DE19601403A1

DE19601403A1 - Use of 1-(5-hydroxy-5-methyl)-hexyl-3-methyl-7-propyl-xanthine

Info

Publication number: DE19601403A1
Application number: DE1996101403
Authority: DE
Inventors: Albrecht Prof Dr Wendel
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1996-01-16
Filing date: 1996-01-16
Publication date: 1997-07-17

Abstract

The use of 1-(5-hydroxy-5-methyl)hexyl-3-methyl-7-propyl-xanthine (I) is claimed for (i) increasing levels of endogenous interleukin-10 (IL-10) and/or of soluble endogenous tumour necrosis factor (TNF) receptors (sTNF-R); (ii) preparation of medicaments for combatting diseases treatable by the activities specified in (i), or (iii) reducing the endogenous formation of pro-inflammatory blood factors or increasing endogenous formation of antiinflammatory blood factors.

Description

Xanthine mit ihren Derivaten wie Theophyllin, Theobromin und Coffein gehören zu den ältesten Arznei- und Genußmitteln. Im Gegensatz zu den nur teilgeklärten Wirkungsmechanismen ist die Pharmakokinetik weitge hend bekannt. Nach rascher Resorbierung und Metabolisierung werden sie als Monomethylxanthine oder Methylharnsäure ausgeschieden. Xan thinderivate weisen in Abhängigkeit von den jeweiligen Substituenten vor allem nach Intensität merkliche Unterschiede auf. Insbesondere verbes sern sie die Durchblutung, führen zu erhöhter Vasodilatation und Bron chodilatation, zu erhöhter Diurese und erhöhen die Herzfrequenz und das Schlagvolumen. Von den tertiären Hydroxyalkylxanthinen ist bekannt, daß sie zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können, die durch periphere oder cerebrale Durchblutungsstörungen verursacht sind, wie der pheripheren arteriellen Verschlußkrankheit (EP 0 268 585 B1). Von dem zu diesen Methylxanthinderivaten gehörenden 1-(5-Hydro xy-5-methyl)hexyl-3-methyl-7-propyl-xanthin ist bekannt, daß es in vivo der Toxizität von Lipopolysaccharid (LPS) induziertem Tumornekrosefak tor (TNF-α), einem an der Pathogenese des septischen Schocks beteiligten Mediator, entgegenwirkt (Niehörster, Schönharting und Wendel, Circula tory Shock, 1992, 37, 270-273).Xanthines with their derivatives such as theophylline, theobromine and caffeine are among the oldest medicines and luxury foods. In contrast to the pharmacokinetics is only partially elucidated known. After rapid absorption and metabolism they excreted as monomethylxanthines or methyl uric acid. Xan Thine derivatives show depending on the respective substituents noticeable differences in intensity. Especially verbes reduce blood flow, lead to increased vasodilation and bronzes chodilatation, increased diuresis and increase heart rate and that Stroke volume. It is known from the tertiary hydroxyalkylxanthines that that they can be used to treat diseases that caused by peripheral or cerebral circulatory disorders such as peripheral arterial occlusive disease (EP 0 268 585 B1). Of the 1- (5-hydro xy-5-methyl) hexyl-3-methyl-7-propyl-xanthine is known to be in vivo the toxicity of lipopolysaccharide (LPS) induced tumor necrosis fac tor (TNF-α), one involved in the pathogenesis of septic shock Mediator, counteracts (Niehörster, Schönharting and Wendel, Circula tory Shock, 1992, 37, 270-273).

Es wurde nunmehr gefunden, daß 1-(5-Hydroxy-5-methyl)hexyl-3-me thyl-7-propyl-xanthin verwendet werden kann zur Herstellung von Arz neimitteln zur Erhöhung der endogenen Interleukin-10-Bildung und/oder zur erhöhten Freisetzung von endogenen, löslichem Tumorne krosefaktor-Rezeptor. Es können also mit diesem Hydroxyalkylxanthin Arzneimittel hergestellt werden für Krankheiten, die behandelbar sind durch eine Erhöhung von endogenem Interleukin-10 (IL-10) und/oder von endogenem, löslichem Tumornekrosefaktor-Rezeptor (sTNF-R), sei es zur Prophylaxe oder zur Therapie.It has now been found that 1- (5-hydroxy-5-methyl) hexyl-3-me thyl-7-propyl-xanthine can be used to make medic drugs to increase endogenous interleukin-10 formation and / or for the increased release of endogenous, soluble tumors crosis factor receptor. So it can with this hydroxyalkylxanthine Medicines are made for diseases that are treatable by increasing endogenous interleukin-10 (IL-10) and / or of endogenous, soluble tumor necrosis factor receptor (sTNF-R), either for prophylaxis or therapy.

