DE19620041A1

DE19620041A1 - Adhäsionsrezeptor-Antagonisten

Info

Publication number: DE19620041A1
Application number: DE19620041A
Authority: DE
Inventors: Horst Dr Juraszyk; Joachim Dr Gante; Hanns Dr Wurziger; Sabine Dr Bernotat-Danielowski; Guido Dr Melzer
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1996-05-17
Filing date: 1996-05-17
Publication date: 1998-01-29
Also published as: ZA974234B; AU2957997A; AR007160A1; WO1997044333A1

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

worin
R¹ NH₂, -C(=NH)-NH₂, H₂N-C(=NH)-NH-, einen einfach durch -C(=NH)-NH₂ substituierten Phenylrest, einen unsubstituierten oder einfach durch NH₂ substituierten Pyrimidinyl-, Tetrahydro pyrimidinyl-, Pyridyl- oder Tetrahydropyridylrest, einen unsubstituierten oder einfach durch Pyridyl substituierten Piperazinyl- oder Piperidinylrest,
wobei NH, NH₂, -C(=NH)-NH₂ und H₂N-C(=NH)-NH- auch einfach durch A-CO, Ar-alk-CO, A-O-CO, Ar-alk-O-CO oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein können,
R², R^2′ jeweils unabhängig voneinander H, A-CO, A-O-CO, A-sulfonyl, einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, A-O, A-O-CO, CONH₂, NH₂ oder NO₂ substituierten Benzoyl-, Heteroaroyl- oder Phenylsulfonylrest,
R³ OH, A-O, NH-COOR⁴, einen Aminosäurerest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Ala, β-Ala, 3-Amino-3- alkylpropionsäure, 3-Amino-3-alkinylpropionsäure, 3-Amino-3- phenylpropionsäure, Aminomalonsäure, Asn, Asp, Arg, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Sar, Ser, Thr, Trp, Taurin, Tyr, Val,
wobei die genannten Aminosäuren auch derivatisiert sein können, und die Aminosäurereste über die Aminogruppe mit dem Rest W verknüpft sind,
R⁴ A oder Ar-alk,
U eine Bindung oder O,
V eine Bindung, O, CONH oder S(O)_k,
W CO oder falls V eine Bindung und n und p Null bedeuten, auch SO₂,
X, Y jeweils unabhängig voneinander N oder O, wobei X ≠ Y,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, A-O, A-O-CO, CONH₂, NH₂ oder NO₂ substituiertes Phenyl,
Hal F, Cl, Br oder I,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
alk alkylen mit 1-6 C-Atomen,
m 0, 1, 2, 3 oder 4,
n, n jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1,
k, p jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2
bedeuten,
wobei, sofern es sich um Reste optisch aktiver Aminosäuren und Amino säurederivate handelt, sowohl die D- als auch die L-Formen eingeschlos sen sind,
sowie ihre Salze.

Ähnliche Verbindungen sind aus der EP 0 381 033 A1 bekannt.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wert vollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstel lung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften be sitzen. Vor allem wirken sie als Integrin-Inhibitoren, wobei sie insbe sondere die Wechselwirkungen der α_v-Integrin-Rezeptoren mit Liganden hemmen. Besondere Wirksamkeit zeigen die Verbindungen im Fall der Integrine α_vβ₃ und α_vβ₅. Ganz besonders wirksam sind die Verbindungen als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten für den Vitronectin-Rezeptor α_vβ₃. Diese Wirkung kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 265, 11008-11013 und 12267-12271 (1990) beschrieben wird.

B. Felding-Habermann und D.A. Cheresh beschreiben in Curr. Opin. Cell. Biol. 5, 864 (1993) die Bedeutungen der Integrine als Adhäsionsrezep toren für die unterschiedlichsten Phänomene und Krankheitsbilder, speziell in Bezug auf den Vitronectinrezeptor α_vβ₃.

Die Abhängigkeit der Entstehung von Angiogenese von der Wechsel wirkung zwischen vaskulären Integrinen und extrazellulären Matrix proteinen ist von P.C. Brooks, R.A. Clark und D.A. Cheresh in Science 264, 569-71 (1994) beschrieben.

Die Möglichkeit der Inhibierung dieser Wechselwirkung und damit zum Einleiten von Apoptose (programmierter Zelltod) angiogener vaskulärer Zellen durch ein cyclisches Peptid ist von P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier und D.A. Cheresh in Gell 79, 1157-64 (1994) beschrieben.

Der experimentelle Nachweis, daß auch die erfindungsgemäßen Verbin dungen die Anheftung von lebenden Zellen auf den entsprechenden Matrixproteinen verhindern und dementsprechend auch die Anheftung von Tumorzellen an Matrixproteine verhindern, kann in einem Zelladhäsions test analog der Methode von F. Mitjans et al., J. Cell Science 108, 2825-2838 (1995), durchgeführt werden.

P.C. Brooks et al. beschreiben in J. Clin. Invest. 96, 1815-1822 (1995) α_vβ₃-Antagonisten zur Krebsbekämpfung und zur Behandlung tumor induzierter angiogener Krankheiten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittelwirkstoffe insbesondere zur Behandlung von Tumorerkran kungen, Osteoporosen, osteolytischen Erkrankungen sowie zur Unter drückung der Angiogenese im pathologischen Umfeld des Organismus eingesetzt werden.

Verbindungen der Formel I, die die Wechselwirkung von Integrinrezep toren und Liganden, wie z. B. von Fibrinogen an den Fibrinogenrezeptor (Glycoprotein IIb/IIIa) blockieren, verhindern als GPIIb/IIIa-Antagonisten die Ausbreitung von Tumorzellen durch Metastase. Dies wird durch folgende Beobachtungen belegt:
Die Verbreitung von Tumorzellen von einem lokalen Tumor in das vaskuläre System erfolgt durch die Bildung von Mikroaggregaten (Mikro thromben) durch Wechselwirkung der Tumorzellen mit Blutplättchen. Die Tumorzellen sind durch den Schutz im Mikroaggregat abgeschirmt und werden von den Zellen des Immunsystems nicht erkannt.

