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DE1958600C3 - In 3-SteUung substituierte 6-O3-Dimethylisoxazol-4-yO-methyl-3a-alkyl U,3a,43,9,9a,9b-octahydro-3H-benz [e] inden-7 (8H)-one und deren Herstellung - Google Patents

In 3-SteUung substituierte 6-O3-Dimethylisoxazol-4-yO-methyl-3a-alkyl U,3a,43,9,9a,9b-octahydro-3H-benz [e] inden-7 (8H)-one und deren Herstellung

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DE1958600C3
DE1958600C3 DE1958600A DE1958600A DE1958600C3 DE 1958600 C3 DE1958600 C3 DE 1958600C3 DE 1958600 A DE1958600 A DE 1958600A DE 1958600 A DE1958600 A DE 1958600A DE 1958600 C3 DE1958600 C3 DE 1958600C3
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DE
Germany
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solution
washed
ether
solvent
methyl
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DE1958600A
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DE1958600A1 (de
DE1958600B2 (de
Inventor
G Saucy
J W Scott
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
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Publication of DE1958600B2 publication Critical patent/DE1958600B2/de
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Description

CH3
0)
CHi
H3CO
in der
H3CO
in der
Ri eine Methyl- oder Äthylgruppe und
Z Carbonyl oder > CHOR7 bedeuten,
wobei R7 Wasserstoff, Acetyl oder tert-Butyl
ist
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Ri eine Methyl- oder Äthylgruppe und
Z Carbonyl oder > CHOR7 bedeuten,
wobei R7 Wasserstoff, Acetyl oder terL-Butyl ist,
und Verfahren zu deren Herstellung.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen die C/D-Ringverknüpfung trans ist.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CH3
CH3
(H)
H3CO
in der Z und Ri die in Anspruch 1 genannte
Bedeutung haben, cyclisiert, oder
b) eine Verbindung der Formel III
in der Z und Ri die in Anspruch 1 genannte 'Bedeutung haben, cyclisiert, oder
b) eine Verbindung der Formel III
(Hl)
(III)
in der Z und Ri die in Anspruch t genannte
Bedeutung haben, mit einem 4*Halomethyl<
isoxizol alkyliert,
in der Z und Ri die in Anspruch I genannte Be* deutung haben, mit einem 4*Halemethylisoxa»>l alkylien
Die Cyclisation gemäß Verfahrensvariante a) kann mittels einer Säure oder Base bewerkstelligt werden. Wenn man bei dieser Reaktion unter sauren Bedingungen arbeitet, entfernt man zweckmäflig das Reak* tionswasser, z.B. durch azeotrope Destillation. Oe* eignete SSuren sind starke Säuren, wie Schwefelsäure,
p-TotoolsulfonsSure und KaHumhydrogensulfatr Eine pasen-katslysierte Cyclisation kann τ, Βτ durch Rüokfhjßerhtaen einer Verbindung der Formel Il in Gegenwart von methanoliscbem Natriumhydrpxyd erfolgen,
Die Alkylierung einer Verbindung der Formel IU gemäß Verfahrensvariante b) wird zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie 1,2-Dimetboxyäthan oder Dimethylsulfoxyd, oder in einem niederen Alkohol, z.B. Äthanol, in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalialkoxyd, z. B, Natriummethoxyd oder einem Alkalimetallhydrid, z.B. Natriumhydrid durchgeführt Als Reaktionstemperaturen kommen Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels in Betracht
Die Verbindungen der Formel Il können erhalten werden durch
a) Umsetzung einer Verbindung einer der Formeln zu einer Verbindung der Formel
(VIa)
gewünschtenfalls Reduktion der Ketogruppe der so erhaltenen Verbindung der Formel VIa zur Hydroxygruppe und gewünschtenfalls Veresterung oder Verätherung der so gebildeten Hydroxygruppe; oder gewünschtenfalls Umsetzung der Verbindung der Formel VIa mit einem Grignardreagenz der Formel
CH3
OVa)
R9MgT
und anschließender Hydrolyse und gewünschtenfalls Veresterung oder Verätherung der gebildeten Hydroxygruppe,
b) katalytisch^ Hydrierung einer so erhaltenen Verbindung der Formel
(IVb)
CH3
CH3
(VI)
(IVc)
N|j—|p(CH2)2—CH-(CH2J3-C-CH=CH2
NO/\
CH3
mit einer Verbindung der Formel
Ri O bei etwa Atmosphärendruck und Raumtemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel
(V)
(VlI)
c) Umsetzung der Verbindung der Formel VU mit einer Verbindung der Formel
R2OH
zu einer Verbindung der Formel
CH
d) Oxydation der Verbindung der Formel IX, wobei in den obigen Formeln R2 Wasserstoff, niederes primäres Alkyl oder nieder-Acyl, R9 niederes Hydrocarbyl, R17 mono-Hydrocarbylamino oder di-Hydrocarbylamino, R!g einen Rest R17 oder Chlor, Hydroxy oder nieder-Alkoxy, T Chlor oder Brom und Ri uird Z dasselbe wie oben bedeuten.
Die Verbindungen der Formel IVa-c können entweder als Racemate oder in optisch aktiver Form verwendet werden. Bei Verwendung des 7 R-Antipoden erhält man Verbindungen der Formel I, die Vorläufer für natürlich vorkommende Steroide sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Zwischenprodukte in der Totalsynthese von pharmazeutisch wertvollen 19-Norsteroiden nützlich. Die Umwandlung von Verbindungen der Formel 1 in bekannte 19-Norsteroide wird nachstehend an einem Beispiel illustriert.
