DE1954584A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen - Google Patents
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Description
29.10.69
Chinoin Gyogyszer- es Vegyeszeti Termekek Gyara RT.,
Budapest IY , T6 utca 1-5, Ungarn
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON NEUEN HETEROCYCLISCHEN VERBINDUNGEN
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren von cyclischen Isothioharnstoffen, worin
an der Ausbildung des Hetefcorlngs der Stickstoff- und
Schwefelstoffatom teilnehmen, und der Heteroring .5-6
Glieder enthält. Aus.dieser Definition resultierend können mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung 2-Araino-
-thiazollne, b*w. 2-Imlno-thlazoline und 2-Amino-4H-5»6-
-dihydro-1,3-thiazine, bzw. 2-Imino-tetrahydro-l,3-
-thiazine hergestellt werden.
77/138 alt.
009820/1897
195458Λ
Es ist bekannt, daß man das 2-(Naphthyl*-l-amino}-
-thiazolin durch Umsetzung von 1—Naphthyl-isothiocyanat
mit /!>-Aminoäthanol herstellen kann. (Bull.Soc.Chim.
France 96Ο, I960). . ·
Weiterhin ist es noch bekannt, daS 2-Phenylamino-
-4H-5,6-ilihydro-l»3-thiazin durch Umsetzung von Phenylsenföl
mit 3-Amino-propanol-(l) und Behandlung des«Produktes
mit lilneralsäuren, oder, durch Umsetzung von Phenylsenföl
mit 3-Haiogenpropylajnini oder durch Umsetzen νοΈΓΡηβ-nylthioharnstoff
mit 1,3-Dihalogen-propan, oder durch Umsetzung
von Anilin mit tf-Halogen-propylsenföl, oder durch
. Umsetzung von Anilin mit 2-Amino-, 2-Herkapto, oder 2—Alkylmerkapto-4H-5,6-dihydro-l,3-thlazin
hergestellt werden kann» (Deutsche Patentschrift Nr. 1,173-475)· tJber die
therapeutische Wirkung der obengenannten Verbindung wurde nicht berichtet.
Bs wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel
I, II und III
Rn-NH - O
fA.
(II)
ι ; ■ (mi
(wo R^ eine gegebenenfalls substituierte Haphthylgruppe
009 8.2 0/1897
iat, die erminsehtenfalls hydrogeniert sein kann, A die
Gruppe der Formel -CS2-CH(R2)-» -CH2-CH(R3)-CH2" oder
-CH(R3)-CH2GS2" bedeutet * wo R2 eine Alkyl-, Aralkyl-,
oder Arylgrtippe IL, Wasserstoff, eine Alkyl-, Aralkyl-
oder Arylgrtippe darstellt) und deren Salze wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzen. Die Verbindungen
der Formel I* II und III können in der Pharmazie in
erster Reihe wegen ihrer sedativen, tranquillanten, spasmolytischen und dauernden blutdrucksenkenden Eigenschaften
verwendet werden. Die Formeln I und II stehen miteinander im ¥erhältnis der Tautomerie. Die Formel
III ist ein Struktiirisomer der vorigen Formeln. R. bedeutet
vorteilhaft eine l-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 5.6,7,8—
Tetrahydro-1-naph.thyl—, oder 5»6»7i8-Tetrahydro~2-naphthylgruppe.
Der laphthylring kann gegebenenfalls in irgendwelcher
Stellung der kondensierten Ringe einen oder mehrere Substituenten enthalten, die gleiche oder verschiedene
Gruppe sein können. Der Haphthylring kann vorteilhaft mit
einem oder mehreren der nachfolgenden Substituenten substituiert sein: Alkylgruppe, besonders eine 1-6 Kohlenstoff—
11 atome enthaltende Alkylgruppe, z.B. Methyl— oder Äthyl—
gruppe; Alkoxygrttppe, besonders eine 1-6 Kohlenstoff atome
enthaltende Alkoxygruppe, z.B. Methoxy— oder Athoxygruppe;
Halogen» besonders Chlor- oder Bromatom j Nitrogruppen
Amiiiognippe 1 Sulfamoylgruppe; Carboxygruppe oder
eine Carbonsäiirederivatgruppe, besonders Ester-, Amid-,
oder Nitrilgrnppej Acylgruppe, besonders Alkanoyl (z.B.
Acetyl), Aroyl Cz.B. Benzoyl), Alkylsulfonyl (z.B. Mezyl)
oder Arylsulfonyl Cz.B. Benzolsulfonyl oder Tozylgruppe).
Die Bedeutung der R2 und R^ Alkylgruppe kann vorteilhaft
eine I-7 Kohlenstoff enthaltende Alkylgruppe (z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isobutyl-) sein. Falls
R2 und Rj eine Alkylgruppe bedeuten, so können sie vorteilhaft
eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe vertreten« Die B2 oder R3 Arylgruppe kann gegebenenfalls
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substituiert sein. Die obengenannten Aryl- und Aralkyl— gruppen können gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten
enthalten.
