesamtmenge aus retardierter Form und unretardierter Form zur Füllung von 1000 0,5 ml-Hart­ gelatinekapseln ausreichte.37.5 g captopril and 187.5 g ascorbic acid as an antioxidant were in a mixture used as a lipophilic base 95% partially hydrogenated soybean oil, melting point 31 ° C and 5% Dispersed cetyl alcohol. The amount of lipophilic base was like this calculates that the total amount of retarded form and Unretarded form for filling 1000 0.5 ml hard gelatin capsules were sufficient.

Zur Herstellung der unretardierten Form, die ein möglichst geringes Volumen einnehmen sollte, damit sie zusammen mit der retardierten Form in einer 0,5 ml-Kapsel (Nr. 1) Platz fand, wurden 31,25 g Captopril mit 5,25 g Avicel PH 101 als Füllmittel, 1,45 g Kollidon 25 als Bindemittel, 2,5 g AC-Di-Sol als Sprengmittel, 1,5 g Talkum als Formentrennmittel, 0,5 Magnesiumstearat als Schmiermittel, weiteren 1,5 g AC-Di-Sol als Sprengmittel und 0,25 g Aerosil 200 als Fließregulierungsmittel gemischt und zu 1000 Tabletten verpreßt. In 1000 Hartgelatinekapseln der Größe 1 wurde jeweils eine Tablette sowie ein aliquoter Anteil der retardierten Form eingefüllt.To produce the unretarded form, the one if possible should have a small volume so that it can be used together with the retarded form was placed in a 0.5 ml capsule (No. 1), 31.25 g of captopril with 5.25 g of Avicel PH 101 as Filler, 1.45 g Kollidon 25 as a binder, 2.5 g AC-Di-Sol as disintegrant, 1.5 g talcum as mold release agent, 0.5 Magnesium stearate as a lubricant, another 1.5 g AC-Di-Sol as a disintegrant and 0.25 g of Aerosil 200 as  Flow regulator mixed and to 1000 tablets pressed. In 1000 size 1 hard gelatin capsules one tablet each and an aliquot of retarded form filled.

Die erhaltenen Kapseln wurden je acht Versuchspersonen morgens auf nüchtern Magen (f) bzw. zusammen mit oder nach dem Frühstück (b) gegeben. Die Bioverfügbarkeit des Captoprils, ausgedrückt in ng * h/ml betrug 742 (f) bzw. 534 (b), die maximale Konzentration Cmax [ng/ml] 399 (f) bzw. 181 (b). Der Zeitpunkt der maximalen Bioverfügbarkeit Tmax war 0,7 (f) bzw. 1,8 (b).The capsules obtained were given to eight subjects in the morning on an empty stomach (f) or together with or after breakfast (b). The bioavailability of the captopril, expressed in ng * h / ml, was 742 (f) and 534 (b), the maximum concentration C max [ng / ml] 399 (f) and 181 (b). The maximum bioavailability T max was 0.7 (f) and 1.8 (b), respectively.

Fig. 1 zeigt die mittlere Konzentration an freiem Captopril im Plasma nach der Gabe von einer Tablette unretardiertem Captopril (50 mg) bzw. nach der Gabe von einer Kapsel Captopril, erhalten nach Beispiel 1, jeweils auf nüchternen Magen. Aus Fig. 1 ist deutlich ersichtlich, daß ein reduzierter Maximalwert bei gleichzeitig verlängerter Wirksamkeit und erhöhter Bioverfügbarkeit erzielt wird. Fig. 1 shows the mean concentration of free captopril in plasma after the administration of a tablet unretarded Captopril (50 mg), or after the administration of a capsule captopril, obtained according to Example 1, respectively on an empty stomach. From Fig. 1 it is clearly evident that a reduced maximum value is achieved with a simultaneously extended effectiveness and increased bioavailability.

Claims (14)

1. Darreichungsform für einen Wirkstoff mit mindestens einer in saurem Milieu stabilen und alkalischem Milieu instabilen funktionellen Gruppe, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einem Anteil an retardierter Form und in einem Anteil an unretardierter Form vorliegt.1. Dosage form for an active ingredient with at least one functional group which is stable in an acidic environment and an alkaline environment which is unstable, characterized in that the active ingredient is present in a proportion of the retarded form and in a proportion of the unretarded form. 2. Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der retardierten Form größer 50% und der Anteil der unretardierten Form kleiner 50% ist.2. Dosage form according to claim 1, characterized in that that the proportion of the retarded form greater than 50% and the The proportion of the unretarded form is less than 50%. 3. Darreichungsform nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die funktionelle Gruppe des Wirkstoffs ein Protonendonator ist.3. Dosage form according to claim 1 or 2, characterized characterized in that the functional group of Active ingredient is a proton donor. 4. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff blutdrucksenkend wirkt.4. Dosage form according to one of the preceding claims, characterized in that the active substance lowers blood pressure works. 5. Darreichungsform nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Captopril ist.5. Dosage form according to claim 4, characterized in that the active ingredient is captopril. 6. Darreichungsform nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die retardierte Form etwa 38 mg Captopril und die unretardierte Form etwa 31 mg Captopril enthält. 6. Dosage form according to claim 5, characterized in that the retarded form about 38 mg captopril and the Unretarded form contains about 31 mg captopril.   7. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in retardierter Form zusammen mit einem Antioxidans vorliegt.7. Dosage form according to one of the preceding claims, characterized in that the active ingredient in retarded Form together with an antioxidant. 8. Darreichungsform nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Antioxidans Ascorbinsäure und/oder Isoascorbinsäure und/oder ein physiologisch verträgliches Salz dieser Säuren ist.8. Dosage form according to claim 7, characterized in that the antioxidant ascorbic acid and / or Isoascorbic acid and / or a physiologically acceptable one Salt of these acids is. 9. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in retardierter Form ggf. zusammen mit Hilfstoffen in einer lipophilen Basis dispergiert vorliegt.9. Dosage form according to one of the preceding claims, characterized in that the active ingredient in retarded Form if necessary together with excipients in a lipophilic Basis dispersed. 10. Darreichungsform nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die lipophile Basis bei Körpertemperatur halbfest ist.10. Dosage form according to claim 9, characterized in that the lipophilic base is semi-solid at body temperature is. 11. Darreichungsform nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die lipophile Basis ein Fett, insbesondere ein Öl enthält.11. Dosage form according to claim 10, characterized characterized in that the lipophilic base is a fat, contains in particular an oil. 12. Darreichungsform nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die lipophile Basis ein Gemisch aus teilhydriertem Sojaöl und Cetylalkohol ist. 12. Dosage form according to claim 11, characterized characterized in that the lipophilic base is a mixture of partially hydrogenated soybean oil and cetyl alcohol.   13. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die unretardierte Form des Wirkstoffs als Minitablette vorliegt und/oder die üblichen Hilfstoffe enthält.13. Dosage form according to one of the preceding claims, characterized in that the unretarded form of Active ingredient is present as a mini tablet and / or contains usual auxiliary substances. 14. Darreichungsform nach einem vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Hart- oder Weichkapsel insbesondere aus Gelatine ist.14. Dosage form according to one of the preceding claims, characterized in that it is a hard or Soft capsule is made in particular of gelatin.
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