Das Zytokin IL-10 ist eine bekannte, körpereigene Substanz. Es wurde 1989 von Mitarbeitern des DNAX Research Institute, Palo Alto, Califor nien, USA, aufgefunden. Das Molekül wurde zunächst in T-Helfer-Zellen vom Typ 2 (Th2) identifiziert. Es hemmt die Zytokin-Produktion von Typ 1- Zellen (Th1), weswegen es ursprünglich als "Cytokine Synthesis Inhibito ry Factor" bezeichnet wurde. IL-10 hemmt die Synthese von verschiede nen, normalerweise von Monozyten bzw. Makrophagen als Antwort auf ei ne Aktivierung durch Mitogene freigesetzte Zytokine wie IL-1, TNF-α, IL-6, IL-8 und dem Granulozyten-Makrophagen-Koloniestimulierendem Fak tor (GM-CSF). Durch IL-10 wird auch die Zytokin-Produktion von LPS-sti mulierten, menschlichen, neutrophilen Granulozyten gehemmt, ebenso wie der durch LPS-Stimulation verursachte Anstieg des TNF-α-Serum spiegels im Mausversuch. Die Substanz IL-10 (SCH 52000) stellt in E. coli rekombinant hergestelltes, menschliches IL-10 dar und besteht aus 161 Aminosäuren mit einem Methionin-Rest am Aminoende. SCH 52000 ist nicht-glykolisiert und liegt als Homodimermit einem geschätzten Moleku largewicht des Monomers von ca. 18,7 kDa vor. Es besteht eine mehr als 99%ige Sequenzhomologie zum nativen menschlichen IL-10-Molekül. So wohl murines als auch humanes IL-10 sind in sauren Lösungen wenig sta bil.The cytokine IL-10 is a well-known, endogenous substance. It was found in 1989 by staff from the DNAX Research Institute, Palo Alto, California, USA. The molecule was first identified in T-helper cells of type 2 (Th2). It inhibits the cytokine production of type 1 cells (Th1), which is why it was originally referred to as the "cytokine synthesis inhibition factor". IL-10 inhibits the synthesis of various cytokines, such as IL-1, TNF-α, IL-6, IL-8, and the granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, which are normally released by monocytes or macrophages in response to activation by mitogens gate (GM-CSF). IL-10 also inhibits the cytokine production of LPS-stimulated, human, neutrophil granulocytes, as does the increase in TNF-α serum levels caused by LPS stimulation in the mouse experiment. The substance IL-10 (SCH 52000) represents human IL-10 recombinantly produced in E. coli and consists of 161 amino acids with a methionine residue at the amino end. SCH 52000 is non-glycolized and is available as a homodimer with an estimated molecular weight of the monomer of approx. 18.7 kDa. There is more than 99% sequence homology to the native human IL-10 molecule. Both murine and human IL-10 are not very stable in acidic solutions.

