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DE1956384C3 - 1 -Isopropyl-4-phenyl-2-( 1 H)-chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1 -Isopropyl-4-phenyl-2-( 1 H)-chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Publication number
DE1956384C3
DE1956384C3 DE1956384A DE1956384A DE1956384C3 DE 1956384 C3 DE1956384 C3 DE 1956384C3 DE 1956384 A DE1956384 A DE 1956384A DE 1956384 A DE1956384 A DE 1956384A DE 1956384 C3 DE1956384 C3 DE 1956384C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
isopropyl
phenyl
general formula
dimethylamino
compounds
Prior art date
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Expired
Application number
DE1956384A
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English (en)
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DE1956384A1 (de
DE1956384B2 (de
Inventor
H Ott
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
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Publication of DE1956384B2 publication Critical patent/DE1956384B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1956384C3 publication Critical patent/DE1956384C3/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

in der entweder der Rest R ein Wasserstoffatom und der Rest R0 eine Dimethyiaminogruppe oder der Rest R eine Dimethyiaminogruppe und der Rest R0 eine Methylgruppe bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
H3C
CH
(IH)
H,C CH3
worin der Rest R' für Wasserstoff und der Rest Rc für eine Nitrogruppe stehen oder der Rest R' für eine Nitrogruppe und der Rest R0" für eine Methylgruppe stehen, mit Formaldehyd unter gleichzeitiger Hydrierung umsetzt
und die so erhaltenen, basisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls anschließend in ihre Säure-additionssalze überführt
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 und übliche Zusatz- und Trägerstoffe.
Die Erfindung betrifft l-Isopropyl-4-phenyl-2(l H)-4-, chinazolinonderivate der allgemeinen Formel 1
worin R und R° die obige Bedeutung besitzen, mit Phosgen oder einem anderen geeigneten Kohlensäurederivat umsetzt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
CH,
(IV)
worin R und R" obige Bedeutung besitzen, mit
in der entweder der Rest R ein Wasserstoffatom und der Rest R" eine Dimethyiaminogruppe oder der Rest R h-, eine Dimethyiaminogruppe und der Rest Rn eine Methylgruppe bedeutet.
Die neuen Verbindungen können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
H3C CH3
CH
NH
(HI)
worin R und R0 die obige Bedeutung besitzen, mit Phosgen oder einem anderen geeigneten Kohlensäurederivat umsetzt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
und die so erhaltenen, basisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls anschließend in ihre Säure-additionssalze überführt
Das Verfahren a) kann wie folgt durchgeführt werden:
Die Verbindung der allg. Formel III wird zweckmä-Bigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise jedoch Benzol, gelöst und die so erhaltene Lösung gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Agens wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder einem tert Amin, wie einem Trialkylamin oder Pyridin, vorzugsweise jedoch Triäthylamin, bei Temperaturen zwischen 0° und 5CC, vorzugsweise jedoch, zwischen 10° und 300C, mit einer Lösung von Phosgen im gleichen oder einem anderen inerten organischen Lösungsmittel versetzt Das Molverhältnis zwischen der Verbindung dtr allg. Formel III und Phosgen ist nicht kritisch, doch ist es
günstig, einen Überschuß an Phosgen zu verwenden, da man hierdurch höhere Ausbeuten an Endprodukt erhält Das Verfahren a) kann auch unter Verwendung von anderen geeigneten Kohlensäurederivaten, wie
(IV)
worin R und R0 obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkylcarbamat worin die Alkylgruppe 1 -5 Kohlenstoffatome besitzt, in Gegenwart einer katalytischen Menge Lewis-Säure umsetzt, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
H3C CH3
(ID
worin der Rest R' für Wasserstoff und der Rest R0' für eine Nitrogruppe stehen oder der Rest R für eine Nitrogruppe und der Rest R"' für eine Methylgruppe stehen, mit Formaldehyd unter gleichzeitiger Hydrierung umsetzt
i) Alkylcarbamate, in denen die Alkylgruppe 1 bis 5
C-Atome besitzt,
ii) Alkylchlorcarbonate, in denen die Alkylgruppe 1
oder 2 C-Atome besitzt, oder
iii) l.l'-Carbonyldiimidazole
durchgeführt werden.