Die Mikroaggregate können sich an Gefäßwandungen festsetzen, wodurch ein weiteres Eindringen von Tumorzellen in das Gewebe erleichtert wird. Da die Bildung der Mikrothromben durch Fibrinogenbindung an die Fibri nogenrezeptoren auf aktivierten Blutplättchen vermittelt wird, können die GPIIa/IIIb-Antagonisten als wirksame Metastase-Hemmer angesehen werden.

Verbindungen der Formel I hemmen neben der Bindung von Fibrinogen, Fibronectin und des Willebrand-Faktors an den Fibrinogenrezeptor der Blutplättchen auch die Bindung weiterer adhäsiver Proteine, wie Vitro nectin, Kollagen und Laminin, an die entsprechenden Rezeptoren auf der Oberfläche verschiedener Zelltypen. Sie verhindern insbesondere die Entstehung von Blutplättchenthromben und können daher zur Behandlung von Thrombosen, Apoplexie, Herzinfarkt, Entzündungen und Arterio sklerose eingesetzt werden.

Die Eigenschaften der Verbindungen können auch nach Methoden nachgewiesen werden, die in der EP 0 462 960 A1 beschrieben sind. Die Hemmung der Fibrinogenbindung an den Fibrinogenrezeptor kann nach der Methode nachgewiesen werden, die in der EP 0 381 033 A1 angegeben ist. Die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung läßt sich in vitro nach der Methode von Born (Nature 4832, 927-929, 1962) nachweisen.

Gegenstand der Erfindung sind demgemäß Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als Integrin-Inhibitoren.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, zur Prophylaxe und/oder Therapie von Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzünd ungen, Apoplexie, Angina pectoris, Tumorerkrankungen, osteolytischen Krankheiten wie Osteoporose, pathologisch angiogenen Krankheiten wie z. B. Entzündungen, ophthalmologischen Krankheiten, diabetischer Retinopathie, makularer Degeneration, Myopia, okularer Histoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem Glaukom, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Atherosklerose, Psoriasis, Restenose nach Angio plastie, viraler Infektion, bakterieller Infektion, Pilzinfektion, bei akutem Nierenversagen und bei der Wundheilung zur Unterstützung der Heilungs prozesse.

Die Verbindungen der Formel I können als antimikrobiell wirkende Sub stanzen bei Operationen eingesetzt werden, wo Biomaterialien, Implantate, Katheter oder Herzschrittmacher verwendet werden. Dabei wirken sie antiseptisch. Die Wirksamkeit der antimikrobiellen Aktivität kann durch das von P. Valentin-Weigund et al., in Infection and Immunity, 2851-2855 (1988) beschriebene Verfahren nachgewiesen werden.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet,

(a) daß man eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,

oder,

(b) daß man eine Verbindung der Formel II worin R¹, U, R^2′, m und n′ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L Cl, Br, I, OH oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bzw. leicht nucleophil substituierbare Abgangsgruppe bedeutet,

mit einer Verbindung der Formel III

worin
V, W, R², R³, n und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, oder

(c) daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin n′ Null bedeutet, eine Verbindung der Formel IV worin

n′ 0, und
R¹, R³, U, V, W, X, Y, m, n und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel V

R²-L V

worin
L Cl, Br, I, OH oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bzw. leicht nucleophil substituierbare Abgangsgruppe bedeutet,
umsetzt, oder

(d) daß man eine Aminogruppe durch Umsetzung mit einem amidinierenden Mittel in eine Guanidinogruppe umwandelt,

oder,

(e) daß man einen Rest R³ in einen anderen Rest R³ umwandelt, indem man einen Ester der Formel I verseift, oder eine Carbonsäure der Formel I verestert,

oder,

(f) daß man eine Methylsulfinimidoylgruppe in eine Amidin-Gruppe überführt,

und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

Für alle Reste oder Parameter, die mehrfach auftreten, wie z. B. n oder R², gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.

Verbindungen der Formel I, die ein oder mehr Chiralitätszentren besitzen, können in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z. B. R- und S-Formen) und deren Gemische (z. B. die RS-Formen) sind in der Formel I eingeschlossen.

Die vor- und nachstehend aufgeführten Abkürzungen von Aminosäure resten stehen für die Reste folgender Aminosäuren:

Ala Alanin
Asn Asparagin
Asp Asparaginsäure
Arg Arginin
Cys Cystein
Gln Glutamin
Glu Glutaminsäure
Gly Glycin
Ile Isoleucin
Leu Leucin
Lys Lysin
Met Methionin
Phe Phenylalanin
Pro Prolin
Sar Sarkosin
Ser Serin
Thr Threonin
Trp Tryptophan
Tyr Tyrosin
Val Valin

Ferner bedeuten nachstehend:

BOC tert.-Butoxycarbonyl
CBZ Benzyloxycarbonyl
DCCl Dicyclohexylcarbodiimid
DMF Dimethylformamid
Et Ethyl
Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt 1-Hydroxybenzotriazol
Me Methyl
MBHA 4-Methyl-benzhydrylamin
Mtr 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl-sulfonyl
OBut tert.-Butylester
OMe Methylester
OEt Ethylester
POA Phenoxyacetyl
TFA Trifluoressigsäure
Trt Trityl (Triphenylmethyl)

Sofern die vorstehend genannten Aminosäuren in mehreren enantiomeren Formen auftreten können, so sind vor- und nachstehend, z. B. als Be standteil der Verbindungen der Formel I, alle diese Formen und auch ihre Gemische (z. B. die DL-Formen) eingeschlossen. Ferner können die Aminosäuren, z. B. als Bestandteil von Verbindungen der Formel I, mit entsprechenden an sich bekannten Schutzgruppen versehen sein.