Die nachfolgenden Derivate sind besonders vorteilhafte Vertreter der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellten · neuen Verbindungen:
2-(Naphthyl-l-amino )-4-H-5,6-d< hydro-l,3-thlazin; 2-(ÜTaph.thy 1-2-amino )-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazinj 2-Imino-3-(1-naphthyl)-tetrahydro-l,3-thiazin$ 2-( 2HGffethyl-naphthy 1-1-amino )-4H-5,6-dihydro-l,3-thlazin; 2-( 2-Me thoxy-naphthy1-1-amino)-4H-5»6-dihydro-l,3 thiazin; 2-(2-Athoxy-naphthy1-1-amino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazin; 2-(4-Chloi—naphthyl-l-amino)-4H-5»6-dihydro-l,3-thiazin; 2-( 5-Brom-naphthyl-l-amino)-4H~5.6-dihydro-l,3-thiazin; 2-( 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthy 1-1-amino J--4H-5 t6-dihydro-
2-(Naphthyl-l-amino )-4-H-5,6-d< hydro-l,3-thlazin; 2-(ÜTaph.thy 1-2-amino )-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazinj 2-Imino-3-(1-naphthyl)-tetrahydro-l,3-thiazin$ 2-( 2HGffethyl-naphthy 1-1-amino )-4H-5,6-dihydro-l,3-thlazin; 2-( 2-Me thoxy-naphthy1-1-amino)-4H-5»6-dihydro-l,3 thiazin; 2-(2-Athoxy-naphthy1-1-amino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazin; 2-(4-Chloi—naphthyl-l-amino)-4H-5»6-dihydro-l,3-thiazin; 2-( 5-Brom-naphthyl-l-amino)-4H~5.6-dihydro-l,3-thiazin; 2-( 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthy 1-1-amino J--4H-5 t6-dihydro-
-1,3-thiazin; 2-( 5,6,7 ,S-Tetrahydro-naphthyl^-amlno )-4H-5,6-dihydro-
-1,3-thiazin;
2-(1-Acetyl-naphthy1-7-amino)-4H~5,6-dihydro-l,3-thiazln;
2-(4-Acetyl-naphthy1 -1-amino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazin;
2-(]Japhthy 1-1-amino )-4-phenyl— Λ -thiazolinj
2-(Faphthyl-l-amino)-4-äthyl-A2-thiazoliö;
2~( 5-Nitro-naphthyl-l-amino. )-4H-5,6-dihydro-l ,3-thiazin
und ihre Salze»
Die Salze der Verbindungen der Formeln I, II oder III können mit Mineralsäuren (z.B. mit Salzsäure, Hydrogenbromid,
Schwefelsäure oder Phosphorsäure) oder mit organischen Säuren (z.B. mit Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure
oder Milchsäure, Malonsäure) gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I, II und III und deren Salze können erfindungsgemäß dadurch hergestellt
werden, daß
A/ eine Thioharnstoff der allgemeinen Formel R1-NH-CS-NH2
(worin R1 die obige Bedeutung hat) mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel C2H-jX2R2 oder C3HcX2Ro um-
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setzt (worin R2 und R3 die obige Bedeutung haben und
X Halogen bedeutet, wobei die zwei Halogenatome in der
Formel C2H3X2R2 an den ste:Lllin8en 1» 2 und in der Formel
C3H5X2A3 an.den Stellungen 1, 3 verbunden sind); oder
B/ ein Senf öl der allgemeinen Formel R1-IT=C=S (worin R1
die obige Bedeutung hat) mit einem Aminoalkohol der Formel C2H3(OH)(NH2)R2 (worin R2 die obige Bedeutung
hat und die Amino— und Hydroxygruppe an den Stellungen 1,2 verbunden sind) oder C3H1-(OH)(HH2)R3 (worin R3 die
obige Bedeutung hat und die Amino- und Hydroxygruppe an den Stellungen 1,3 verbunden sind) umsetzt und das
entstandene Thioharnstoff-Derivat der Formel R1-NH-CS-
-NH-C2H3(OH)R2 oder R1-HH-CS-NH-C3Hc(OH)R3 eyelisiertj
oder
C/ einen reaktionsfähigen Ester eines Thioharnstoffderivat
es der Formel R1-NH-CS-HH-C2H3(OH)R2 oder R1-HH-CS-
-HK-C3Hc-(OH)R3 (worin R1, R2 und R3 die obige Bedeutung
haben) cyclisiert; oder
D/ sin Senfö'l der Formel R1-H=C=S oder einen Thioharnstoff
der Formel R1-NH-CS-NH2 Worin R1 die obige Bedeutung
hat) mit einem Halogenalkylamin der Formel C2H3X(NH2)R2
(worin R2 die obige Bedeutung hat, X ein Halogenatom
bedeutet, wobei das Halogenatom und die Amlnogruppe an
den Stellungen 1,2 verbunden sind) oder C3HcX(NH2)R3
(worin R3 und X die obige Bedeutung haben, wobei das
Halogenatom und die Aminogruppe an den Stellungen 1,3 verbunden sind) oder dessen Salz umsetzt; oder
E/ eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
R4 S
(worin R4 eine Alkylgruppe bedeutet und A die obige Be-
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deutung hat) mit einem Amin der Formel R,—HH2 (worin
R1 die obige Bedeutung hat) oder dessen Salz umsetz-t|
oder
F/ ein Amin der Formel R1-NH2 (worin R1 die obige Bedeutung
F/ ein Amin der Formel R1-NH2 (worin R1 die obige Bedeutung
hat) mit einem Senfölderivat der Formel C2H-jX( H=C=S)R2
oder C3HcX(UJ=C=S)R-J umsetzt (worin X, H2 und H3 die obige
Bedeutung haben); oder
6/ eine Verbindung der Formel V
6/ eine Verbindung der Formel V
(worin A die obige Bedeutung hat) mit einem Amin der
Formel R1-NH2 (worin R-, die obige Bedeutung hat) oder
dessen Salz umsetzt,
und erwünachtenfalls eine so erhaltene Verbindung in ihr
Salz überführt oder die Base aus ihren Salzen freisetzt oder ein Salz in ein anderes Salz umwandelt.