Bei Verwendung eines Alkylcarbamates wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 140 und 2000C, vorzugsweise zwischen 160 und 1800C während '/2 bis 10 Stunden, vorzugsweise 1 bis 4 Stunden, umgesetzt. Hierbei wird vorzugsweise Äthylcarbamat (Urethan) verwendet, dessen Molanteil nicht kritisch ist. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmitteis, beispielweise o-Dichlorbenzol oder ohne Lösungsmittel, durchgeführt werden, wobei im letzteren Fall ein Überschuß an Carbamat die Funktion des Lösungsmittels übernimmt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Lewis-Säure, beispielsweise Zinkchlorid, durchgeführt, wobei der Anteil des Katalysators 5% bis 20% berechnet auf die Menge der Verbindungen der allg. Formel III betragen soll.
Die Umsetzung mit Ι,Γ-Carbonyldiimidazol wird zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise jedoch Benzol, durchgeführt. Hierbei ist das Molverhältnis von Ι,Γ-Carbonyldiimidazol zu Verbindungen der allg. Formel III zwar nicht kritisch, doch ist es günstig, einen Überschuß von Ι,Γ-Carbonyldiimidazol einzusetzen. Die günstige Reaktionstemperatur beträgt 20" -120" C, vorzugsweise 60° - 90" C.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeine:: Formel III mit Methyl- oder Äthylchlorcarbonat, vorzugsweise Äthylchlorcarbonat, wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 30 und 15O0C, vorzugsweise zwischen 60 und 1000C, ein einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol und Xylol, vorzugsweise jedoch Benzol, durchgeführt. Neben diesen Lösungsmitteln kann man jedoch auch Dioxan verwenden. Das eingesetzte Molverhältnis der Verbindungen der allgemeinen Formel 111 und des Alkylchlorcarbonates ist zwar nicht kritisch, doch ist es trotzdem
günstig, einen Überschuß des Alkylchlorcarbonates zu verwenden. Die Umsetzungszeit beträgt gewöhnlich zwischen 1/2 und 10 Stunden, insbesondere zwischen 1 und 4 Stunden. Gegebenenfalls kann die ' Imsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder eines tertiären Amins, wie ein Trialkylamin oder Pyridin, insbesondere Triäthylamin, durchgeführt werden.
Beim Verfahren b) wird die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Alkylcarbamat umgesetzt, in dem die Alkylgruppe 1 bis 5 C-Atome besitzt Zweckmäßig werden Temperaturen zwischen 160 und 2000C wählend einer halben bis 4 Stunden angewendet, und es wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. o-Dichlorbenzol, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure, wie Zinkchlorid, gearbeitet Das inerte organische Lösungsmittel kann hierbei durch einen Überschuß des Carbamates ersetzt werden.
Das Verfahren c) kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Verbindungen der allgemeinen Formel Il werden zusammen mit Formaldehyd in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Dioxan oder Äthylacetat bei Temperaturen zwischen 10° und 80°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 1 — 5 Atmosphären umgesetzt Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, insbesondere Raney-Nickel, durchgeführt, doch können auch andere Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise Platin, in bestimmten Fällen verwendet werden. Bei Durchführung der Umsetzung kann man zu einem Gemisch von Verbindungen der allg. Formel I und ihren 3,4-Dihydro-Derivaten gelangen, woraus die Verbindungen der allg. Formel I auf an sich bekannte Weise isoliert werden.
Die auf die oben beschriebene Weise erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus den entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Filtrieren, Extraktion, Eindampfen der entsprechenden Lösungen, Salzbildung usw., isoliert und gegebenenfalls anschließend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt.
Aus den erhaltenen Salze; können die basisch substituierten Verbindungen durch Behandlung mit wäßrigen Alkalimetallhydroxidlösungen freigesetzt werden.
Die erfindungsgenäß erhaltenen, basisch substituierten Verbindungen können gegebenenfalls anschließend durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel III können hergestellt werden, indem man entsprechende Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Ammoniak umsetzt. Diese Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem Autoklaven unter wasserfreien Bedingungen bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck. Die Reaktionstemperatur beträgt zwischen 100 und 2000C, vorzugsweise zwischen 110 und 15O0C. Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Lewis-Säure, vorzugsweise Zinkchlorid, durchgeführt. Überdies ist es günstig, einen Überschuß an Ammoniak als Lösungsmittel zu verwenden, obwohl h> auch ein weiteres Lösungsmittel, wie Dioxan, verwendet werden kann.