In den vorstehenden Formeln hat Alkyl 1 bis 6, vorzugsweise 1, 2, 3 oder 4 C-Atome. Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1 -,1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl.

Ferner bedeutet Alkyl Cyclobutyl, Methylencyclobutyl, Cyclopentyl, Methylencyclopentyl, Cyclohexyl oder Methylencyclohexyl, Methylen cyclopropyl oder Cyclopropyl.

Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, ferner auch Butylen, Pentylen oder Hexylen.

Alkinyl bedeutet vorzugsweise Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl oder Hexinyl.

Alkanoyl bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, ferner Nonanoyl oder Decanoyl.

Ar ist Phenyl, vorzugsweise - wie angegeben - monosubstituiertes Phenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Methylphenyl, o-, m- oder p- Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p- Aminocarbonylphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Methoxy phenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonyl phenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2-Chlor-3- methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5-methyl-, 2-Chlor-6-methyl-, 2-Methyl- 3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2-Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4- methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl-4-chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5-methyl-, 2-Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl-5-brom-, 2-Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl-4-bromphenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxy phenyl.

Aralkanoyl bedeutet vorzugsweise Benzoyl, unsubstituiertes, vorzugs weise - wie angegeben - monosubstituiertes Phenylacetyl, im einzelnen bevorzugt Phenylacetyl, o-, m- oder p-Methoxyphenylacetyl, o-, o-, m- oder p-Ethoxyphenylacetyl, o-, m- oder p-Fluorphenylacetyl, o-, m- oder p- Bromphenylacetyl, o-, m- oder p- Chlorphenylacetyl, o-, m- oder p-Methyl phenylacetyl, o-, m- oder p-Ethylphenylacetyl, o-, m- oder p-Aminophenyl acetyl, o-, m- oder p-Nitrophenylacetyl, o-, m- oder p-Aminocarbonyl phenylacetyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenylacetyl weiter bevor zugt 3-Phenylpropionyl, 4-Phenylbutyryl, 5-Phenylpentanoyl oder 6-Phenylhexanoyl.

Alkoxycarbonyl bedeutet vorzugsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, ferner auch Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl oder Hexyloxycarbonyl.

Alkylsulfonyl bedeutet vorzugsweise Methylsulfonyl, weiterhin Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, sek.-Butylsulfonyl oder tert.-Butylsulfonyl, ferner auch Pentylsulfonyl oder 1-, 2- oder 3-Methylbutylsulfonyl.

Heteroaroyl ist vorzugsweise Furan 2-oder 3-carbonyl, Thiophen-2- oder 3-carbonyl, Pyrrol-1-, 2- oder 3-carbonyl, Imidazol-1-, 2- 4- oder 5- carbonyl, Pyrazol-1-, 3-, 4- oder 5-carbonyl, Oxazol-2-, 4- oder 5-carbonyl, Isoxazol-3-, 4- oder 5-carbonyl, Thiazol-2-, 4- oder 5-carbonyl, Isothiazol- 3-, 4- oder 5-carbonyl, Pyridin-2-, 3- oder 4-carbonyl, Pyrimidin-2, 4-, 5- oder 6-carbonyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-carbonyl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-carbonyl, Tetrazol-1- oder 5-carbonyl, 1,2,3- Oxadiazol-4- oder -5-carbonyl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-carbonyl, 1,3,4- Thiadiazol-2- oder -5-carbonyl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-carbonyl, 1,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-carbonyl, Pyridazin-3- oder 4-carbonyl, Pyrazin carbonyl, Benzofuran-2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-carbonyl, Indol-1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-carbonyl, Benzimidazol-1-, 2-, 4- oder 5-carbonyl oder Chinolyl-2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-carbonyl.

R¹ bedeutet vorzugsweise NH₂, -C(=NH)-NH₂, H₂N-C(=NH)-NH-, 4- Piperazinyl, 4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl, weiter bevorzugt einen durch -C(=NH)-NH₂ para-substituierten Phenylrest, 5-Pyrimidinyl oder 2-Amino- 5-pyrimidinyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl oder 2-Amino-1,4,5,6-tetra hydropyrimidinyl, 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydrnpyridin-4- oder 5-yl, 3- oder 4- Piperidinyl oder 1-(4-Pyridyl)-piperidin-3- oder-4-yl, ferner 2-, 3- oder 4- Pyridyl oder 2-Amino-4- oder 5-pyridyl.

R² ist vorzugsweise H, Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, unsubstituiertes Benzoyl, Heteroaroyl oder Alkylsulphonyl, vorzugsweise - wie angegeben - monosubstituiertes Benzoyl, im einzelnen bevorzugt Benzoyl, o-, m- oder p-Methylbenzoyl, o-, m- oder p-Ethylbenzoyl, o-, m- oder p-Propylbenzoyl, o-, m- oder p- Isopropylbenzoyl, o-, m- oder p-tert.- Butylbenzoyl, o-, m- oder p-Aminobenzoyl, o-, in- oder p-Aminocarbonyl benzoyl, o-, m- oder p-Nitrobenzoyl, o-, m- oder p-Methoxybenzoyl, o-, m- oder p-Ethoxybenzoyl, o-, m- oder p-Fluorbenzoyl, o-, m- oder p-Brom benzoyl, o-, m- oder p- Chlorbenzoyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonyl benzoyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylbenzoyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorbenzoyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dichlorbenzoyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibrombenzoyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5-methyl-, 2-Chlor-6-methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2-Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl-4-chlorbenzoyl, 2- Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5-methyl-, 2-Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl-5-brom-, 2-Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl-4-brombenzoyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxybenzoyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder p-Tolylsulfonyl.