Nach der Methode A/ des erfindungagemäßen Verfahrens, wird ein Thioharnstoff der Formel. R1-MH-CS-HH2 mit
einer Dihalogen-Verbindung der Formel C2H-JX2E2 oder
C3HcX2R-J umgesetzt. Die X»Halogenatome sind in der erstgenannten
Formel an der Stellung 1,2- und in der zweiten Formel an der Stellung 1,3 -verknüpft. Dementsprechend
stellt die allgemeine Formel C2H-jR2 die Strukturformel
-CH2-CH(R2)- und die allgemeine Formel C-jHcH-j die von
-CH2-CH (R-j)-CH2- oder -CH(R^)-CH2-CH2- dar. Die allgemeine
Formel der als Ausgangsstoff verwendeten Dihalogenverbindungen
1st X-CH2-CH(R2)-X, X-CH2-CHiR^)-CH2-X oder
X-CH(R-J)-CH2-CH2-X. Bei den Methoden B/, C/, D/ und F/
des erfindungsgemäßen Verfahrens entspricht die allgemeine Formel C2H^R2 oder C-jHcRj den im obigen Absatz bekanntgemachten
Strukturformeln. Dem in Methode 1/ angegebenen
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mit deren Salzen umgesetzt. Als Halogenalkylamiri kann man
vorteilhaft die entsprechende Chlor- oder Br omalky !"amine
verwenden. Das Halogenalkylamin kann vorteilhaft in Form eines Salzes besonders als Hydrohalogenid, z.B. Hydrobromid
verwendet werden. Die Reaktion, mit einem Halogenalkylamin-SaIz
kann in der Schmelze bei einer Temperatur über 15O0G,
besonders bei l60-190°C durchgeführt werden. Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform kann man so verfahren,
daß man das Halogenalkylamin aus seinem Salz mit einer Base im Lösungsmittel freisetzt und mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel R^-N=C=S umsetzt. Man kann für diesen Zweck als Base Triethylamin verwenden. Die
Reaktion kann vorteilhaft im organischen Lösungsmittel durchgeführt werden (z.B. im Chloroform, Benzol oder Äther).
Nach der Methode. E/ des Verfahrens wird die Verbindung
der Formel IT mit einem Amin der Formel R,-NILj oder
derem Salz umgesetzt. In der Formel IV bedeutet R^ eine
Alkylgruppe, vorteilhaft eine Methylgruppe. Bei der Reaktion spaltet vorteilhaft das Alkylmerkaptan ab. Die
Reaktion kann vorteilhaft in der Schmelze durchgeführt werden.
Nach der Methode F/ des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Amin der Formel R-,-NH2 mi·* ein Isothiocyanat
der Formel C2H3X(N=C^S)Rg" oder C^H^X(N=C=S)Rj umgesetzt.
Die Reaktion kann vorteilhaft im organischen Lösungsmittel
durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann man vorteilhaft Alkohole (z.B. Äthanol), Kohlenwasserstoffe
(z.B. Benzol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform) oder Äther verwenden. Die Reaktion kann zweckmäßig
bei einer höheren Temperatur durchgeführt werden; vorteilhaft kann man beim Siedepunkt des Reaktionsgemieches
arbeitert.
Nach der Methode G/ dea erfindungsgemaflen Verfahrens
wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V xn.it einem Amin der Formel R-^-N^ oder mit derem Salz um-
009820/1897
»85-45.84
Schwefelsäure oder Phosphorsäure verwendet. Die Cyclisierung kann vorteilhaft Im wäßrigen Lösungsmittel bei höherer
Temperatur (vorteilhaft über 60- C) durchgeführt werden.
Man kann auch so verfahren, dafl man als Cyclisierungsm.ittel
anorganische Säurehalogenide,,besonders Thionylchlorid verwendet.