Die erfindungsgemäßen Produkte können in Form verschiedener optisch aktiver Antipoden erhalten werden, die durch die gesamte Reaktionsfolge geführt werden können, oder die durch Racematspaltung an einer geeigneten Stelle in der Reaktionsfolge erhalten werden können. Beispielsweise kann man eine Verbindung mit einer sekundären Hydroxygruppe mit einer Dicarbonsäure zu einem Halbester umsetzen. Geeignete Dicarbonsäuren sind nieder-Alkyldicarbonsäuren, wie Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutaminsäure, Adipinsäure; oder Oxalsäure; oder aromatische Carbonsäuren, wie Phthalsäure. Der Halbester wird dann mit einer optisch aktiven Base, wie Brucin, Ephedrin oder Chinin zum diastereomeren Salz umgesetzt Nach Trennung können die Salze dann ohne weiteres in optisch aktive Alkohole überführt werden. Alternativ kann ein sekundärer Alkohol auch mit einer optisch aktiven Säure, z. B. Camphersulfonsäure, umgesetzt werden, worauf man die diastereomeren Ester trennt und in Alkohole rücküberführt.
Beispiel 1
A) Herstellung der Ausgangsverbindung
1.) Eine Lösung von 5,3 g S-Methylcyclopentan-U· dion in 150 ml Tcfkiol und 50 ml Essigsäure wird sorg' faltig entgast, unter Stickstoff gesetzt Und 5 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Sodann gibt man eine Lösung von
2-{2-DiäthyIamino8thyl)-6-[2-(3;5-dimethylisox4zol-4-yl)-äthyl]-tetrahydropyran-2-o| in 50 ml Toluol zu und erhitzt weitere 2 Stunden zum Rückfluß, Die Lösung wird gekühlt, mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Der nach Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird über 150 g neutrales Aluminiumoxyd (Woelm, Aktivität III) filtriert Mit Benzol wird eine hellrosa Zone und anschließend eine gelbe Zone eluiert Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man den Dienoläther als hellorangen kristallinen Feststoff.
Kristallisation einer Probe dieses Produktes aus Äther-Hexan und anschließend aus Äther bei —20° liefert analytisch reines racemisches 3-[2-(3,5-Dimethyl-
isoxazoI-4-yl)-äthyl]-6a/J-methyl-1 Ä3^,6,6a-hexahydrocyclopenta[fII]-benzopyran-7(8H)-on in hellgelben Prismen vom Schmelzpunkt 113 — 116°.
2.) Zu einer Suspension von iß g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran gibt man unter Kühlung und Stickstoffatmosphäre im Verlauf von 12 g racemischem 3-[2-(3^-DimethylisoxazoI-4-yI)äthyl]-6aj3-methyI-1 ^^,ö.öa-hexahydrocyclopinta[fIl]benzopyran-7(8H)-on in 5OmI Tetrahydropyran. Man rührt die Suspension 10 Minuten bei 0° und eine halbe Stunde bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird dann erneut im Eisbad gekühlt, durch Zusatz von gesättigter wäßriger Natriumsulfatlösung hydrolysiert und über Natriumsulfat getrocknet Die Salze werden durch Filtration entfernt und mit frischem tetrahydrofuran und Chloroform gewaschen. Durch Abdampfen des Lösungsmittels aus den Filtraten erhält man einen creme-wüißen Feststoff. Der so erhaltene Hydroxydienoläther, racemisches 3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-äthyl]-6a/3-methyl-1 ^^^.ö.öaj.e-octahydrocyclopenta[fIl]benzopyran-7JJ-oI, kann ohne weitere Reinigung weiter verwendet werden. Das analytisch reine Produkt schmilzt nach Umkristallisation aus Äther-Tetrahydrofuran und Tetrahydrofuran bei 158,5—165°.
3.) Der wie vorstehend beschrieben erhaltene
Hydroxydienoläther wird in 350 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran gelöst Der Lösung werden 750 mg eines 5%igen Palladiumkohlekatalysators zugesetzt, worauf das Gemisch bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert wird. Im Verlauf von 4 Stunden wird ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und mit frischem Tetrahydrofuran gewaschen. Entfernung des Lösungsmittels liefert den Hydroxyenoläther, racemisches trans-3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-äthyI]-6a-methyI-
pyran-7JJ-o! als hellgrünes Harz.
4.) Eine Lösung des wie vorstehend erhaltenen Hydroxyeno'äthers in 250 ml Aceton wird mit 125 ml in Schwefelsäure IV2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wobei die Lösung hellrosa wird. Die Lösung wird vorsichtig in überschüssige wäßrige Nalriumbicarbonatlösung gegossen und mit Chlorofom extrahiert.