Die in der Bedeutung für R³ genannten Aminosäuren und Aminosäurereste können auch derivatisiert sein, wobei die N-Methyl-, N-Ethyl-, N-Propyl-, N-Benzyl-, N-Phenethyl- oder C_α-Methylderivate bevorzugt sind.

Ganz besonders bevorzugt bedeutet R³ Hydroxy, Alkoxy, Ala, β-Ala, 3- Amino-3-alkylpropionsäure, 3-Amino-3-alkinylpropionsäure, 3-Amino-3- phenylpropionsäure, Asn, Asp, Gly, Pro, Sar, Ser, N Benzylglycin, N Phenethylglycin, N-Benzyl-β-alanin, N-Phenethyl-β-alanin, Aminomalon säure, sowie die Alkylester, insbesondere die Methyl- oder Ethylester der vorstehenden Aminosäuren bzw. Aminosäurederivate.

Alkoxy bedeutet vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder tert.-Butoxy.

Weiter bevorzugt sind die Propyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl- oder Benzylester der Carboxygruppen.

Ferner sind bevorzugt die Derivate von Asp und Glu, insbesondere die Methyl-, Ethyl, Propyl, Butyl, tert.-Butyl, Neopentyl- oder Benzylester der Seitenketten-carboxygruppen, ferner auch Derivate von Arg, das an der -NH-C(=NH)-NH₂-Gruppe mit einem Acetyl-, Benzoyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylrest substituiert sein kann.

Aminoschutzgruppe bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Phenylacetyl, Benzoyl, Toluyl, POA, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-Iodethoxycarbonyl, CBZ ("Carbo benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC, Mtr oder Benzyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.

Ist in den Verbindungen der Formel I der Parameter n′ bzw. n gleich Null, so fehlt auch der Rest NHR^2′ bzw. NHR².

Die Bedeutung von X ist immer ungleich der von Y.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgen den Teilformeln Ia bis Ig ausgedrückt werden, die der Formel I ent sprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I können erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere Hydro lyse oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer Hn-Gruppe eine R′-N-Gruppe tragen, worin R′ eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR′′ tragen, worin R′′ eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.

Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.

Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind ins besondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbe sondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2- lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.

Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy schutzgruppen sind u. a. Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert.- Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind. Die COOH-Gruppen in Asparaginsäure und Glutaminsäure werden bevor zugt in Form ihrer tert.-Butylester geschützt (z. B. Asp(OBut)).

Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funk tionellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefel säure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlen wasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Über schuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlor säure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70%iger Perchlor säure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa = und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).

Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.

Die Tritylgruppe wird zum Schutz der Aminosäuren Histidin, Asparagin, Glutamin und Cystein eingesetzt. Die Abspaltung erfolgt, je nach gewünschtem Endprodukt, mit TFA/10% Thiophenol, wobei die Tritylgruppe von allen genannten Aminosäuren abgespalten wird, bei Einsatz von TFA/Anisol oder TFA/Thioanisol wird nur die Tritylgruppe von His, Asn und Gin abgespalten, wogegen sie an der Cys-Seitenkette verbleibt.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durch geführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10%igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.

Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt. Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel neu. Sie können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

In den Verbindungen der Formel II bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z. B. ein aktivierter Ester oder ein Imidazolid, die üblicherweise in den verschiedenen Peptid kupplungsmethoden eingesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Amidkomponente der Formel II bzw. des Alkylierungsderivates der Formel III kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefel kohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Derivate mit freier primärer oder sekundärer Aminogruppe werden zweckmäßig in geschützter Form umgesetzt. Als Schutzgruppen kommen die zuvor genannten in Frage.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R¹ H₂N-C(=NH)-NH- bedeutet, kann man eine entsprechende Aminophenylverbindung mit einem amidinierenden Mittel behandeln. Als amidinierendes Mittel ist 1- Amidino-3,5-dimethylpyrazol (DPFN) bevorzugt, das insbesondere in Form seines Nitrats eingesetzt wird. Man arbeitet zweckmäßig unter Zusatz einer Base wie Triethylamin oder Ethyl-diisopropylamin in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise zwischen 60 und 120°C.

Zur Veresterung kann man eine Säure der Formel I (R³ = OH) mit einem Überschuß eines Alkohols (R³ = Alkoxy oder Benzyl) behandeln, zweck mäßig in Gegenwart einer starken Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise zwischen 20 und 50°C.

Umgekehrt kann ein Ester der Formel I (R³ = Alkoxy oder Benzyl) in die entsprechende Säure der Formel I (R³ = OH) umgewandelt werden, zweckmäßig durch Solvolyse nach einer der oben angegebenen Methoden, z. B. mit NaOH oder KOH in Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C, vorzugsweise zwischen 10 und 30°C.

Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (R¹ = -C(=NH)-NH₂) kann man an ein Nitril der Formel I (R¹ = CN) Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H₂S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungs mittel, z. B. CH₃I, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH₃ zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z. B. Ethanol in Gegenwart von HCl in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.

Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyc- Iische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Malein säure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Lauryl schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösun gen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo tischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Hypertonie und Herzinsuffizienz verwendet werden.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körper gewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allge meinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabrei chungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel, wobei auch eine Trennung der nachfolgend beschriebenen Isomeren erfolgt, und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9 : 1.

Der in den nachfolgend aufgeführten Beispielen vorkommende 4-(Carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl-Rest bedeutet

der 4-(Sulfoethylaminocarbonyl)-phenyl-Rest bedeutet

Beispiel 1

Eine Lösung aus 14,7 g 3-Cyanbenzoesäure, 21,5 g Hydroxylamin hydrochlorid und 58 g Kaliumcarbonat in 600 ml Methanol und 25 ml Wasser wird unter Rückfluß erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf, löst den Rückstand in Wasser, säuert an und erhält nach Abtrennung des Niederschlags 16,8 g 3-[(Amino-hydroxyimino)methyl-]benzoesäure, F. 220°.