Bei Entzündungsreaktionen, besonders bei den hier vor allem interessie renden systemischen Entzündungsreaktionen werden nicht nur proin flammatorische Mediatoren freigesetzt. Die Steuerung der Antwort des Wirts sorgt für ein Gegengewicht und für Stopsignale, die rechtzeitig die hyperreaktive Phase beenden. Ein bekanntes Beispiel eines solchen Regu lierungsphänomens ist das IL-10, welches sich sowohl in vitro als auch in vivo als ein natürlicher, LPS-induzierbarer, antiinflammatorischer Medi ator erwiesen hat. IL-10 supprimiert die Bildung von LPS-induzierten pro inflammatorischen Zytokinen wie TNF und schützt Mäuse gegen lethalen endotoxischen Schock. Wie kürzlich gezeigt werden konnte, zirkuliert IL- 10 unter den Bedingungen des lethalen, endotoxischen Schocks in Mäu sen mit einer zweiphasigen Kinetik, mit einem ersten Maximum nach etwa 1,5 Stunden, einem nachfolgenden Tiefpunkt und einem zweiten Maxi mum zwischen 8 und 12 Stunden (Barsig, Küsters, Vogt, Volk, Tiegs. Wen del, Eur J Immunol, 1995, 25, 2888-2893). Erhöhte IL-10-Spiegel wurden auch bei septischen Patienten beobachtet. For inflammatory reactions, especially those of interest here Systemic inflammatory reactions are not only proin flammatory mediators released. Controlling the response of the Host provides a counterweight and for stop signals that are timely End hyperreactive phase. A well-known example of such a Regu lation phenomenon is the IL-10, which can be found both in vitro and in vivo as a natural, LPS-inducible, anti-inflammatory medium proved ator. IL-10 suppresses the formation of LPS-induced pro inflammatory cytokines like TNF and protects mice against lethal ones endotoxic shock. As has recently been shown, IL- 10 under the conditions of lethal endotoxic shock in mice sen with a two-phase kinetics, with a first maximum after about 1.5 hours, a subsequent low and a second maxi mum between 8 and 12 hours (Barsig, Küsters, Vogt, Volk, Tiegs. Wen del, Eur J Immunol, 1995, 25, 2888-2893). Increased IL-10 levels were observed also observed in septic patients.

Bevorzugt wird das erfindungsgemäß eingesetzte 1-(5-Hydroxy-5-me thyl)hexyl-3-methyl-7-propylxanthin zur Herstellung von Arzneimitteln für solche Krankheiten verwendet, die unter proinflammatorischen Bedin gungen durch Erhöhung des endogenen Interleukin-10- und/oder sTNF- R-Spiegels behandelbar sind. Die durch dieses Hydroxyalkylxanthin ver ursachte Erhöhung des IL-10- und sTNF-R-Spiegels ist dabei additiv zu ei ner proinflammatorisch bedingten Erhöhung. Überraschenderweise zeig ten mit dem erfindungsgemäß verwendeten 1-(5-Hydroxy-5-methyl)hexyl- 3-methyl-7-propyl-xanthin vorbehandelte Mäuse bei Schockversuchen nach LPS-Injektion eine extreme, mehr als eine Zehnerpotenz ausmachen de, z,B. ca. 15-fache Erhöhung an zirkulierendem IL-10 im Vergleich zu LPS-Kontrollen, jedoch mit nur einphasiger Kinetik mit einem Maximum zwischen 0,5 und 6 Stunden, unabhängig davon, daß eine solche IL-10- Erhöhung ohne LPS-stimulierende Modulation nicht beobachtet werden konnte. Fig. 1 zeigt den modulierten IL-10-Plasma-Spiegel (152 ± 15 ng/ml) gegenüber den LPS-Kontrollen (9 ± 2,5 ng/ml). Das erfindungsge mäß verwendete tert.Hydroxyalkylxanthin führt also zu einer Erhöhung an IL-10-, die weit über der unter proinflammatorischen Bedingungen be obachteten Bildungsmenge liegt. Dabei ergab sich weiter, daß das erfin dungsgemäß verwendete Hydroxyalkylxanthin in ähnlicher Weise wie bei IL-10 zu einer Erhöhung an zirkulierendem Interleukin-6 führt. Bemer kenswerterweise ergaben Untersuchungen zudem, daß nicht nur die TNF- Bildung gehemmt, sondern auf dem erfindungsgemäßen Wege auch die Menge an zirkulierendem Interferon-γ und Interleukin-1 auf kaum noch meßbare Werte abfiel. Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, daß der Verlauf der Sepsis bzw. Sepsis-assoziierter Entzündungsreaktionen nicht nur durch einen Mediator allein sondern durch ein empfindlich es Gleichgewicht verschiedener Faktoren bestimmt wird. Statt zu versu chen, nur ein einziges Zytokin zu unterdrücken, muß die Immunantwort im Sinne der Förderung der Bildung von Antagonisten proinflammatori scher Mediatoren gesteuert werden. Das erklärt die unbefriedigenden Er gebnisse klinischer Versuche bei Unterdrückung nur eines einzigen Zyto kins und zeigt, daß die Wiederherstellung einer intakten Immunregulation ein therapeutisch sinnvolleres Prinzip darstellt. The 1- (5-hydroxy-5-methyl) hexyl-3-methyl-7-propylxanthine used according to the invention is preferably used for the production of medicaments for those diseases which, under pro-inflammatory conditions, by increasing the endogenous interleukin-10 and / or sTNF-R levels are treatable. The increase in IL-10 and sTNF-R levels caused by this hydroxyalkylxanthine is additive to a pro-inflammatory increase. Surprisingly, mice pretreated with the 1- (5-hydroxy-5-methyl) hexyl-3-methyl-7-propyl-xanthine used according to the invention show an extreme, more than a power of ten, shock tests after LPS injection . approx. 15-fold increase in circulating IL-10 compared to LPS controls, but with only single-phase kinetics with a maximum between 0.5 and 6 hours, regardless of the fact that such an IL-10 increase without LPS-stimulating modulation could not be observed. Fig. 1 shows the modulated IL-10 plasma level (152 ± 15 ng / ml) compared to the LPS controls (9 ± 2.5 ng / ml). The tert-hydroxyalkylxanthine used according to the invention thus leads to an increase in IL-10, which is far above the amount of formation observed under pro-inflammatory conditions. It was further found that the hydroxyalkylxanthine used in accordance with the invention leads to an increase in circulating interleukin-6 in a manner similar to that in IL-10. Remarkably, investigations also showed that not only the formation of TNF was inhibited, but also that the amount of circulating interferon-γ and interleukin-1 dropped to barely measurable values in the way according to the invention. The invention is based on the knowledge that the course of the sepsis or sepsis-associated inflammatory reactions is determined not only by a mediator alone but also by a sensitive balance of various factors. Instead of trying to suppress only a single cytokine, the immune response must be controlled in the sense of promoting the formation of antagonists of proinflammatory mediators. This explains the unsatisfactory results of clinical trials with the suppression of only a single cytokine and shows that the restoration of an intact immune regulation is a therapeutically more sensible principle.