6Q Die Chloroformphase wird mit Kochsalzlösung gewaschen und Über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert racemisches frans*
dröcyclopeMa[fXl]benzopyran-4a,7/?*diöl als gelbes Harz. Das Int rürotspoktrum zeigt, daß eine komplette Hydratation des Enoläthers stattgefunden hat 5.) Eine Lösung des erhaltenen trans-3-[2-(3,5-Dimeihylisöxazöl-4*yl)äthyl]-6ä-methyl-perhydrocyclo·
penta[f[1]benzopyran-4a,70-diol in 40OnIl Aceton wird unter Eiskühlung tropfenweise im Verlaufe einer halben Stunde mit einer Lösung von 20 g Chromtrioxyd in 100 ml 6 ^Schwefelsäure versetzt. Man führt das Reaktionsgemisch eine weitere halbe Stunde bei 0" und dann Vh Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die benzolischen Extrakte werden mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesittigter KochsalzlfVMing gewaschen und Ober Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert racemisches trans-4-[3-Oxo-5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)pentyl]-la-methyl-perhydroindan-1.5-dion als hellgelbes Harz.
B) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung
Das so erhaltene rohe trans-4-[3-Oxo-5-(3,5-di-Miciiiyii5OXSZu!-4-y!)pcriiyij-is-;Ticihy! pcrhydrciridan-1,5-dion wird in 100 ml Methanol gelöst, die Lösung sorgfältig entgast und unter Stickstoff gesetzt. Man setzt dann I g Kaliumhydroxyd zu und erhitzt das Gemisch unter Stickstoff I'/2 Stunden zum Rückfluß. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die benzolischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert 8,33 g eines orangen Feststoffes, der durch 150 g neutrales Aluminiumoxyd (Woelm, Aktivitätsstufe I) filtriert wird. Elution mit Benzol-Äther (3:1) liefert transanti-6-[(3.5-Dimethylisoxazol-4-yl)methyl]-3a-methyl- 1.2.3a.4.5.9.9a.9b-octahydro-3H-benz[e]inden-3,7(8H)-dion. Kristallisation aus Benzol/Hexan liefert die Verbindung in weißen Prismen vom Schmelzpunkt 141-143.5'.
Beispiel 2 A) Herstellung der Ausgangsverbindung
1) Eine Lösung von 84 mg 2-Methyl-cyclopentan-1.3-dion in 5 ml Toluol. 2 ml 95%iger Essigsäure und 1 ml Pyridin wird sorgfältig entgast, unter Stickstoff gesetzt und 1 Minute zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann mit 231 mg (-) 2-(2-(-)a-Phenäthylaminoäthyl)-5-[2-(3.5-dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]-tetrahydropyran-2-ol-oxalat versetzt und 3'/? Stunden zum Rückfluß erhitzt, die letzte halbe Stunde unter azeotroper Entfernung des Wassers. Die Lösung wird gekühlt, mit Benzol verdünnt und mit Kochsalzlösung, gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung der Lösungsmittel erhält man ein braunes Öl, das an 20 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität III) Chromatographien wird. Elution mit Hexan-Benzolgemischen liefert den Dienoläther, (-) 3-[2-(3,5-
Dimethylisoxazol-4-yi)äthyl]-6a0-methyI-1,23,5,6,6ahexahydrocyclopenta[fJl]benzopyran-7(8H)-on in
Form hellgelber Nadeln vom Schmelzpunkt 85—88°, der nach Umkristallisation aus Isopropyläther auf 90-914° erhöht ist
2.) Zu einer Lösung von 250 mg Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung und Stickstoff eine Lösung von 789 mg (-) 3-[2-(3,5-DimethylisoxazoI-4-yl)äthyl]-6a0-
methyl-i^Äö.ea-hexahydrocyclopentaifilJbenzopyran-7(8H)-on in 5 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von 5 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0° und dann weitere 30 Minuten ohne Kühlung gerührt. Das Reaklionsgemisch wird vorsichtig bei 0° durch Zusatz von gesättigter Natriumsulfat* lösung hydrolysiert, Ober Natriumsulfat getrocknet und filtriert Entfernung des Lösungsmittels liefert rohes s 3-O(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-äthyl]-6a0-methyll^^öeAehdltflllb
yy 7ß-o\ als heiloranges Glas.
3.) Der so erhaltene rohe Alkohol wird in 20 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und die Lösung mit in tOO rng 3%igem ßeliadiumkohleltflfalysflior versetzt Man hydriert bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Im Verlauf von 15 Stunden wird ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vern mindertem Druck entfernt. Man erhält trans-3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-äthyl]-6a-methyl-
dhdtfljb
nyran-7fl-n! als hellorangenes Harz. Dieser rohe Enoläther wird in 20 ml Aceton aufgenommen, die Lösung
in wird entgast, unter Stickstoff gesetzt und mit 10 ml 1 N-Schwefelsäure versetzt. Man rührt das Gemisch 1'/2 Stunden bei Raumtemperatur, gießt dann in gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird mit
r> gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert das rohe Hemiketal, trans-3-[2-(3,5-Dimcthylisoxazol-4-yl)äthyl]-6a-methyl-perhydrocyclopenta-
i(i [fJl]benzopyran-4a,7/?-diol als orangefarbenen Schaum.
4.) Das rohe Hemiketal wird in 20 ml Aceton gelöst
und unter Kühlung im Eisbad im Verlauf von 20 Minuten mit einer Lösung von 1,4 g Chromtrioxyd in 7.5 ml 6 N-Schwefelsäure versetzt. Die erhaltene
r> Suspension wird 40 Minuten bei 0° und 1'/2 Stunde ohne weitere Kühlung gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösungen werden mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und
•to Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert rohes trans-4-[i-üxo-5-(5,5-üiincuiyM3UAaz.u!-4-/i)pv r;;y!]-! amethyl-perhydroindan-l,5-dion als helloranges Harz.
B) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung
Das nach Teil A4 erhaltene Material wird in 20 ml Methanol aufnommen, die Lösung entgast und unter Stickstoff gesetzt. Man gibt dann 200 mg Natriumhydroxyd zu und erhitzt die Lösung 2 Stunden zum Rückfluß. Nach Kühlung wird mit Wasser verdünnt i'nd mit Benzol extrahiert. Die benzolischen Lösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Entfernung des Lösungsmittels liefert das rohe Isoxazol-en-dion, (+) transanti-6-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yI)-methyl]-3a-methyl- 1^3a,4^33a5b-octahydro-3H-benz[e]inden-3,7(8H)-dion das durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität III) unter Elution mit einem Benzoläther (95 :5) Gemisch und Umkristallisation aus Isopropyläther mit einem Schmelzpunkt von 85—87,5° in Form farbloser Nadeln rein erhalten wird.
Beispiel 3
520 mg einer 55%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl werden mit Pentan zur Entfernung des Mineralöles gewaschen. Das Natrhimhydrid wird in 100 ml frisch destillierten 1,2-Dimethoxyäthan suspendiert, die Suspension mit 2,76 g (+) trans-anti-3a-
Methyl-3ß-tert.-buioxy
7H-benz[e]inden-7-on versetzt Das Gemisch wird 1 Stunde unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt Darauf wird eine Lösung von 1,73 g 4-Chlormethyl-34'dlmethylisoxazol in 20 ml U-Dimethoxyithan unter s Rückflußsieden im Verlaufe von 4</2 Stunden zugesetzt Dv> Suspension wird weitere 1'/2 Stunden zum Rückiluß erhitzt, gekohlt, mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert Die Benzollösung wird mit fcochiflteloiung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein oranges Harz, das an 200 g Silicagel Chromatographien wird. Die durch Elution mit Benzol-Äthergemischen (95 :5 und 90 :10) erhaltenen Fraktionen werden aus Äther-Hexan kristallisiert und liefern H analytisch reines ( + ) transanti-6-[(3,5-Dimethyl-
isoxazol-4-yl)methyl]-3a-methyl-3/3-tertiär-butoxy- !,2,3aA5,9,9a,9b-ec!ahYdro-3H-ben7[eJinden-7-(8H)-on vom Schmelzpunkt 125,5- 126,5°.
Beispiel 4
Eine Lösung von 1,159 g ( + ) trans-anti-6-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)methyl]-3a-methyl-30-tertiär-butoxyl,2,3,3a,4,5,8,9,9a,9b-decahydro-7H-benz[e]inden- 7-on und 1,1 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 100 ml Benzol wird entgast, unter Stickstoff gesetzt und I Stunde zum Rückfluß erhitzt Nach Kühlen wird die Lösung mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlf:.ung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Entfernung des Lösungsmittels liefert ein gelbliches Harz, das aus Isopropyläther kristallisiert in Alkohol, ( + ) trans-anti-6-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-methyl]-3a-methyl-3/}-hydroxy-
in Form feiner weißer Nadeln vom Schmelzpunkt 127-127,5° liefert.
Beispiel 5
Eine Lösung von 415 mg des gemäß Beispiel 4 erhaltenen Alkohols in 25 ml Aceton wird unter Eiskühlung im Verlauf von 5 Minuten mit 1 ml jones-Reagenz versetzt Die Lösung wird 10 Minuten gerührt, in wäßrige Natriumbisulfitlösung gegossen und mit Benzol extrahiert Die Benzollösung wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet
Entfernung des Lösungsmittels liefert einen farblosen Schaum, der aus Isopropyläther kristallisiert analytisch reines ( + ) trans-anti-6-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yI)-
methyl]-3a-methyl-1,23a,4,5,9,9a4)b-octahydro-3H-benz[e]inden-3,7(8H)-dion in Form weißer Nadeln vom Schmelzpunkt 85,5-87,5° liefert
Beispiel 6 A) Herstellung der Ausgangsverbindung
55
1.) Zu einer Lösung von 20 g racemischem 7-(3,5- Dimethylisoxazol-4-yI)-5-hydroxyönanthsäure-Iacton in 250 ml Tetrahydrofuran wird bei —65° im Verlaufe von 8 Minuten 80 ml einer 2,4molaren Lösung von Vinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran gegeben, wobei die Temperatur auf —52° steigt Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei —60 bis —65° gehalten und dann vorsichtig durch Zugabe von ί 0 mi Äthanol hydrolysiert, wobei die Temperatur unterhalb —50° bleiben solL Die resultierende Lösung wird in 1 Liter Eiswasser, der 50 g Ammoniumchlorid und 2OmI Essigsäure enthält gegossen, Die Lösung wird viermal mit Äther extrahiert, und die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung, gesättigter Natfiumbiearbonatlösutig und Kochsalzlösung gewaschen und Ober Natriumsulfat getrocknet Die ätherische Lösung des Vinylketone, racemisches 9^(3,5-Dimethylisö*azoM*yl)*7"'frydrexyrton· 1 -eft-3-ση wird IO Minuten getrocknet, und danach werden 20 ml Diälhylamin zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird unter gelegentlichem Umschwenken I Stunde bei
Raumtemperatur stehengelassen. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man die rohe Mannichbase, racemisches 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-[2-(3,5-di-
methylisoxazol-4-yl)-äthyl]-tetrahydropyran-2-ol als hellgelbes Öl. Dieses Material wird in Äther aufgenommen und mit insgesamt 150 ml kalter in Salzsäure und anschließend mit 50 ml Wasser extrahiert. Die wäßrigen Lösungen werden einmal mit Äther gewaschen, darauf mit einer Schicht Äther bedeckt und unter Eiskühlung durch Zusatz von 2 n-Natriumhydroxydlösung auf pH 14 gestellt. Danach werden die Phasen getrennt und die wäßrige Schicht dreimal mit Äther extrahiert Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert die reine Mannichbase, racemisches 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-[2-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]tetra- hydropyran-2-ol als hellgelbes öl.