Eine Lösung aus 13,3 g 3-[(Amino-hydroxylmino)methyl-]benzoesäure ("C") und 12,23 g 4-Cyanbenzoylchlorid in 150 ml Eisessig wird unter Rückfluß erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf, kristallisiert aus DMF um, und erhält 3-[5-(4-Cyanphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzoesäure, F. < 300°.

Eine Lösung aus 2,0 g 3-[5-(4-Cyanphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzoe säure, 1,25 g β-Alanin-tert.-butylester-hydrochlorid, 1,2 g HOBt, 1,45 g N- (3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimid-hydrochlorid und 1,53 g N- Methylmorpholin in 25 ml DMF wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 2,86 g 5-p-Cyanphenyl-3- [3-(tert.-butoxycarbonyl-ethylaminocarbonyl)-phenyl]-1,2,4-oxadiazol-, F. 188-190°.

2,8 dieser Verbindung wird in einer Mischung aus 40 ml Pyridin, 5 ml Triethylamin und 5 ml DMF unter Eiskühlung mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und man erhält nach üblicher Aufarbeitung 2,96 g 5-p-Thiocarbamoylphenyl-3-(3-(tert. butoxycarbonyl-ethylaminocarbonyl)-phenyl]-1,2,4-oxadiazol, F. 173-178°. 2,9 g der zuletzt genannten Verbindung werden in 100 ml Aceton suspen diert und mit 16,9 ml Methyliodid bei Raumtemperatur gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 3,71 g 5-p-Methylsulfinimidoylphenyl-3- [3-(tert.-butoxycarbonyl-ethylaminocarbonyl)-phenyl]-1,2,4-oxadiazol-, Hydroiodid, F. 183-185° (Zers.).

Eine Lösung aus 3,6 g 5-p-Methylsulfinimidoylphenyl-3-[3-(tert.-butoxy carbonyl-ethylaminocarbonyl)-phenyl]-1,2,4-oxadiazol, Hydroiodid und 5,6 g Ammoniumacetat in 300 ml Methanol wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1,8 g 5-p-Amidino-phenyl-3-[3- (tert.-butoxycarbonyl-ethylaminocarbonyl)-phenyl]-l,2,4-oxadiazol, F. 298-302° (Zers.).

1,0 g 5-p-Amidino-phenyl-3-[3-(tert.-butoxycarbonyl-ethylaminocarbonyl)- phenyl]-1,2,4-oxadiazol wird in 12 ml HCl-gesättigtem Dioxan unter Zusatz von 2,4 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbei tung erhält man 0,86 g 5-p-Amidino-phenyl-3-[3-(carboxyethylamino carbonyl)-phenyl]-1,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 291-292°.

Analog erhält man durch Esterhydrolyse
von 5-p-Amidino-phenyl-3-[4-(tert.-butoxycarbonyl-ethylaminocarbonyl) phenyl]-1,2,4-oxadiazol
5-p-Amidino-phenyl-3-[4-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]- 1,2,4-oxadiazol, F. 293°.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von 3-Cyanphenol und Hydroxylamin-hydrochlorid das 3-[(Amino-hydroxylmino)methyl-]phenol, Hydrochlorid, F. 220°.

Durch anschließende Umsetzung mit 4-Cyanbenzoylchlorid erhält man 3- [5-(4-Cyanphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenol, F. 212-217°.

Dieses Produkt ergibt mit Bromessigsäure-tert.-butylester das 5-p-Cyan phenyl-3-[3-(tert.-butoxycarbonyl-methoxy)-phenyl]-1,2,4-oxadiazol, F. 118-123°.

Durch Reaktion analog Beispiel 1 erhält man daraus 5-p-Amidino-phenyl- 3-[3-(tert.-butoxycarbonyl-methoxy)-phenyl]-1,2,4-oxadiazol.

Durch Esterspaltung erhält man daraus 5-p-Amidino-phenyl-3-[3-(carboxy methoxy)-phenyl)-1,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 288-290°.

Analog erhält man durch Esterhydrolyse
von 5-p-Amidino-phenyl-3-[4-(tert-butoxycarbonyl-methoxy)-phenyl]- 1,2,4-oxadiazol
5-p-Amidino-phenyl-3-[4-(carboxymethoxy)-phenyl]-1,2,4- oxadiazol, Hydrochlorid, F. 288° (Zers.).

Beispiel 3

Eine Lösung aus 3,25 g 4-(1-BOC-piperidin-4-yl)-buttersäure und 2,43 g 1,1′-Carbonyldiimidazol in 60 ml THF wird 1,5 h unter Rückfluß erhitzt Daneben werden 2,16 g 4-[(Amino-hydroxylmino)-methyl]-benzoesäure ("A") in 60 ml Wasser unter Zugabe von 4,1 ml 2N Natronlauge gelöst. In diese Lösung wird die Lösung des Buttersäureimidazolid-Derivates getropft. Man rührt eine Stunde, arbeitet wie üblich auf und erhält 4-4-(1- BOC-piperidin-4-yl)-butyrylamino-(hydroxylmino)methyl]-benzoesäure, F. 1579°.

2,6 g davon werden in Pyridin bei 100°C cyclisiert. Nach üblicher Auf arbeitung erhält man 2,3 g 5-(BOC-piperidin-4-ylpropyl)-3-(4-carboxy phenyl)-1,2,4-oxadiazol, F. 192-194°.

Durch Umsetzung von 1,86 g der vorstehenden Verbindung mit 0,82 g β-Alanin-tert.-butylester ("B") erhält man analog Beispiel 1 5-(BOC-piperidin- 4-ylpropyl)-3-[4-(tert.-butoxycarbonyl-ethylaminocarbonyl)-phenyl]-1-,2,4- oxadiazol als Öl, das anschließend in mit HCl gesättigtem Diethylether ge rührt wird. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,45 g 5-(Piperidin-yl propyl)-3-[4-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]-1,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 196° (Zers.).