Nach der Methode C/ des erfindungsgemäßen Verfahrens
werden die reaktionsfähigen Ester der Thioharnstoffverbindüngen
der Formel R1-NH-CS-NH-C2H3(OH)R2 oder R1-NH-CS-NH-
-C-JHc(OH)Rt cyclisiert. Als reaktionsfähige Ester kann man
vorteilhaft Halogenide, Hydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Mezylate oder Tozylate verwenden. Bei der obigen
Methode werden die als Ausgangsstoff verwendeten Ester dadurch hergestellt, daß man ein Senföl der Formel R1-N=C=S
mit dem entsprechenden Ester (Halogenid, Hydrosulfat, Dihydrogenphosphat,
Mezylat, Tozylat) des Aminoalkohole der Formel CgH3(OH)(NHg)R2 oder C3Hc(OH)(NHg)R3 umsetzt. Nach
einer vorteilhaften Ausftihrungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens verfährt man auf solche Weise, daß man zu dem Aminoalkoholester gleichzeitig Base und ein Isothiocyanat
der Formel R1-N=C=S zufügt. Als Base kann man vorteilhaft
Natriumhydroxid verwenden. Die Reaktion kann vorteilhaft in einem, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel (z.B. in
Dioxan) durchgeführt werden.
Das so erhaltene Zwischenprodukt wird nach Isolierung oder ohne Isolierung cyclisiert. Der Ringschluß kann
vorteilhaft in saurem Medium (z.B. In Anwesenheit von
Salzsäure oder Schwefelsäure) durchgeführt werden.-Für die
Cycllsierung-ist eine höhere Temperatur, zweckmäßig über
60° günstig, man kann vorteilhaft.bei dem Siedepunkt des
Reaktionsgemisches arbeiten.
Nach der Methode D/ des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Isothiocyanat der Formel R-J-N=C=S oder
ein Thioharnstoff der Formel R1-NH-CS-NH2 mit einem HaIogenalkylamin
der Formel C2H3X(NH2)R2 oder C3H5X(NH2)R3 oder
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1 : 195Λ584
X=Halogen entspricht in der Methode B/ eine Hydroxy- oder
eine Aminogruppe, in der Methode 0/ ein reaktionsfähiger Ester der Hydroxygruppe (H-SuIfat, Di-^-Phosphat, Halogen
usw.) und-die ^-M-CS-NH-Gruppe, bei der Methode D/ ein
Halogen oder eine Aminogruppen bei der Methode F/ ein Halogen
oder eine ~N«C=S-Gruppe♦ Bei der Methode A/ des erfindungsgemäßen
Verfahrens kann man Dihalogenverbinaungen verwenden, worin X Chlor oder Brom-bedeutet. Die Reaktion
kann vorteilhaft im organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform
des Verfahrens kann man als Lösungsmittel den Überschuß
der als Ausgangsstoff verwendeten Dihalogenverbindung einsetzen. Die; Reaktion kann vorteilhaft bei einer Temperatur,
im. allgemeinen über 800C durchgeführt werden. Besonders
vorteilhaft kann man bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches arbeiten. In der ersten Stufe der Methode
B/ des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Senföl der
Formel R1-F=C=S mit einem Aminoalkohol der Formel
(
oder C3H5(OH)(NH2)R3 umgesetzt. Die Hydroxyalkyl thioharnstoff bildung kann vorteilhaft im organischen
Lösungsmittel durchgeführt werden. A) β Lösungsmittel kann
ti H
man Alkohole* z.B. Methanol oder Äthanol j Äther vorteilhaft
Diäthyl-äther, Dioxan oder Tetrahydrofurany Kohlenwasserstoffe,
vorteilhaft Benzol oder Toluol oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform verwenden. Die
Reaktion kann vorteilhaft bei einer höheren Temperatur,
z.B. bei 60-1200C durchgeführt werden. Es ist besonders
vorteilhaft, wenn man tei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches arbeitet. N
Der auf solche Weise gebildete Thioharnstoff der Formel R1-NH-CS-NH-C2H3(OH)B2 oder R1-NH-CS-NH-C3H^(OH)R3
wird in der zweiten Stufe des Verfahrens nach oder ohne Isolierung cyclisiert. Der Ringschluß kann vorteilhaft in
Anwesenheit einer Mineralsäure unter Erwärmen durchgeführt werden. Es ist besonders vorteilhaft, wenn man Salzsäure,
■ - 7 -
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gesetzt. Die Reaktion kann vorteilhaft in der Schmelze
durchgeführt werden.
Bei den Methoden B-G/ des erfindungsgemäßen Verfahrens
werden wegen Struktursgründen die Verbindungen der Formel I oder deren Tautomere der Formel II erhalten«
Im Falle der Methode A/ entstehen jedoch die »Hrukturisomere
der Formel III. Die durch das obige Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I, II oder III können gegebenenfalls
mit an sich bekannten Methoden in ihre Salze überführt werden. Zur Salzbildung können Mineralsäuren
(z.B. Salzsäure» Hydrogenbromid-, Schwefelsäure oder Phosr*
W phorsäure) oder organische Säuren (z.B. Benzilsäure,
Salicylsäure, 3-Hydroxy-naphthoesäure, Essigsäure, Weinsäure»
Milchsäure, Maleinsäure, Malonsäure, usw.) verwendet werden. Die Salzbildung wird mit an sich bekannten
Methoden durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I,II und III und deren
Salze können eine sedative, tranquillante, spasmolytische
und dauernde blutdrucksenkende Wirkung aufweisen. Diese Verbindungen können in der Pharmazie in Form von Präparaten
verwendet werden, einen Wirkstoff und inerte nichttoxische Verdünnüngs- oder Trägermittel enthalten, ils
Träger kann man z.B. Wasser, Polyalkylenglykole, Gelatine,
Milchzucker, Magnesiumstearat» Talkum, Magnesiumcarbonat,
usw. verwenden. Die Präparate können in einer zur oralen, parenteralen oder rektalen Verwendung gebildeten Form, usw.