Dies ist eine der maßgeblichen Erkenntnisse, welche der vorliegenden Er findung zugrundeliegt, eine Erkenntnis, der durch die erfindungsgemä ßen Arzneimittel in vollem Umfange Genüge getan wird. Es ist bekannt, daß lösliche Tumornekrosefaktor-Rezeptoren (sTNF-R) die TNF-Toxizität wirkungsvoll blockieren. Es wurde nun bei der Behandlung von Mäusen mit dem vorgenannten Hydroxyalkylxanthin gefunden, daß, ohne daß es proinflammatorischer Bedingungen bedarf, unabhängig von etwaigem IL- 10, die sTNF-R-Plasmakonzentration auf das drei- bis vierfache der Kon zentration der Kontrolltiere ansteigt. Diese auch den anderen eingangs genannten tert.Hydroxyalkylxanthinen (EP 0 268 585) wie Pentoxifyllin zukommende Erhöhung des TNF-R-Spiegels ist unabhängig von proin flammatorischen Bedingungen, jedoch im proinflammatorischem Fall ad ditiv zu der durch LPS induzierten Erhöhung (Fig. 2).This is one of the key findings on which the present invention is based, a finding which is fully satisfied by the medicinal products according to the invention. Soluble tumor necrosis factor receptors (sTNF-R) are known to effectively block TNF toxicity. It has now been found in the treatment of mice with the aforementioned hydroxyalkylxanthine that, without the need for pro-inflammatory conditions, regardless of any IL-10, the sTNF-R plasma concentration increases to three to four times the concentration of the control animals. This increase in the TNF-R level, which is also due to the other tertiary hydroxyalkylxanthines (EP 0 268 585) mentioned at the outset, such as pentoxifylline, is independent of proinflammatory conditions, but in the proinflammatory case it is additive to the increase induced by LPS ( FIG. 2).