Analog erhält man durch schrittweise Umsetzung, wie oben beschrieben,
von 1-BOC-Piperidin-4.carbonsäure mit "A" und "B"
5-(Piperidin-4-yl)-3-[4-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]-1,2,4- oxadiazol, Hydrochlorid, F. 249-251°;
von 2-(1-BOC-piperidin-4-yl)-essigsäure mit "A" und "B"
5-(Piperidin-4-ylmethyl)-3-[4-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]- 1,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 92° (Zers.);
von 2-(1-BOC-piperidin-4-yl)-essigsäure mit "C" und "B"
5-(Piperidin-4-ylmethyl)-3-[3-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]- 1,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 154° (Zers.);
von 4-(Pyridin-4-yl)-buttersäure mit "A"
5-(Pyridin-4-ylpropyl)-3-(4-carboxy-phenyl)-1,2,4-oxadiazol, F. 256-268°;
von 3-(1-BOC-piperidin-4-yl)-propionsäure mit "A"
5-(Piperidin-4-ylethyl)-3-(4-carboxy-phenyl)-1,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. < 290° und anschließender Umsetzung mit "B"
5-(Piperidin-4-ylethyl)-3-[4-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]- 1,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 264-265°;
von 4-(Pyridin-4-yl)-buttersäure mit "A" und "B"
5-(Pyridin-4-ylpropyl)-3-[4-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]- 1,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 244-245°;
von 3-(1-BOC-piperidin-4-yl)-propionsäure mit "C"
5-(Piperidin-4-ylethyl)-3-(3-carboxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 281°;
von 1-BOC-Piperidin-4-carbonsäure mit "C" und "B"
5-(Piperidin-4-yl)-3-[3-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]-1,2,4- oxadiazol, Hydrochlorid, F. 220-224° (Zers.);
von 3-(1-BOC-Piperidin-4-yl)-propionsäure mit "C" und "B"
5-(Piperidin-4-ylethyl)-3-[3-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]- 1,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 120°;
von 4-(1-BOC-Piperidin-4-yl)-buttersäure mit "C" und "B"
5-(Piperidin-4-ylpropyl)-3-[3-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]- 1,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 85° (Zers.);
von 4-(4-Pyridyl)-buttersäure mit "C"
3-[Amino-(4-(4-pyridyl)-butyryloxylmino)methyl]-benzoesäure, F. 199° und daraus durch Cyclisierung in Pyridin bei 100°
5-(Pyridin-4-ylpropyl)-3-(3-carboxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 186-188°;
von Pyridin-4-carbonsäure mit "C" und "B"
5-(Pyridin-4-yl)-3-[3-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]-1,2,4- oxadiazol, Hydrochlorid, F. 225-226;
von Pyridin-4-carbonsäure mit "A" und "B"
5-(Pyridin-4-yl)-3-[4-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl)-1,2,4- oxadiazol, Hydrochlorid, F. 283-287°;
von 4-(Pyridin-4-yl)-buttersäure mit "C" und "B"
5-(Pyridin-4-ylpropyl)-3-[3-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]- 1,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 177-179°.

Nach Abspaltung der BOC-Gruppe aus 5-(BOC-piperidin-4-ylpropyl)-3-(4- carboxy-phenyl)-1,2,4-oxadiazol und üblicher Aufarbeitung erhält man 5- (Piperidin-4-ylpropyl)-3-(4-carboxy-phenyl)-1,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 291-293°.

Analog erhält man durch Umsetzung, Abspaltung der Schutzgruppen und üblicher Aufarbeitung
von 4-(1-BOC-piperazin-4-yl)-buttersäure mit p-[(Aminohydroxylmino) methyl]-phenylessigsäure
5-(Piperidin-4-yl-propyl)-3-(p-phenylessigsäure)-1,2,4-oxadiazol;
von (S)-2,6-Di-(BOC-amino)-hexansäure mit "C" und "B"
(S)-5-(1,5-Diaminopent-1-yl)-3-(3-(carboxyethylaminocarbonyl) phenyl]-1,2,4-oxadiazol;
von (S)-2-Butylsulfonylamino-6-BOC-amino-hexansäure mit "C" und "B"
(S)-5-(1-Butylsulfonylamino-5-amino)-3-[3-(carboxyethylamino carbonyl)-phenyl]-1,2,4-oxadiazol;
von 1-BOC-Piperidin-4-carbonsäure mit (S)-O-[4-((Amino-hydroxylmino) methyl)-phenyl]-N-(butylsulfonyl)-serin
(S)-3-[4-(5-(4-Piperidyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl-)-phenoxy]-2- (butylsulfonylamino)-propionsäure;
von 1-BOC-Piperidin-4-carbonsäure mit "A" und (S)-2-(Butylsulfonyl amino)-β-alanin-tert.-butylester
(S)-3-(4-(5-(4-Piperidyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzamido]-2- (butylsulfonylamino)-propionsäure.

Beispiel 4

Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von 3-Cyanphenol und Hydroxyl amin-hydrochlorid das 3-[(Amino-hydroxylmino)methyl-]phenol, Hydro chlorid, F. 220°.

Durch anschließende Umsetzung mit 4-(1-BOC-Piperidin-4-yl)-buttersäure analog Beispiel 3 erhält man 3-[5-(1-BOC-Piperidin-4-ylpropyl)-1,2,4- oxadiazol-3-yl]phenol.

Dieses Produkt ergibt mit Bromessigsäure-tert.-butylester das 5-(1-BOC- Piperidin-4-ylpropyl)-3-[3-(tert.-butoxycarbonyl-methoxy)-phenyl]-1,-2,4- oxadiazol.