Man kann sie auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel V:
H3C CHj
CH
R0--/ ρNH
1C = N
(V)
in welcher R und R0 die obige Bedeutung haben, mit CfiHsLi oder CsHsMgX, wobei X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und das Umsetzungsprodukt anschließend hydrolysiert Diese Umsetzung erfolgt dabei vorzugsweise bei Zimmertemperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther. Vorzugsweise wird C6H5Li verwendet Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf an sich bekannte Weise einer Hydrolyse unterworfen, z. B. durch direktes Aufschütten auf Eis.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III können aus den entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise isoüert und gegebenenfalls anschließend auf an sich bekakle Weise gereinigt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden zweckmäßig durch Alkylierung der entsprechenden Verbindung mit freier Aminogruppe mit Isopropyibromid oder -jodid erhalten. Dio Umsetzung wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol oder Toluol, durchgeführt Hierbei ist es günstig, ein säurebindendes Reagenz, z. B. eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallcarbonat, zuzusetzen, um den während der Reaktion freigesetzten Halogenwasserstoff zu binden. Anstelle des Lösungsmittels kann ein Überschuß des Isopropylhalogenids treten. Die Umsetzung wird bei erhöhten Temperaturen, die nicht kritisch sind, jedoch zwischen 70 und 14O0C, vorzugsweise zwischen 80 und 100" C, liegen, ausgeführt.
Die erwähnten freien Amine können erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel VI
(VI)
X"
in welcher R0 und R die obige Bedeutung haben und X" für Fluor, Chlor oder Brom steht, mit Kupfercyanid umsetzt, den erhaltenen Kupferkomplex zersetzt und dann reduziert.
Die Reaktion erfolgt, indem man die Verbindungen uer allgemeinen Formel Vl mit Kupfercyanid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid oder Dimethylformamid, vorzugsweise jedoch Dimethylacetamid, bei erhöhten Temperaturen umsetzt. Die Reaktionstemperaturen können z.B. zwischen 100 und 2200C, vorzugsweise zwischen 130 und 180°C, betragen. Das molare Verhältnis von Kupfercyanid zu Verbindungen der ällgemienen Formel VI ist zwar nicht kritisch, doch sollten zweckmäßig stuchiometrischt Verhältnisse oder ein geringer Überschuß an Kupfercyanid verwendet werden. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich zw:jchen 1 und 10 Stunden. Die Zersetzung des erhaltenen Kupferkomplexes kann z. B. durch Zugabe von Methylenchlorid erfolgen. Der Substituent X" ist in Formel VI vorzuesweise Chlor.
Die als Ausgangsverbindungen für die obige Umsetzung verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel Vl sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise aus bekannten Ausgangsverbin düngen erhalten werden.
Die angegebene Reduktion der erhaltenen, nitrosubstituierten Benzonitrile in die entsprechenden Aniline erfolgt zweckmäßig in einem wäßrig-sauren Medium in Gegenwart eines reduziertenden Metalls, wie Eisen, Zink, Zinn, vorzugsweise Eisen. Für diese Reaktion haben sich insbesondere Chlorwasserstoffsäure und Essigsäure, vorzugsweise jedoch Chlorwasserstoffsäure, als geeignet erwiesen. Die Reduktion wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 1000C in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel, wie Wasser, oder einem niedrigen Alkohol, wie Äthanol, oder einer Mischung derselben durchgeführt. Die Reduktion kann jedoch auch mit HiIe einer katalytisrhen Hydrierung erfolgen, wobei als Katalysatoren Raney-Nickel, Palladium oder Platin verwendet werden können. Diese Hydrierung wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsittel, wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, durchgeführt.
Zur Herstellung der Säureadditionssalze können die Verbindungen der Formel I mit Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Sulfonsäure und Malonsäure umgesetzt werden.