in fester (z.B» Tablette, Kapseln, Dragoee» Suppositorien,
Pulvergemisch) oder flüssige· Form (z.B. injizierbare Präparate,
Lösungen, Suspension oder Emulsion) angefertigt werden. Gegebenenfalls können die Präparate auch weitere
Hilfsstoffe (z.B. Emulgierungs-, Netz- oder Suspendierungsmittel,
Füllstoffe) und/oder andere pharmazeutisch wertvolle Verbindungen erhalten. ' ^
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen. Der Schutzumfang der An-
- 10 - ■ . 009820/189 7
meldung wird jedoch keines Falls auf die Beispiele eingeschränkt. , ·
a/ 77 g' (0,416 Mol) l-Naphthyl-iso-thiocyanat (j.Chem.
Soc· 1956, 659) werden mit der in 570 ml einer 9ö#~igen
Äthanol hergestellten Lösung von 33,57 g- 3-Araino-propanol
vermischt. Das Beaktionsgemisch wird 4 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt
H-
und der kristallisierte Rückstand wird aus 150 ml Athylacetat
umkristallisiert. Es werden 94,40 g (87,16%) N- - (1-NaphthyI) HCT' ~(3 -hydroxy -ρ r opy 1) -t hi ohar η s t ο f f e rhal ten*
F.: 115-116°C.· Analyse ι IT 10,38%, ber.t 10.76%.
b/ 94,40 g TT-d-ITaphthyI)-N*-{3-hydroxy-propyl)-thioharnstoff
werden mit 610 ml cone. Salzsäure eine halbe Stunde
lang zum Sieden erhitzt. Es entsteht eine durchsichtige
Lösung, die unter vermindertem Druck eingedampft wird. Der Rückstand wird aus 200 ml wasserfreiem Äthanol umkristallisiert.
Es werden 92,10 g (91,40%) des 2-(Naphthyl-l-amino)—
-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazin-hydrochlorids erhalten.
F.: 221-222°C.
Analyse: C# 59,92} H# 5.51; M 10,135 S%-11,67; Cl% 12,81
ber.: 0% 60,30; Wh 5*42; Wh 10,05; S# 11,50; 01% 12,72.
Die pharmakologische Wirkung des Produktes wird durch die folgenden Angaben nachgewiesenj eine 10-20 mg/kg
p.o. Dose des Produktes wirkt auf Mäusen und Ratten narkosepotentierend»
es hemmt die durch Morphin oder Phenmetrazin hervorgerufene Exzitation, es vermindert die spontane Mo-*
tilität. In einer Dose von 20—50 mg/kg p.o. hemmt es den Elektroschock und wehrt die Nikotinletalität ab. An narkotisierten
Katzen verursacht eine 0,5-1 mg/kg i.v. Dose des
Produktes nach 1-2 Minuten langer geringer Blutdrucksteigerung, eine bedeutende Blutdruckminderung. Eine 1 mg/kg
Dose bewirkt durchschnittlich eine Minderung von 41 Hgmm und die Wirkung dauert 40 Minuten lang. Eine Dose von
0,5 mg/kg sichert dieselbe Wirkung 22 Minuten lang.
- 11 -
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. c/ 1,81 g N-(l-Naphthyl)-N'-(3-hydroxy-propyl)-thio~
harnstoff werden mit der vorbereiteten Mischung von 10 ml cone. Schwefelsäure uad 40 ml Wasser eine Stunde lang zum
Sieden erhitzt. Die erhaltene reine Lösung wird unter Auskühlen mit wäßrigem Ammonia alkalisiert. Die erhaltene
2-(Naphthyl-1-amino)-4H-5*6-dihydro-l,3-thiazin Base wird ·
durch Filtrieren isoliert. F.: 117°0 (1,57 g/93$)
Analyse: . H#-11,03 j S% 13,13,
Ber.: F# 11,15; S% 13,23.
Ber.: F# 11,15; S% 13,23.
d/ Aus der obigen Base werden mit verschiedenen organischen Säuren die folgenden Salze gebildet: Benzylsäure-SaIz
F: 183-184°C» 3-^Iydroxy-2-naphthoat, F.: 196°C. Salizylat.
F.: 157-1580C.
e/ Das Gemisch von 4,05 g (0,02 Mol) 1-Ifaphthyl-thioharnstoff
und 4,38 g (0,02 Mol) 3-Brompropylamin-hydrobromid
wird eine halbe Stunde lang bei 170-1800C auf Ölbad erhitzt.