Die Zunahme von z. B. sTNF-R p55 und p75 in endotoxämischen Mäusen erfolgt in extremem Ausmaße, wobei im Plasma von Tieren eine Stunde nach Verabfolgung von LPS und dem erfindungsgemäßen Hydroxyalkyl xanthin-Arzneimittel sTNF-R p75-Konzentrationen von nahezu 1 µg/ml festgestellt wurden. Die Vergrößerung des als Puffer wirkenden sTNF-R- Pools trägt offenbar zum Schutz gegen exzessive TNF-Freigabe bei, wenn auch andere Mechanismen wie spezielle zelluläre Eigenschaften oder das sTNF-R-"shedding" als Folge einer cAMP-Erhöhung nicht unmöglich er scheinen. Die erfindungsgemäßen Hydroxyalkylxanthin-Arzneimittel er höhen über das sTNF-R-"shedding" den sTNF-R-Plasmaspiegel und erlau ben demgemäß die Anwendung bei und für alle mit erhöhten sTNF-R-Spie geln behandelbare Krankheiten. Dies gilt für sTNF-R-Spiegel, die nach Verabfolgung des erfindungsgemäß verwendeten Hydroxyalkylxanthins, auch frei von proinflammatorischen Bedingungen, erzielbar sind, ver mehrt, jedoch bei gleichzeitiger Anwesenheit von IL-10 z. B. unter proin flammatorischen Bedingungen. Bei der bekannten Unterdrückung der LPS-induzierten TNF-Bildung durch das Hydroxyalkylxanthin (Eur J Im munol 1995, 25, 147-153), d. h. der Dämpfung der systemischen Freigabe von endogenem TNF unter endotoxischem Schock unter gleichzeitiger Er höhung der intrazellularen cAMP-Konzentration weist das erfindungsge mäß verwendete Hydroxyalkylxanthin die kombinierten pharmakologi schen Eigenschaften auf, sowohl auf der Ebene der Effektorzellen als auch auf der der Zielzellen die TNF-Toxizität zu hemmen. Es verwirklicht inso weit durch die inverse, gegenteilige TNF/IL-10-Steuerung bei hyperin flammatorischen Zuständen unter Erhöhung der Bildung des immuno suppressiven Zytokins IL-10 und der erhöhten Freigabe von sTNF-R ein neues pharmakodynamisches Prinzip. Es bewirkt eine direkte Verschie bung der Humanantwort auf einen Entzündungsreiz ganz allgemein in Richtung einer erhöhten Freisetzung immunosuppressiver Zytokine, na mentlich im Sinne einer Erhöhung der Kapazität zur Freigabe funktionel ler Antagonisten proinflammatorischer Zytokine, insbesondere des TNF (Fig. 3) unter gleichzeitiger Verringerung der Anfälligkeit der Zielzellen. Dadurch wird eine physiologisch hochqualifizierte Feineinstellung statt des unspezifischen Abbrechens der TNF-Produktion möglich.The increase of e.g. B. sTNF-R p55 and p75 in endotoxemic mice occur to an extreme extent, sTNF-R p75 concentrations of almost 1 μg / ml being found in the plasma of animals one hour after the administration of LPS and the hydroxyalkyl xanthine drug according to the invention. The increase in the sTNF-R pool acting as a buffer apparently contributes to the protection against excessive TNF release, although other mechanisms such as special cellular properties or the sTNF-R shedding as a result of an increase in cAMP do not appear impossible. The hydroxyalkylxanthine medicaments according to the invention increase the sTNF-R plasma level via the sTNF-R shedding and accordingly permit use in and for all diseases which can be treated with increased sTNF-R levels. This applies to sTNF-R levels, which can be achieved after administration of the hydroxyalkylxanthine used according to the invention, also free of pro-inflammatory conditions, but with the simultaneous presence of IL-10 z. B. under proinflammatory conditions. In the known suppression of LPS-induced TNF formation by the hydroxyalkylxanthine (Eur J Im munol 1995, 25, 147-153), ie the attenuation of the systemic release of endogenous TNF under endotoxic shock while increasing the intracellular cAMP concentration the hydroxyalkylxanthine according to the invention uses the combined pharmacological properties to inhibit TNF toxicity both at the level of the effector cells and at that of the target cells. To this extent, it realizes a new pharmacodynamic principle through the inverse, opposite TNF / IL-10 control in hyperinflammatory conditions with increasing the formation of the immunosuppressive cytokine IL-10 and the increased release of sTNF-R. It causes a direct shift in the human response to an inflammatory stimulus in general in the direction of an increased release of immunosuppressive cytokines, namely in the sense of an increase in the capacity to release functional antagonists of pro-inflammatory cytokines, in particular the TNF ( FIG. 3), while reducing the susceptibility of the target cells. This enables a physiologically highly qualified fine adjustment instead of the non-specific termination of TNF production.