Die neuen Verbindungen besitzen außerordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften und können als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie, wie den Resultaten beim carraghenin-induzierten Ödemtest bei Ratten zu entnehmen ist, eine außerordentlich günstige, entzündungshemmende Wirkung. Die täglich zu verabreichende Menge soll zwischen 20 und 2000 mg betragen, die vorzugsweise in mehreren (2 bis 4) täglichen Dosen von 5 bis 1000 mg oder in Retardform verabreicht werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenteral Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Ausgangsverbindungen, deren Herstellung nicht beschrieben wird, sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangsverbindungen sind in den belgischen Patenten Nr. 7 14 568; 7 23 041 und 7 28 86<» sowie in der älteren Anmeldung P 19 32 402 beschrieben.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
Beispiel 1
1 - IsopropyM-phenyl-ö-dimethylamino-7-methyl-2(l H)-chinazolinon
a) 2- IsopropyIamino-4-methylbenzophenon
Ein Gemisch aus 7 g 4-Methyl-2-aminobenzophenon, 635 g Natriumcarbonat und 18,8 ml 2-Jodpropan wird 3 Tage unter Rühren am Rückfluß zum Sieden erhitzt Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 200 ml Benzol verdünnt und je zweimal mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur weitgehenden Entfernung des Benzols im Vakuum eingedampft. Das dabei erhaltene gelbe öl wird in ungefähr 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter Verwendung von Aluminiumoxid (ca. 400 g) und Methylenchlorid als Eluiermittel säulenchromatographisch aufgetrennt. Die erste Fraktion wird zur Entfernung des Methylenchlorids im Vakuum eingedampft und das 2-lsopropylamin(j-4-methylbenzophenon als gelbes öl erhalten.
b) l-IsopropyI-4-phenyl-7-methyl-2(1 H)-chinazolinon
-. Ein Gemisch aus 5,9 g 2-lsopropylamino-4-methylbenzophenon 13,9 g Urethan und 500 mg Zinkchlorid wird IV2 Stunden auf 1900C erhitzt. Anschließend werden weitere 7 g Urethan und 250 mg Zinkchlorid zugegeben, wobei man die Temperatur weitere 2'/2
H Stunden bei 1900C hält. Das erhaltene Gemisch wird auf 1000C abgekühlt und mit Chloroform verdünnt. Danach wird filtriert und das Filtrat zuerst mit Wasser und dann mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem
■-, Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Chloroforms im Vakuum eingedampft, wobei man einen öligen Ri:-kstand erhält, der in ungefähr 20 ml Methylenchlorid gelöst wird. Nach Verdünnen der Lösung mit 40 ml Äthylacetat und Eindampfen im
κι Vakuum kristallisiert das l-Isopropyl^-phenyl^-methyl-2( 1 H)-chinazolinon vom Smp. 137-138°C.
c) l-lsopropyl-4-phenyl-6-nitro
7-methyl-2(l H)-chinazolinon
Zu einer auf 0-50C gekühlten Lösung von 13,9 g l-Isopropyl-4-phenyl-7-methyl-2(l H)-chinazolinon in 50 ml konz. Schwefelsäure wird während 10 Minuten tropfenweise eine Lösung von 6,07 g Kaliumnitrat in 15 ml konz. Schwefelsäure gegeben. Die erhaltene Lösung wird aut Kaumtemperatur erwärmt, anschließend während 2 Stunden gerührt und auf Eiswasser geschüttet. Der ausgefallene Niederschlag wird abfilmen, in 100 ml Diäthyläther gelöst, die Lösung mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus 50 ml Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1-Isopropyl-4-phenyl-6-nitro-7-methyl-2(lH)-chinazolinon .->m Smp. 192 - 194° C erhalten wird.
d) 1 -Isopropyl^-phenyl-e-dimethylamino-5S 7-methyl-2(lH)-chinazolinon
Ein Gemisch aus 8 g l-Isopropyl-4-phenyI-6-nitro-7-methyl-2(lH)-chinazolinon und 8 g Raney-Nickel in 200 ml Methanol, 100 ml Dioxan und 20 ml einer
bn 37%igen Lösung von Formaldehyd in Methanol wird in Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und einem Anfangsdruck von 3,4 Atm. geschüttelt Nach 3stündigem Schütteln ist die Wasserstoffaufnahme beendet Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat
b5 im Vakuum eingedampft Nach Umkristaiiisieren des Rückstandes aus 50 ml Äthylacetat erhält man 1-Isopro-
pyl-4-phenyl-6-dimethyIamino-7-methyl-2(lH)-chinazolinon vom Smp. 184 -186° C.
9 56
IO
Beispiel 2
l-lsopropyl^-phenyl-Z-dimethylamino-2(IH)-chinazolinon
a) 2-Nitro-4-dimethylamino-benzonitril
Ein Gemisch aus 89 g 4-Chlor-3-nitro-N,N-dimethylaiinin und 48 g Kupfercyanid in 450 ml Dimethylacetainid wird während 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß zum Sieden erhitzt, Zur Vervollständigung der in Reaktion werden weitere 24 g Kupfercyanid hinzugefügt und das Gemisch während 3 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und langsam zu 5 Liter Eiswasser gegeben. Der gebildete feste Niederschlag wird abfiltriert und r. getrocknet. Ein Gemisch des Niederschlages in 2 Liter Methylenchlorid und 200 ml Methanol wird während 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß zum Sieden erhitzt, anschließend gekühlt und durch Ceiii filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand _>n aus 100 ml Äthanol umkristallisiert, wobei 2-Nitro-4-dimethylamino-benzonitril vom Smp. 182°C erhalten wird.
b) 2-Amino-4-dimethylamino-benzonitril ,.