Der Rückstand wird im 50 ml warmen Wasser gelöst, mit
Tierkohle entfärbt und das Filtrat wird alkalisiert. Vom abgeschiedenen Produkt wird das Wasser dekantiert und der
Rückstand wird aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Als Produkt wird 2-(Naphthyl-l-amino)-4H-5»6-dihydro-l,3-
-thiazin Base erhalten. F.: 119-1210C.
f/ Die Mischung von 1,80 g (0,01 Mol) 1-Naphthylaminhydrochlorid
und 1,48 g (0,01 Mol) 2-Methyl-merkapto-4H- -5,6-dihydro-l,3-thiazin (Herstellung nach J.Chem.Soc.
1943, 243) wird eine Stunde lang bei 16O-165°C erwärmt.
Das Produkt wird in Salzsäure gelöst, warm mit Tierkohle entfärbt, das Filtrat wird alkalisiert, die ausgeschiedene
Base mit Athylacetat extrahiert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird aus dem Rückstand mit salzsaurem Äthanol
2~(Naphthyl-l-amino)-4H-5i6-dihydro-l,3-thiazin-hydrochlorid
erhalten. F.: 220-2210C.
g/ Dem Gemisch von 6,60 g To,O3 Mol) Brompropylaminhydrobromid,
6,0 g (0,0324 Mol) l-Naphthyl-isothiocyanat
und 20 ml Chloroform werden unter Rühren und Abkühlen
- 12 -
009820/1897 BAD ORlQlNAt
Q) 4,2ml (0,05 Mol) Trläthylamin zugetropft, worauf
daa Reaktionsgemisch 4 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt wird, Daa Lösungsmittel wird abgetrieben, danach
wird der Rückstand mit wenig Waaaer gewaschen und dadurch wird das Triäthylamin-Salz ausgelöst. Durch Filtrieren
werden 8,35 g (86,2$) des 2-faaphthy1-1-amino)-4H^
hydro~l,3-thiazin-hydrobroffilds isoliert. F.: 235-237°C.
(Aua Äthanol umkristallisiert.)
h/ Die mit 16 ml Äthanol hergestellte Mischung von 3,2 g (0,0177 Mol) 3-Brompropyl-daothiocyanat (Herstellung
nach Acta Chim. Soand. 19, 766 /1965/) und 2,55 g (0,018
Mol) 1-Naphthylamin wird 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt,
worauf das Löaungamittel abgetrieben, der Rückstand mit Aceton verrieben und filtriert wird. Es wirddas 2-(Naphthyl~
-1-amino)-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazin-hydrobromid (4,8g
84$) erhalten. F.: 235-237°C. (Aus Äthanol.)
i/ Die Lösung von 3,46 g (0,02 Mol) (3-Aminopropyl·)-
-dihydrophosphat. HpO, 80 ml Wasser und 60 ml Dioxan werden
gleichzeitig, aus zwei Tropft rieht ern 20 ml 2 HT Natriumhydroxidlösung
und 40 ml einer aus,4,27 g (0»022 Mol)
Naphthyl-l-isothiocyanat mit Dioxan hergestellten Lösung
bei 500C zugetropft, so daß der ph 9-10 sei. Nach Beendi'-gung
der Reaktion (4-5 Stunden) wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, im Wasser gelöst, filtriert»
worauf wieder unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückatand wird mit wenig Äthanol, dann mit heißem Äther
gewaachen und getrocknet. Das so hergestellte *lf-(Naphthyl-
-1J-thiocarbamylaminopropylphosphat-dinatriumsalz^ enthält
1 Mol Kristallwasser. (6,4 g. 80 #)·
Analyse» C# 41»71| H^ 4,09J H# 7,21 j S# 7,60,
ber.: C# 41,90$ H# 3,93j N* 6,98j Si./7.99.
j/ 4,01 g (0,01 Mol) der obengenannten Dinatriumverbindung
werden.in 50 ml N Salzsäure 40 Minuten lang zum
Sieden erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft·
Der Rückstand wird im 25 ml heißem Wasser aufgenommen, mit
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Tierkohle entfärbt, filtriert und das FiItrat wird alkalisiert.
Das ausgeschiedene Produkt wird entfernt, worauf 2-(ffaphthyl-l-amino)-4H~5»6-dihydro-l,3~thiazin nach Umkristallieierung
aus Äthanol erhalten wird, F. χ 119-"12I C
k/ Zu einer mit 5 ml wasserfreiem Äthanol gebildeten
lösung von 1,97 g (0,01 Mol) 2-Amino-4H-5i6-dihydro'-l,3~
-thiazinhydrobromid (Herstellung nach Ann. 614» 83-96
/1958/) wird eine Lösung von 25 ml wasserfreiem Äthanol
und 0,56 g (0,01 Mol) Kaliumhydroxyd gegeben. Nach kurzem
Stehen wird das ausgeschiedene Kaliumbromid filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zum Trockne eingeengt.
Zum Rückstand werden 4f29 g (0,03 Mol) l-rraphthylamin
zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang bei 1800G auf ölbad erwärmt. Aus dem Produkt wird das überschüssige
1-Naphthylamin mit Wasserdampfdestillation entfernt,
worauf der zur Trockne eingedampfte Rückstand ails
Athylacetat umkristallisiert wird. Das Produkt 1st das
2-(Faphthy1-1-amino)-4H-5,6-dihydro-l,3-tHlazin. F. tH7-1180O.
a/ 13,40 g (0,0725 Mol) 2-Naphthyl-lsothlocyanat (J.