2.) Eine Lösung der Mannichbase und 12,6 g 2-Äthylcyclopentan-13-dion in 300 ml Toluol und 100 ml Essigsäure wird sorgfältig entgast, unter Stickstoff gesetzt und 2'/2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei während der letzten Stunde das Wasser durch Azeotropdestillation entfernt wird. Die Lösung wird unter Stickstoff gekühlt, mit Kochsalzlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert den Dienoläther, racemisches 3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-;,-yl)-äthyl]-6a-äthyl-23,5,6,6a,8-hexahydrocyclopenta[f]-[ljbenzopyran-7(i H)-on in einer Au»bcuic vun 26,2 g als halbfesten, orangefarbenen Stoff.
3.) Eine Suspension von 2,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskochsalzkühlung mit einer Lösung des wie vorstehend hergestellten Dienoläthers in 80 ml Tetrahydrofuran tropfenweise im Verlaufe einer halben Stunde versetzt. Die Lösung wird 10 Minuten unter Kühlung und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wird dann erneut gekühlt und vorsichtig durch Zusatz von gesättigter Natriumsulfatlösung hydrolysiert bis man eine hellgelbe Lösung mit einem weißen Niederschlag erhält Die Lösung wird filtriert, die Salze sorgfältig mit acht 50-mI-Portionen Tetrahydrofuran gewaschen und Ritrat und Waschwasser über Natrium sulfat getrocknet Entfernung des Lösungsmittels untei vermindertem Druck liefert den Hydroxydienoläther racemisches 3-[2-{3,5-Dimethylisoxazol-4-yi)äthyr]-6a0 äthyl-l^Äe.eay.S-octa-hydrocyclopentapjlJbenzopyran-70-ol in einer Ausbeute von 27 g als äußers viskoses gelbes Harz.
4.) Eine Lösung des wie vorstehend beschriebei erhaltenen Hydroxydienoläthers in 400 ml Tetrahydro furan wird mit 1,5 g 5%igen Pailadiumkohlekataiysato versetzt und bei Raumtemperatur und Atmosphärer druck hydriert Nach 7 Stunden ist die Wasserstoffauf nähme im wesentlichen beendet. Der Katalysator win
abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhalt man den Enoläthef, racemisches
I I244,6,6a,7,8<93a-cledahydrocyelopenta[fll ]benzopyrafi'7/3-ol als grünliches Harz.
5.) Zu einer Ld«ung des wie vorstehend erhaltenen Ettölaihera in 400 m> Aceton werden 100 ml 1 «'Schwefelsäure gegeben, und die resultierende Lösung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff Über Nacht gerührt. Die erhaltene Lösung des Hemiketals, facemisches
trans-3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]-4a-hydroxy-öa^-äthyl-perhydrocyclopentaiflllbenzopyran-7/?-ol wird in einem Eisbad gekühlt und im Verlaufe einer halben Stunde tropfenweise mit 75 ml frisch hergestellten Jones-Reagenz versetzt. Das Gemisch wird dann noch 15 Minuten gerührt, das Eisbad entfernt und das Rühren bei Raumtemperatur weitere 31/2 Stunden fortgesetzt. Das überschüssige Oxidationsmittel wird dann durch Zusatz von gesättigter, wäßriger Natriumbisulfitlösung zerstört und das erhaltene grüne Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösungen werden mit Kochsalzlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert das Trion, racemisches trans-4-[3-Oxo
5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-pentyl]-1 a-äthyl-perhydroindan-l,5-dion als oranges öl.
B) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung
Zu einer Lösung des so erhaltenen Trions in 300 ml Methanol werden 2 g Natriumhydroxyd gegeben, worauf die Lösung sorgfältig entgast, unter Stickstoff gesetzt und 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösungen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert das rohe tricyclische En-dion als rötlich-oranges Harz in einer Ausbeute von 18 g.
20
2 j
K)
40 Die Suspension wird übe? Nacht unter Stickstoff gerührt. Man entfernt soviel Lösungsmittel wie möglich unter vermindertem Druck, verdünnt die resultierende rotbraune Paste mit Wasser und extrahiert mit Äther Die ätherischen Lösungen werden nacheinander mit Wasser, 3 ^Salzsäure, Wasser, 5% Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Destillation des Rückstandes über eine kurze Vigfeux*Kölönne liefert 4-Carbäthoxy-3,5-dirtiethylisoxazol als fafblose flüssigkeit vom Siedepunkt IOO°/llTorr.