Zu einem am Rückfluß siedenden Gemisch von 30 g 2-Nitro-4-dimethylamino-benzonitril in 600 ml Äthanol, 60 ml Dioxan und 80 ml konz. Salzsäure werden portionenweise 30 g Eisenpulver gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch während 1 Stunde >n am Rückfluß zum Sieden erhitzt, anschließend heiß durch Celit filtriert und das Filtrat auf ein Viertel seines Volumens im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Eiswasser geschüttet und mit einer 2 N Natriumhydroxidlösung basisch gestellt. Das wäßri- r. ge Gemisch wird zweimal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhält man 2-Amino-4-dimethylamino-benzonitri! vom Smp. 1100C.
c)2-Isopropylamino-4-dimethylamino-benzonitril
Ein Gemisch aus 10 g 4-Dimethylamino-2-aminobenzonitril, 200mg Kupferpulver und 10,4 g wasserfreiem 4> Natriumcarbonat in 35 ml Isopropyljodid wird während 30 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Gemisch abgekühlt, mit 100 ml Diethylether verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, wobei 2-Isopropylamino-4-dimethylamino-benzonitril als rohes gelbes öl erhalten wird. Das Produkt wird mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel gereinigt
d)2-Isopropylamino-4-dimethylaminobenzophenonimin
Eine Lösung von 8,7 g 2-Isopropylamino-4-dimethylamino-benzonitril in 150 ml abs. Diethylether wird ao tropfenweise zu einer gerührten und bei 0°—5°C gehaltenen Lösung von 125 Millimo! Phenyllithium in Diäthyläther/Benzol (50:50) gegeben. Des Gemisch wird während 1 Stunde weitergerührt, wobei es sich auf Raumtemperatur erwärmt Anschließend wird das Gemisch in 500 ml Eiswasser geschüttet und die organische Phase abgetrennt Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man das 2-lsopropyI-amino-4-dimethylamino-benzophenonitnin als ein rohes gelbes öl.
e) 1 -lsopropyl-4-phenyl-7-dimethylamino-2(IH)-chinazolinon
Zu einem auf 10"C gekühlten Gemisch aus 14 g rohem 2-lsopropylamino-4-dimethylamino-benzophenonimin und 20 ml Triäthylamin in 150 ml Benzol werden 52 ml einer I2%igen Phosgenlösung in Benzol gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 30 Min. bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend zur Entfernung überschüssigen Phosgens vorsichtig im Vakuum erhitzt. Das Gemisch wird mit 100 ml einer 2 N Natriumhydroxidlösung gewaschen, die organische Phase abgeirenni, über wassci fi eiciVi Nairium5u!fai getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus einem Gemisch von Diäthyläther/Methylenchlorid (5:1) erhält man 1-Isopropyl-4-phenyl-7-dimethylamino-2( 1 H)-chinazolinon vom Smp. 181-183°C.
Beispiel 3
l-Isopropyl^-phenyl^-dimethylamino-2(lH)-chinazolinon
Ein Gemisch aus 5 g 2-lsopropylamino-4-dimethylamino-benzophenonimin (hergestellt nach dem in Beispiel 2d) beschriebenen Verfahren), 3,5 ml Äthylchlorcarbonat und 35 ml Benzol wird während 2'Λ Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Des erhaltene Gemisch wird mit 80 ml Benzol verdünnt und denn zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch von D'äthyiä'.her'Methvlpnr-hlnriH (s · 1) crhält man das l-Isopropyl^-phenyl^-dimethylamino-2( 1 H)-chinazolinon vom Smp. 181 — 183° C.
Das obige Verfahren wird unter Zusatz von 7 ml Triäthylamin wiederholt Nach Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus Diäthylether/Methylenchlorid gelengt man zum l-IsopropyM-phenyl^-dimethylamino-2(lH)-chinazolinon vom Smp. 181 —183° C.