Chem.Soc. 1956, 659) und 5,46 g (0,0725 Mol) 3-Amino-propanol
werden in 100 ml einer 96#—igen Äthanol 4
Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen
des Lösungsmittels wird.daa Rohprodukt aus 60 ml Athylacetat umkristallisiert. Es werden 14,75 g (78,3#) K-(2-
-Naphthy1)-N'-(3 *—hydroxy-propyl}-thioharnstoff erhalten.
F.: 119-12O0C.
Analyse? C# 64,48? H* 6,42| JPJb 10,65,
ber.t G0 64,58j U<*>
6,2Oj N* 10,76.
b/ 14,75 g (0,0566 Mol) N-(2~Naphthyl)-N*-(3-hydroxy-
-propyl)-thioharnetoff werden mit 120 ml oono. Salzsäure
15 Minuten lang zum Sieden erhitzt» die Lösung wird
scharf filtriert, worauf mit 5 N Natriuxahydroxyd alkalieiert wird. Be werdeh 12,80 g (93*) des 2-(liaphthyl~2-
- 14 -
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Ϊ954584
-amino.)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazins erhalten. F.: 163-164°C.
(Aus Methanol umkristallisiert.) Das Salzsäure-Salζ der
Base wird mit im wasserfreien Alkohol gelöste Salzsäure gebildet. F.: 188-1900C.
Analyse: Cf0 6O,54; H# 5*69; S% 11,65; Cl# 13,15»
ber.: 0% 60,30; H* 5.42; S# 11,50 j Cl# 12,72.
Zu 5,4 g (0,027 Mol) l-Naphthyl-thioharnstoff werden
30 ml 3-Chlor~l-broni-propan gegeben, worauf das
Reaktionsgemische 6 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt wird. Nach Abkühlung werden 7,55 g (87,3%) des 2-Imino-3-(l-
-naphthyl)-tetrahydro-l,3-thiazin-hydrobromlds abfiltriert.
F.: 290-2920C,
Analyse: C% 52,30; H# 4,76; N# 8,48; S# 10,08; Br 24,65
ber.t C# 52,01; H# 4,67; H# 8,67j S* 9,62$ Br 24,72,
Aus 3,0 g des obengenannten Bromhydrogensalzes . wird die Base in wäßriger Lösung mit 10#~igem Natriumhydroxyd
freigesetzt. (l,80 g). F.: 150-1520C. (Aus Äthanol
umkristallisiert.)
Analyse: C% 68,97; W>
6,07; Ή ll»37j" S9& 13,12.
ber.: C% 69,38; H96 5,82; W>
11,56; S# 13,23.
3,76 g (0,05 Mol) 3-Amino-propanol und 9,96 g
{0,05 Mol) (2-Methyl~naphthyl-l)-isothioeyanat werden in
60 ml 96%-igem Äthanol 4 Stunden lang auf Wasserbad erwärmt, Nach Abdestillierung des Alkohols werden 50 ml cone.
Salzsäure auf den Rückstand gegossen und das Reaktionsgeniisch
wird eine halbe Stunde lang erwärmt. Es entsteht ei—
ne scharfe Lösung, aus der die wäßrige Salzsäure abdestilliert wird, der Rückstand wird.in Wasser gelöst und mit
5N Natriumhydroxyd alkallsiert. So erhält man 11,9.6 g (9396)
2-12~Methyl-naphthy1-1-amino)-4H"5,6-dihydro-l,3-thiazin.
F.: 1470C. (Aus Methanol umkristallisiert.)
Analyse: Wfc 10,78; S^ 12»46.
ber.: N'j6 10,93j S<#> 12,62. ■ ."
ber.: N'j6 10,93j S<#> 12,62. ■ ."
- 15 009820/1897
1!
Das Salzsäure-Salz der Base wird In Athylacetat mit salzsäurischem Athylacetat gebildet. F.: 219-22O0C.
(Aus Acetonitril.)
Analyser C9& 61,34? B3& 5.76} S# 11,05} Cl# 11,93»
ber.i O# 61,52; H* 5.85; S* 10,95} Cl* 12,11.
Das als Ausgangsstoff verwendete (2-Methyl-l-
-naphthyl)"isothiocyanat wird durch Erhitzen der entsprechenden
Thioharnstoff-Verbindung mit Chlorbenzol gebildet.
F.: 58-600C.
7,0 g (0,0326 Mol) (2-Methoxy-naphthyl-l)-isothiocyanat
(Herstellung aus der entsprechenden Thioharnstoff-Verbindung
durch Erhitzen mit Chlorbenzol. I\t 71-73°C)
und 2,44 g (0,0326 Mol) 3-Amino*-porpanol werden im Äthanol
2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillierung des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand mit
30 ml cone. Salzsäure eine halbe Stunde lang zum Sieden erhitzt. Die Salzsäure wird abgetrieben, der Rückstand im
Wasser gelöst und die Thiazin-Base durch Alkalisierung
ausgeschieden. Nach Trocknen wird das 2-(2-Methoxy- *-naphthyl-l"amino)-^4H-5»6-dihydro-l,3-thiazin-hydrochlo-
11 I/
rid in Athylacetat mit salzsaurem Äthanol gebildet. Das
Gewicht 1st 7,6 g (76*) I.t 211-2120C. (Aus der Mischung
von Athanol-Athylacetat).