Zu einer Suspension von 100 g Lithiumaluminiumhydrid in 2,5 Liter Äther wird unter Rühren und Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 272 g des wie vorstehend hergestellten 4-Carbäthoxy-3,5-dimethylisoxazols in 400 ml Äther so zugegeben, daß das Reakticnsgemisch im schwachen Rückflußsieden gehalten wird. Die Suspension wird bei RäüiViierriperatür unter Stickstoff über Nacht gerührt, sodann in einem Eisbad gekühlt und unter Zusatz von gesättigter Natriumsulfatlösung hydrolysiert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, die Salze abfiltriert und mit Äther und Chloroform gewaschen. Entfernung der Lösungsmittel aus den Filtraten liefert eine kristalline weiße Masse die mit heißem Äther verrieben wird. Nach Kühlen und Filtrieren erhält man 3,5-Dimethyl-4-hydroxymethyl-isoxazol in Form weißer Prismen vom Schmelzpunkt 76,5-77,5°.
Zu einer Lösung von 36,3 ml Thionylchlorid in 50 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung eine Lösung von 50 g S.S-Dimethyl^-hydroxymethyl-isoxazol in 75 ml Methylenchlorid im Verlauf von 2>/2 Stunden gegeben. Die erhaltene Lösung wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand destilliert. Man erhält 4-Chlormethyl-3,5-dimethylisoxazol als hellgelbe Flüssigkeit, Siedepunkt 91,5-93"/15 Torr.
Eine Lösung von 59,6 g 4-Chlormethyl-3,5-dimethylisoxazol und 116 g Triphenylphosphin in 1 Lit.'r Toluol
nommen. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand aus 100 ml Benzol-Äther kristallisiert, wobei man 1135 g des tricyclischen en-dions, racemisches 6-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-
methyl]-3ap-äthyl-1 ^r3a,4,53,9aß,9b«-octahydro-3H-benz[e]inden-3,7(8H)-dion vom Schmelzpunkt 110-513° erhält.
Das in Teil A 1 benötigte 7-(3,5-DimethyI-isoxazol-4-yl)-5-hydroxy-önanthsäure-lacton kann wie folgt erhalten werden:
1.) Eine Lösung von 320 ml Azetessigsäureäthylester, 209 ml Pyrrolidin und 600 ml Benzol wird 2 Stunden unter azeotroper Entfernung des Wassers zum Rückfluß erhitzt Das Benzol wird dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand über eine Vigreux-Kolonne destilliert wobei man 427 g 0-Pyrrolidino-crotonsäureäthylester als hellgelbe Flüssigkeit vom Siedepunkt 155-156°/10Torr erhält
Eine Lösung von 427 g /J-PyrroIidino-crotonsäureäthylester, 19OmI Nitroäthan und 1300 ml Triethylamin in 1200 ml wasserfreiem Chloroform wird in einem Eisbad unter Stickstoff gekühlt Diese Lösung wird dann mit einer Lösung von 235 ml Phosphoroxychlorid in 40OmI Chloroform so versetzt dsß die Temperatur 15° nicht übersteigt Im Verlauf des Zusatzes fällt ein viskoser oranger Niederschlag aus.
200 ~! B~n:c! auf"e wird 6 Stunden »ntpr Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Suspension wird gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird weitere 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt, v, der Niederschlag abfiltriert und die vereinigten Feststoffe mit Äther und Benzol gewaschen. Die Filtrate werden dann eingeengt und der Rückstand in 150 ml Toluol aufgenommen und weitere 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man filtriert dann eine weitere kleine oo Menge Feststoff ab. Die vereinigten Feststoffe werden aus Äthanol-Äther kristallisiert und liefern (3,5-Dimethylisoxazol-4-yl-methyl)-triphenyl-phosphonium-
chlorid vom Schmelzpunkt 313—316°.
Eine 55%ige Dispersion von 8,75 g Natriumhydrid in Mineralöl wird unter Stickstoff mit trockenem Pentan bis zur Entfernung des Öls gewaschen. Danach werden 600 ml trockenes Dimethylsulfoxyd zugesetzt, und die erhaltene Suspension wird sorgfältig entgast und unter Stickstoff gesetzt Man erhitzt 1 Stunde auf 70-75°, kühlt auf etwa 15° und versetzt mit 91,6 g (3,5-Di-
methyIisoxazol-4-yI-methyI)-triphenylphosphoniumchlorid in einer Portion. Man rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann tropfenweise 25 g dimeres Acrolein (über Hydrochinon frisch destilliert) so zu. daß die Temperatur unterhalb 30° bleibt Die Lösung wird bei Raumtemperatur 20 Minuten, dann bei 60-65° 3 Stunden gerührt Das Reaktionsgemisch wird gekühlt auf Eis gegossen und filtriert Der Rückstand
wird mit Pentan gewaschen. Die Piltfate werden mit Pentan extrahiert und die Pentanlösungen mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und Über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert ein helloranges öl, daß über etwas wasserfreiem Kaliumcarbonat destilliert, racemisehes 3,5-Dimethyl-4-[2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-vinyl]isoxazol als farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 11 ~ 85°/0,5 Torr liefert. Zu einer Lösung von 43,5 g 3,5-DimethyN4-[2-(3,4-dihydro-2W-pyrnn'2-yl)-vinyl]isoxazöl in 40OmI Dioxan werden 400 ml I η-Schwefelsäure gegeben, und das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt dann in 2 Liter gesättigte, wäßrig; Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Äther. Die ätherischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert ein farbloses öl, uCsscn inirsrotSpCivtrüiTi zeigt, uns uic ι lyurstation ucS Enolätliers vollständig ist. Dieses Material wird in 2 Liter Benzol aufgenommen und unter Stickstoff gesetzt. Man setzt dann 400 g Mangandioxyd zu und rührt 40 Stunden bei Raumtemperatur. Das Mangandioxyd wird destilliert und mit Benzol gewaschen. Entfernung des Lösungsmittels aus dem Filtrat liefert 23 g eines gelben Feststoffes, der nach Umkristallisation aus Benzol-Äther racemisehes 7-(3.5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-5-hydroxy- <d6-hexen-carbonsäurelacton vom
Schmelzpunkt 90-91,5° liefert. Das analytisch reine Produkt schmilzt bei 91 -92.5°.