Das erfindungsgemäß verwendete Hydroxyalkylxanthin kann danach er findungsgemäß eingesetzt werden sowohl für Krankheiten, die durch Ver ringerung der Bildung an endogenen, proinflammatorischen Zytokinen behandelbar sind als auch für solche, die durch Erhöhung der Bildung endogener antiinflammatorischer Zytokine behandelbar sind. Die verbes serte Antwort durch IL-10-Freigabe unter proinflammatorischen Bedin gungen, die erhöhte Freisetzung von TNF-R mit dem Schutz von Zellen ge gen direkte TNF-Toxizität, auch unabhängig von Entzündungsreizen, wei sen das erfindungsgemäß verwendete Hydroxyalkylxanthin als immunre gulatorische Substanz aus, als Mittel zur Behandlung von Zuständen der gestörten Immunregulation (z. B. HIV-Infektionen, AIDS) und zur Tumor therapie. Es dient weiter als Mittel zur Prophylaxe und zur curativen Be handlung akuter entzündlicher Vorgänge, chronischer entzündlicher Zu stände, hyperinflammatorischer Reaktionen des Körpers. sogen. steriler Entzündungen wie stumpfer Traumata und zur Immunregulation. Zu die sen durch das erfindungsgemäße Hydroxyalkylxanthin-Arzneimittel be handelbaren Krankheiten gehören entzündliche Erkrankungen, insbe sondere der Augen, der Haut, der Ohren, des Darms wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, der Gelenke wie rheumatoide Arthritis, Arthrose, der inneren Organe. Leber, Lunge, der Drüsen, wie Bauchspeicheldrüse. The hydroxyalkylxanthine used according to the invention can then he are used both for diseases caused by ver decrease in the formation of endogenous, pro-inflammatory cytokines are treatable as well for those by increasing education endogenous anti-inflammatory cytokines are treatable. The verbes first answer by IL-10 release under proinflammatory conditions conditions, the increased release of TNF-R with the protection of cells direct TNF toxicity, also independent of inflammation stimuli, white sen the hydroxyalkylxanthine used according to the invention as immune gulatory substance, as a means of treating conditions of the impaired immune regulation (e.g. HIV infections, AIDS) and to the tumor therapy. It also serves as a means of prophylaxis and curative loading act of acute inflammatory processes, chronic inflammatory processes levels, hyperinflammatory reactions of the body. so-called sterile Inflammation such as blunt trauma and for immune regulation. To the sen by the hydroxyalkylxanthine drug of the invention tradable diseases include inflammatory diseases, esp especially the eyes, skin, ears, intestines such as Crohn's disease and ulcerative colitis of the joints such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, the internal organs. Liver, lungs, glands, like pancreas.

Epidemiologische Daten zeigen steigende Inzidenzen z. B. von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) in Westeuropa und den USA. Die Prävalenz der Erkrankungen liegt bei ca. 80 pro 100.000 Einwohnern. Morbus Crohn hat eine Inzidenz von 4,2 Neu erkrankungen pro 100.000 Einwohnern. Die Erkrankung manifestiert sich typischerweise segmental von der Mundhöhle bis zum Anus. Intesti nale Primärsymptome äußern sich in Bauchschmerzen, Durchfällen, Blu tungen und Analfisteln. Colltis ulcerosa zeigt eine Inzidenz von etwa 5 Neuerkrankungen auf 100.000 Einwohnern. Schätzungen zufolge leiden etwa 30.000 bis 50.000 Patienten in der Bundesrepublik Deutschland an dieser Erkrankung.Epidemiological data show increasing incidences e.g. B. from chronic inflammatory bowel diseases (ulcerative colitis and Crohn's disease) in Western Europe and the United States. The prevalence of diseases is approx. 80 per 100,000 inhabitants. Crohn's disease has an incidence of 4.2 new diseases per 100,000 inhabitants. The disease manifests typically segmental from the oral cavity to the anus. Intesti nale primary symptoms manifest themselves in abdominal pain, diarrhea, blu and anal fistulas. Colltis ulcerosa shows an incidence of about 5 New cases per 100,000 inhabitants. According to estimates, suffer approximately 30,000 to 50,000 patients in the Federal Republic of Germany this disease.