Durch Abspaltung der BOC- und Estergruppe erhält man 5-(Piperidin-4- ylpropyl)-3-[3-(carboxymethoxy)-phenyl]-1,2,4-oxadiazol.

Analog erhält man aus 5-(1-BOC-Piperidin-4-ylpropyl)-3-[4-(tert.- butoxycarbonyl-methoxy)-phenyl]-1,2,4-oxadiazol
5-(Piperidin-4-ylpropyl)-3-[4-(carboxymethoxy)-phenyl]-1,2,4- oxadiazol.

Beispiel 5

Analog Beispiel 3 erhält man aus 1-BOC-piperidin-4-carbonsäure und 3- [3-(Amino-(hydroxylmino)-methyl)-benzolsulfonamido]-propionsäure ("D", F. 139°; erhältlich durch Umsetzung von 3-(3-Cyanbenzolsulfonamido)- propionsäure mit Hydroxylamin-hydrochlorid) die Verbindung 3-[3-(Amino- (1-BOC-4-piperidinyl-carbonyloxylmino)-methyl)-benzolsuifonamido]- propionsäure.

Durch Cyclisierung in Eisessig und Abspaltung der BOC-Gruppe erhält man daraus 5-(4-Piperidinyl)-3-[3-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]- 1,2,4-oxadiazol.

Analog erhält man durch Umsetzung
von 1-BOC-Piperidin-4-carbonsäure mit 3-[4-(Amino-(hydroxylmino) methyl)-benzolsulfonamido]-propionsäure ("E")
5-(4-Piperidinyl)-3-[4-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]-1,2,4- oxadiazol, Acetat, F. 253-260° (Zers.);
von 2-(1-BOC-piperidin-4-yl)-essigsäure mit "E"
5-(Piperidin-4-ylmethyl)-3-[4-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]- 1,2,4-oxadiazol;
von 2-(1-BOC-piperidin-4-yl)-essigsäure mit "D"
5-(Piperidin-4-ylmethyl)-3-[3-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]- 1,2,4-oxadiazol;
von 3-(1-BOC-piperidin-4-yl)-propionsäure mit "E"
5-(Piperidin-4-ylethyl)-3-[4-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]- 1,2,4-oxadiazol;
von 4-(Pyridin-4-yl)-buttersäure mit "E"
5-(Pyridin-4-ylpropyl)-3-[4-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]- 1,2,4-oxadiazol;
von 3-(1-BOC-Piperidin-4-yl)-propionsäure mit "D"
5-(Piperidin-4-ylethyl)-3-[3-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]- 1,2,4-oxadiazol;
von 4-(1-BOC-Piperidin-4-yl)-buttersäure mit "D"
5-(Piperidin-4-ylpropyl)-3-[3-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]- 1,2,4-oxadiazol;
von Pyridin-4-carbonsäure mit "D"
5-(Pyridin-4-yl)-3-[3-(carboxyethylaminosuifonyl)-phenyl]-1,2,4- oxadiazol;
von Pyridin-4-carbonsäure mit "E"
5-(Pyridin-4-yl)-3-[4-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]-1,2,4- oxadiazol;
von 4-(Pyridin-4-yl)-buttersäure mit "D"
5-(Pyridin-4-ylpropyl)-3-p-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]-1,2,4-- oxadiazol.

Beispiel 6

Analog Beispiel 5 erhält man aus 1-BOC-piperidin-4-carbonsäure und 3- [3-(Amino-(hydroxylmino)-methyl)-benzolsulfonamido]-ethansulfonsäure- die Verbindung 3-[3-(Amino-(1-BOC-4-piperidinyl-carbonyloxylmino)- methyl)-benzolsulfonamido]-ethansulfonsäure.

Durch Cyclisierung in Eisessig und Abspaltung der BOC-Gruppe erhält man daraus 5-(4-Piperidinyl)-3-[3-(sulfoethylaminosulfonyl)-phenyl]-1,2,4- oxadiazol.

Analog erhält man durch Umsetzung
von 1-BOC-Piperidin-4-carbonsäure mit 3-[4-(Amino-(hydroxylmino)- methyl)-benzolsulfonamido]-ethansulfonsäure
5-(4-Piperidinyl)-3-[4-(sulfoethylaminosulfonyl)-phenyl]-1,2,4- oxadiazol;
von 1-BOC-Piperidin-4-carbonsäure mit 3-[4-(Amino-(hydroxylmino)- methyl)-benzamido]-ethansulfonsäure
5-(4-Piperidinyl)-3-[4-(sulfoethylaminocarbonyl)-phenyl]-1,2,4- oxadiazol.

Beispiel 7

Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von 3-Nitropropionsäure mit 3-[3-(Amino-(hydroxylmino)-methyl)-benzolsulfonamido]-propionsäure ("D") die Verbindung 5-(2-Nitroethyl)-3-[3-(carboxyethylaminosulfonyl) phenyl]-1,2,4-oxadiazol.

Durch Hydrierung an Palladium auf Aktivkohle erhält man daraus 5-(2- Aminoethyl)-3-[3-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]-1,2,4-oxadiazol-. Durch anschließende Umsetzung mit 3, 5-Dimethylpyrazol-1-form amidinium-nitrat (DPFN) erhält man 5-(2-Guanidinoethyl)-3-[3-(carboxy ethylaminosulfonyl)-phenyl)-1,2,4-oxadiazol.

Beispiel 8

Analog Beispiel 1 erhält man aus 4-Cyanbenzoylchlorid und 3-[3-(Amino- (hydroxylmino)-methyl)-benzolsulfonamido]-propionsäure ("D") die Verbindung
5-(4-Cyanphenyl)-3-[3-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]-1,2,4- oxadiazol.