Ein Gemisch von 16,8 g racemisehes 7-(3.5-Dimethylisoxazol-4-yl)-5-hydroxy-4li-hexen-carbonsäurelacton, 400 ml Äthylacetat und 500 mg 15%igen Palladiumkohlenkatalysator wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach 2 Stunden ist die 1.2-fache theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert und wäscht den Katalysator mit Äthylacetat. Nach Entfernung der Lösungsmittel erhält man racemisehes 7-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-5-hydroxyönanthsäure-lacton in Form weißer Mikroprismen vom Schmelzpunkt 59 — 62°. Weitere Reinigung liefert ein Produkt vom Schmelzpunkt 61 —62.5°
/. £,·!Γ°' 220 m,x (r = 5350).
2.) Eine Lösung von 1 g 3,5-Dimethyl-4-[2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-vinyl]isoxazol in 10 ml Äthanol wird mit 5 Tropfen 1 η-Schwefelsäure versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in überschüssige, gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert 1,25 g einer hellgelben Flüssigkeit, deren Infrarotspektrum zeigt, daß die Bildung von racemischem 3,5-DimethyI-4-[2-(6-äthoxytetrahydropyran-2-yl)-vinyl]-isoxazoI vollständig ist. Das Material wird in 10 ml Äthylacetat aufgenommen und die Lösung nach Zusatz von 25 mg 10°/oigem Palladiumkohlekatalysator bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach 2 Stunden ist ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen und die Aufnahme beendet Der Katalysator wird abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Entfernung des Lösungsmittels aus den Hydraten liefert 1,28 g racemisehes 3,5-
Dimethyl-4-[2-(6-äthoxytetrahydropyran-2-yl)-äthyl]-isoxazol als farbloses Öl. Dieses rohe Acetal wird in 20 ml Dioxan aufgenommen. Man setzt dann «0 ml 1 n-Sehwefelsäure zu und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Reaktionsgemisch in überschüssige, wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äthef extrahiert Die ätr.Sfksh&n Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Löhydroxyteifahydröpyran-2-yiJ-äthyrj-isoxazol als viskoses Öl. Dieses rohe Herniketal Wird in 25 ml 1,2'Dichioräthan aufgenommen, die Lösung entgast und unter
in surtgsmittels liefert faceffiisches 3,5-ßifflethyl-4-[2-(6-Stickstoff gesetzt. Man setzt dann 7,5 g Mangandioxyd zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Das Mangandioxyd wird abfiltriert und mit frischem Lösungsmittel gewaschen. Entfernung der Lösungsmittel
ij aus den Filtraten liefert ein hellgelbes Harz, daß aus Äther bei -20° kristallisiert, racemisehes 7-(3,5-Dirnethyl-isoxazol-4-yl)-5-hydroxyönanthsäure-lacton
VGiTi Schrnci/lpUriKi GO — 62° hcici i.
3.) Eine Lösung von 3,5-Dimethyl-4-[2-(6-hydroxy-
2(i tetrahydropyran-2-yl)-äthyl]-isoxazol (hergestellt aus 60,5 g racemischem 3,5-Dimethyl-4-[2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-vinyl]-isoxazol gemäß Beispiel 8') in 600 ml Aceton wird unter Eiskühlung mit Jones-Reagenz im Verlauf von 1 Stunde versetzt. Die Suspension wird bei
2) Raumtemperatur über Nacht gerührt, sodann mit gesättigter Natriumbisulfitlösung zur Zerstörung eines Überschusses an Oxidationsmittel verset/t. Der Hauptteil des Acetons wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser verdünnt, mi;
jo gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen und dann mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Bicarbonatlösungen werden mit Äther gewaschen, mit 3 n-Salz-
r> säure angesäuert, mit Natriumchloridlösung gewaschen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrrcknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert ein hellgelbes Harz, das aus Äther kristallisiert, racemisehes 7-(3.5-Dimethyl-isoxazol-4-yri-5-oxoönanthsäure vom Schmelzpunkt 61,5-63,5° liefert.
Eine Lösung von 41,2 g dieser Ketosäure in 600 ml Isopropyialkohol wird unter Stickstoff mit 10 g Natriumborhydrid versetzt. Nach Abklingen der anfänglich heftigen Reaktion wird die Lösung über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Lösungsmittels wird dann unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, r.i ;
so 1 η-Salzsäure angesäuert, mit Kochsalz gesättigt und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet Entfernung des Lösungsmittel liefert racemisehes 7-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-5-hydroxyönanthsäure als farbloses Harz. Dieses Material wird bei 220° und 03 Torr destilliert und die dabei erhaltene farblose Flüssigkeit aus Äther kristallisiert, wobei man racemisehes 7-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-5-hy-
droxyönanthsäure-lacton in Form weißer Prismen vom Schmelzpunkt 61 -63° erhält.