Die Ätiologie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen ist bisher nicht schlüssig geklärt. Kausale Behandlungsmöglichkeiten fehlen, da her kommen symptomatisch wirkende Präparate wie Sulfasalazin 5-Ami nosalizylate, Kortikosteroide, Antidiarrhoika, Zyklosporin A, Azathioprin und 6-Mercaptopurin zum Einsatz.The aetiology of inflammatory bowel disease is so far not conclusively clarified. There are no causal treatment options here come preparations that have a symptomatic effect, such as sulfasalazine 5-ami nosalizylates, corticosteroids, antidiarrheals, cyclosporin A, azathioprine and 6-mercaptopurine are used.

Arzneimittel im hier gebrauchten Sinne sind 1-(5-Hydroxy-5-methyl)hexyl -3-methyl-7-propylxanthin enthaltende Zubereitungen zur Beeinflus sung des gesunden oder kranken, tierischen bzw. menschlichen Organis mus, sei es für prophylaktische, therapeutische oder z. B. auch für diäteti sche Zwecke.Medicines in the sense used here are 1- (5-hydroxy-5-methyl) hexyl Preparations containing -3-methyl-7-propylxanthine for influencing solution of the healthy or sick, animal or human organ mus, be it for prophylactic, therapeutic or z. B. also for diets purposes.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können zur Verabfolgung in fester, flüssiger und pastöser Form oder als Aerosole und Sprays in bekannter Weise konfektioniert sein, als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Granu late, Salben, Zäpfchen, Lösungen, Ampullen,Dispersionen, Emulsionen, Suspensionen mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie z. B. feste oder flüssige Träger. Bindemittel, Gleitmittel und dergl. Sie können oral, rektal, topisch, parenteral oder über die Atemwege appliziert werden. Ta gesdosen von 10-2000 mg, vorzugsweise 20-500 mg Wirkstoff, für Er wachsene, gegebenenfalls auf mehrere kleinere Dosiereinheiten verteilt, sind üblich.The medicaments according to the invention can be administered in solid, liquid and pasty form or known as aerosols and sprays To be packaged as tablets, dragees, capsules, powders, granules latex, ointments, suppositories, solutions, ampoules, dispersions, emulsions, Suspensions with the usual galenic aids such. B. fixed or liquid carriers. Binders, lubricants and the like. You can take orally, rectally, topically, parenterally or via the respiratory tract. Ta doses of 10-2000 mg, preferably 20-500 mg of active ingredient, for Er growing, possibly divided into several smaller dosing units, are common.

Claims

1. Use of 1- (5-hydroxy-5-methyl) hexyl-3-methyl-7-propyl xanthine for the manufacture of medicines for increasing the endoge interleukin-10 and / or soluble, endogenous tumor necrosis factor Receptor mirror.

2. Use of 1- (5-hydroxy-5-methyl) hexyl-3-methyl-7-propyl xanthine according to claim 1 for the manufacture of medicaments for by increasing endogenous interleukin 10 and / or soluble, endo Diseases Treatable Genes Tumor Necrosis Factor Receptor.

3. Use of 1- (5-hydroxy-5-methyl) hexyl-3-methyl-7-propyl xanthine according to claim 1 or 2 for the manufacture of medicament for diseases related to proinflammatory conditions increased endogenous interleukin-10 and / or increased soluble Tu mornecrosis factor receptor are treatable.

4. Use of 1- (5-hydroxy-5-methyl) hexyl-3methyl-7-propyl xanthine, in particular according to one of the preceding claims che for the manufacture of medicaments for the treatment of inflammatory Chen, chronic or acute diseases, especially of the eyes, the skin, the ears, the intestines, the joints, the internal organs, the Glands, liver, lungs, rheumatoid arthritis, disease Crohn's ulcerative colitis, arthrosis and to restore the immune system competence in bacterial or viral infections.

5. Use of 1- (5-hydroxy-5-methyl) hexyl-3-methyl-7-propyl xanthine, in particular according to one of the preceding claims for the manufacture of medicines to reduce endogenous Formation of pro-inflammatory blood factors.

6. Use of 1- (5-hydroxy-5-methyl) hexyl-3-methyl-7-propyl xanthine, in particular according to one of the preceding claims for the production of drugs to increase endogenous bil anti-inflammatory blood factors.