Durch anschließende Umsetzung mit H₂S, nachfolgender Methylierung und Umsetzung mit Ammoniumacetat erhält man 5-p-Amidino-phenyl-3-[3- (carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]-1,2,4-oxadiazol.

Beispiel 9

Zu einer Lösung von (S)-3-(4-(5-(1-BOC-Piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3- yl)-benzamido]-2-amino-propionsäure ("F") in DMF gibt man äquimolare Mengen Methylsulfonylchlorid und Cäsiumcarbonat. Man rührt eine Stunde, arbeitet wie üblich auf und erhält (S)-3-[4-(5-(1-BOC-Piperidin-4- yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzamido]-2-(methylsulfonylamino)-propion- säure.

Analog erhält man aus "F" und p-Toluolsulfonsäurechlorid
(S)-3-[4-(5-(1-BOC-Piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzamido]-- 2-(p-tolylsulfonylamino)-propionsäure.

Durch Abspaltung der BOC-Gruppe erhält man aus
(S)-3-[4-(5-(1-BOC-Piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzamido]--2- (methylsulfonylamino)-propionsäure
(S)-3-[4-(5-(Piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzamido]-2- (methylsulfonylamino)-propionsäure und aus
S)-3-[4-(5-(1-BOC-Piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzamido]-2--(p- tolylsulfonylamino)-propionsäure
S)-3-[4-(5-(Piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzamido]-2-(p- tolylsulfonylamino)-propionsäure.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:

Beispiel A Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH₂PO₄ · 2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄ · 12 H₂O und 0,1 g Benzalkonium chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

1 Verbindungen der Formel I worin
R¹ NH₂, -C(=NH)-NH₂, H₂N-C(=NH)-NH-, einen einfach durch -C(=NH)-NH₂ substituierten Phenylrest, einen unsubstituierten oder einfach durch NH₂ substituierten Pyrimidinyl-, Tetrahydropyrimidinyl-, Pyridyl- oder Tetrahydropyridylrest,
einen unsubstituierten oder einfach durch Pyridyl substituierten Piperazinyl- oder Piperidinylrest, wobei NH, NH₂, -C(=NH)-NH₂ und H₂N-C(=NH)-NH- auch einfach durch A-CO, Ar-alk-CO, A-O-CO, Ar-alk-O-CO oder durch eine konventionelle Amino schutzgruppe substituiert sein können,
R², R^2′ jeweils unabhängig voneinander H, A-CO, A-O-CO, A-sulfonyl, einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, CONH₂, NH₂ oder NO₂ substituierten Benzoyl-, Heteroaroyl- oder Phenylsulfonylrest,
R³ OH, A-O, NH-COOR⁴, einen Aminosäurerest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Ala, β-Ala, 3-Amino-3-alkylpropionsäure, 3-Amino-3-alkinyl propionsäure, 3-Amino-3-phenylpropionsäure, Aminomalonsäure, Asn, Asp, Arg, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Sar, Ser, Thr, Trp, Taurin, Tyr, Val,
wobei die genannten Aminosäuren auch derivatisiert sein können, und die Aminosäurereste über die Amino gruppe mit dem Rest W verknüpft sind,
R⁴ A oder Ar-alk,
U eine Bindung oder O,
V eine Bindung, O, CONH oder S(O)_k,
W CO oder falls V eine Bindung und n und p Null bedeuten, auch SO₂,
X, Y jeweils unabhängig voneinander N oder O, wobei X ≠ Y,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, A-O, A-O-CO, CONH₂, NH₂ oder NO₂ substituiertes Phenyl,
Hal F, Cl, Br oder I,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
alk alkylen mit 1-6 C-Atomen,
m 0, 1, 2, 3 oder 4,
n, n jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1,
k, p jeweils unabhängig voneinander 0,1 oder 2
bedeuten,
wobei, sofern es sich um Reste optisch aktiver Aminosäuren und Aminosäurederivate handelt, sowohl die D- als auch die L-Formen eingeschlossen sind,
sowie ihre Salze.

2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1

a) 5-p-Amidino-phenyl-3-[3-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]- 1,2,4-oxadiazol;
b) 5-p-Amidino-phenyl-3-[3-(carboxymethoxy)-phenyl]-1,2,4- oxadiazol;
c) 5-(4-Piperidinyl)-3-[4-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]- 1,2,4-oxadiazol;
d) 5-(Piperidin-4-ylpropyl)-3-[4-(carboxyethylaminocarbonyl)- phenyl)-1,2,4-oxadiazol;
e) 5-(Pyridin-4-ylpropyl)-3-(3-carboxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol;
f) 5-(4-Pyridinyl)-3-[4-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl)-1,2,4- oxadiazol;
g) 5-(4-Piperidinyl)-3-[4-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]- 1,2,4-oxadiazol;
h) 5-(4-Piperidinyl)-3-[4-(sulfoethylaminocarbonyl)-phenyl]- 1,2,4-oxadiazol;

sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet,

oder,

(b) daß man eine Verbindung der Formel II

worin
R¹, U, R^2′, m und n′ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L Cl, Br, I, OH oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bzw. leicht nucleophil substituierbare Abgangsgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III worin V, W, R², R³, n und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, oder

(c) daß man eine Verbindung der Formel IV

worin
n′ 0, und
R¹, R³, U, V, W, X, Y, m, n und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel V R²-L Vworin L Cl, Br, I, OH oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bzw. leicht nucleophil substituierbare Abgangsgruppe bedeutet,
umsetzt, oder

oder,

(f) daß man eine Methylsulfinimidoylgruppe in eine Amidin-Gruppe überführt,

und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als GPIIb/IIIa-Antagonisten zur Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen und Arteriosklerose.

7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als α_v-Integrininhibitoren zur Bekämpfung von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen und Infektionen.

8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.

9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrank ungen, Arteriosklerose, Apoplexie, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen und Infektionen.