Die in Beispiel 1, Teil A I, benötigte Ausgangsverbindung kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 10 g racemischem 7-(3,5-DimethylisoxazoI-4-yl)-5-hydroxyönanthsäure-Iacton in 150 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran unter Kühlung in einem Trockeneis-Isopropylalkoholbad unter Stickstoff 25 ml einer 25%igen (Gewicht/Volumen) Lösung von Vinvlmagnesiumchlorid in Tetrahv-
ί6
drofuran so gegeben, daß die Temperatur etwa bei -60° bleibt, Pas Reaktionsgemisch wird bei -70" 15 Minuten gerührt, sodann durch Zusatz von 5 ml Methanol hydrolysiert Man gießt dann auf ein Gemisch von Eis 24 g Ammodiumehlorid und 8 ml Essigsäure, Die erhaltene Lösung wird mit Äther extrahiert und die ätherischen Lösungen werden mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach 10 Minuten gibt man zu der ätherischen Lösung des racemischen 9-{3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-7-hydroxy-non-l-en-3-on 10 ml Diethylamin. Nach weiteren 10 Minuten entfernt man das Lösungsmittel, wobei rohes racemisches 2-{2-DiäthyIaminoäthyI)-
6-[2-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-äthyl]-tetrahydropyran-2-ol als be'lgelbes öl erhalten wird. Dieses Materia! wird in Äther aufgenommen und mit insgesamt 100 ml 1 η-Salzsäure und anschließend 25 ml Wasser extrahiert Die wäßrigen Lösungen werden mit Äther gewaschen und dann mit einer Schicht von Äther bedeckt Unter Eiskühlung wird die Lösung durch Zusatz von 3 n-Natriumhydroxydlösung basisch eingestellt und :ait Äther extrahiert Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Entfernung des Lösungsmittels liefert die Mannichbase als hellgelbes öl.
Anwendungsbeispiel
Herstellung von (+) 19-Nor-androst-4-en-3,17-dion aus einer erfindungsgemäßen Verbindung
Eine Lösung von 1308 g von gemäß Beispiel 2 hergestelltem (+) trans-anti-6-[(3,5-Dimethyl-isoxazol-
4-yl)-methyl]-3a-methyl-lÄ3a,4^33aib-octahydro-3H-benz[e]inden-3,7(8H)-dion m 100 ml Äthanol/Triäthylamin (3:1) wird nach Zusatz von 80 mg eines 10%igem Palladiumkohlekatalysators bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Nach I'/2 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels liefert trans-anti-trans-6-[(3,5-DimethylisoxazoI-4-yl)-niethyl]-
y-1 H-benz[e]in-
den-3,7(2H,6H^dion als farblosen Schaum, Dieses Rohprodukt wird in 10 ml Äthylenglykol und 25 ml Benzol aufgenommen und nach Zusatz von 750 mg p-Toluolsulfonsäure in einer Stickstoffatmosphäre unter Azeotropentfernung des Wassers 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt Die gekühlte Lösung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumsulfatlösung gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man trans-anti-trans-6-[(3,5-DimethyI-jsoxazoI-4-yl)-
roethyl]-3,3,7,7-bis(äthyIendioxy)-3a-rnetbyI-perhydro-1 H-benz[e]inden als hellgelbes Harz. Eine Lösung
dieses rohen Isoxazoldiketals in 100 ml Äthanol, das 2£ g Kaliumhydroxyd und 100 mg eines 10%igen Palladiumkohlekatalysators enthält wird bei Atmosphärendruck und Räumtemperatur hydriert Innerhalb von 5 Stunden wird ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert, und die Filtrate werden auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt Zu dieser Lösung des vinylogen Amides werden 150 ml einer 20% igen Kalilauge gegeben. Das Gemisch wird entgast unter Stickstoff gesetzt und 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt Nach Kühlen extrahiert man mit Benzol. Die benzolischen Lösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Entfernung des Lösungsmittels liefert trans-
anti-trans-3,3,7,7-bis-(Äthylendioxy)-3a-methyI-6-(3-oxobutyl)-perhydro-l H-benz[e]inden als farbloses Harz. Dieses Materia! wird in 50 ml Methanol aufgenommen. Die Lösung wird entgast und unter Stickstoff gesetzt Sodann erhitzt man 3 Stunden zum Rückfluß. Die gekühlte Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert Die benzolischen Lösungen werden mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein kristallines Rohprodukt Filtration dieses Produktes über Kieselgel und Elution mit Benzol-Äther (9:1) und anschließende Kristallisation aus Aceton-Hexan liefert (+) 19-Nor-androst-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 173-174°.
030 232/39

Claims (1)

  1. Patentansprüche;
    I. In 3-Ste||ung substituierte 6-(3,5-Dimethyl-
    Die Erfindung betrifft in 3-Stellung substituierte 6-{3^-PinjetnyBsoj(aoI-4-yl)-metbyl-3a-a1JkyllA34££££bhd3Hb[Jd7
    ,£y
    der allgemeinen Formel I
    iyJyM
    hydro-3H-benz[e]tnden-7(8H)-one der allgemeinen
    Formel I
DE1958600A 1968-11-22 1969-11-21 In 3-SteUung substituierte 6-O3-Dimethylisoxazol-4-yO-methyl-3a-alkyl U,3a,43,9,9a,9b-octahydro-3H-benz [e] inden-7 (8H)-one und deren Herstellung Expired DE1958600C3 (de)

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