Beispiel 4
1 - Isopropyl^phenyl^-dimethylamino-2(1 H)-chinazolinon
Ein Gemisch aus 5 g 2-Isopropylβmino-4-dimethyleminobenzophenonimin (hergestellt nach dem in Beispiel 2d) beschriebenen Verfahren) und 12 g Urethan wird während 2"/2 Stunden euf 180—190° C erhitzt Danach wird abgekühlt in 6OmI Methylenchlorid aufgenommen und vom unlöslichen Material abfiltriert Das Filtrat wurde mit 60 ml Wasser gewaschen. Danach wird die organische Phase getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Diäthyläther/Methylenchlorid (5:1) umkristallisiert Das erhaltene 1 -Isopropyl-4-phenyl-7-dimethylamino-2( 1 H)-chinazo-Iinon schmilzt bei 181 — 183° C.
Il
Bei Durchführung des obigen Verfahrens, jedoch unter Zusatz von 1 g Zinkchlorid, erhält man nach Kristallisation des Eindampfrückstandes aus Diäthyläther/Methylenchlorid (5 :1) das l-lsopropyl-4-phenyl-7-dimethylamino-2(lH)-chinazolinon vom Smp. 181-183° C.
Beispiele gemäß IR-I1S 15 20 743
R, i
N-,
Beispiel 5
l-lsopropyl-4-phenyl-7-dimethylamino-2(lH)-chinazolinon
Durch Umsetzung von 2-Isopropylamino-4-dimethylaminobenzophenonimin (hergestellt nach dem in Beispiel 2d) beschriebenen Verfahren) mit Ι,Γ-Carbonyldiimidazol in siedendem Benzol gelangt man zum 1-lsopropyl-4-phenyl-7-dimethylamino-2(lH)-chinazolinonvomSmp. 181-183° C.
Beispiel 6
Beschreibung einer Tablettenzusammensetzung
l-IsopropyM-phenyl-e-dimethylamino-
7-methyl-2(lH)-chinazolinon 60 g
Tragacanth 2 g
Lactose 39,5 g
Maisstärkepulver 5 g
Talk 3 g
Magnesiumstearat 0,5 g
Alkohol ] in notwendigen Mengen
Dest. Wasser )
Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab.
Vergleichsversuche
21)
1 CH3-
2-5 (CHj)2N-Phenylbutazon
(CHj)2N-H
9
35-55
550
>550*)
323-113
*) Die Toxizitätswerte der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß den Beispielen 2-5 wurden nicht bestimmt, sondern im Hinblick auf die strukturelle Ähnlichkeit mit der Verbindung gemäß Beispiel I, für welche die LD50 = 550 mg/kg beträgt, geschätzt.
Auch die bekannten 4-PhenyI-2(l H)-chinazoIinone sind nur wenig toxisch (DE-OS 1695769, FR-PS 15 20743), jedoch auch weniger wirksam, wie dies folgenden Tabellen zu entnehmen ist.
Hcispicl-
Nr.
R,/R2
I) 6-CI
6-CI
7-Cl
6-ClI1O
6-Cl1
8-Cllj
Il
CH,
CH,
CH,
CH3
CH,
CH,
0-Cl-C6 C6H5 Q1H5 C6H,
> 100
Beispiele gemäß DE-OS 1695 769
il)
Beispiel-
Nr.
R4
LD50 mg/kg mg/kg
Bei Ro R ED50 LD,,, 40 9
spiel 5
mg/kg mg/kg 5
v-,
H Isopropyl H 20 >1000
H Allyl H 33
H Propargyl H Io
7-F Isopropyl H 13 >1100
6-CI Methyl H 60
6-CI Methyl 2-Cl 48
H Methyl H 30
H Äthyl H 27
Die ED50-Werte wurden mittels üblichen carragheenin-induzierten ödemtesten bei Ratten erhalten.
Die LDso-Werte wurden 72 Stunden nach oraler Verabreichung bei Ratten bestimmt
Die Vergleichsversuche zeigen den überraschenden Fortschritt gegenüber den aus der FR-PS 15 20 743 und DE-OS 16 95 769 bekannten Verbindungen.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 1 -Isopropyl-4-phenyl-2( 1 H)-chinazolinonderivate der allgemeinen Formel I
einem Alkylcarbamat, worin die Alkylgruppe 1-5 Kohlenstoffatomß besitzt, in Gegenwart einer katalytischen Menge Lewis-Säure umsetzt, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
H3C CH3
(D
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