Analyse: N* 9,11; Cl# 11,88; S# 10,43,
ber.: N# 9,07; Cl* 11,68; S* 10,38.
2-(2-4thoxy-naphthyl-l-amino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazln-hydrochlorid
wird In Analogie zu dem im.Beispiel 5 beschriebenen Verfahren gebildet. F.χ 193-1940C.
Analyse:
ber.t
ber.t
a/ 7 g (0,032 Mol) (4-Chlor-naphthyl-l)-isothiocyanat
(Herstellung aus dem entsprechenden Thioharnstoff durch Er-
- 16 009820/1897
| N% 8,40 | J | Cl* | 11 | ,02; | S*. | 9 | .98, |
| M 8,68 | ί | Cl* | 10 | ,98; | S* | 10 | ,16. |
| Beispiel | 7 |
195A584
hitzen mit Chlorbenzol) und 2,4 g (0,032 Mol) 3-Atninopropanol
werden im 43 ml Äthanol zum Sieden erhitzt» Die Löaiing wird eingeengt und der Rückstand aus Acetonitril
kristallisiert. Es werden 7,85 g (83,2#) des N-(4-Chlor-
-naphthyl-1)-N*-(3-hydroxy-propyl)-thioharnstoffee erhalten.
F.: 89-910C. · .
b/ -7.05 g (0,024 Mol) N-(4-Chlor-naphthy1-I)-N*-
-(3-hydroxy-propyl)-thioharnstoff werden mit 44 ml cone.
Salzsäure eine halbe .Stunde lang zum Sieden erhitzt. Die
wäßrige Salzsäure wird unter vermindertem Druck destilliert und der Rückstand aus Acetonitril kristallisiert.
Es werden 5,2 g (69%) des 2-(4-Chlor-naphthyl-l-amino)-H-H^.ö-dihydro-l^-thiazin-hydroehlorids
erhalten, F.: 225-2260C.
Analyee: (S 53,29; HJt 4,38j 19$ 8,76; S# 10,14; Cl# 10,97
ber.: " 0* 53,68; H% 4,50; N* 8,94; S# 10,24; Cl# 11,32.
Beispiel 8 ■
7*35 g (0,0284MoI) (^-Brom-naphthyl-D-isothiocyanat
(Herstellung aus dem entsprechenden Thioharnstoff durch Erhitzen mit Chlorbenzol F.: 98-99°C) und 2,15 g
Aminopropanol werden in Äthanol 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Der Alkohol wird abdestilliert, der Rückstand mit
40 ml cone. Salzsäure 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt
und die Lösung wird mit Ammonia alkalisiert. Man erhält
so 7,0 g (77#) des 2~(5-Brom-naphthyl-l-amino)-4H-5,6-dihydro--l,3-thiazins.
Das Produkt kann aus Äthanol umkristallisiert werden. F.: 139-1410C. .
Analyse: N# 8,76 j Br* 24,78, . ' ^
ber.t m 8,72 j Br* 24,88.
a/ 7.15 g (0,0378 Mol) (5.6.7,8-Tetrahydro-naphthyl-l)
isothiocyanat und 2,85 g 3-Amino-propanol werden in 25 ml
Äthanol eine halbe Stunde lang zum Sieden erhitzt. Nach der
Abkühlung wird das N-(5«6e7,8-Tetrahydro-naphthyl-l)-Nf-
-(3-hydroxy-propyl)-thioharnstoff filtriert. Man erhält
- 17 -009820/1897
it-
6,1 g (61%) eines bei 118-1190C schmelzenden Produktes.
Der Schmelzpunkt bleibt nach wiederholter Umkristallisierung
unverändert.
Analyse: H% 10,32} S% 11,87,
ber.: M 10,59$ S# 12,13.
b/ 5*5 g N-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthyl-l)-Nl-(3-
-hydroxy-propyl)-thioharnstoff werden mit 30 ml cone· Salzsäure
eine halbe Stunde lang.zum'Sieden erhitzt, worauf die
Salzsäure abdestilliert wird. Der Rückstand wird im Wasser gelöst. Durch Alkalisierung wird das 2-( 5,6,7,8--Tetrahydro~
-napfcfchyl-1 )-amino*-4H~5»6-dihydro-l,3-thiassin ausgeschieden.
Ausbeutet 4>0 g 78$. F.t 1520C. (Aus Ithanol umkriatallisie
rt.)
Analyse» 0% 68,60; H# 7,57$ M 11.37; 3^6 12,81,
ber.! C# 68,25* H96 1^S M 11,37', S# 13,01.
Das nach Absatz a/ dieses Beispieles .verwendete Isothiocyanat wird aus l-Amlno-~5»6»7»8~^etrahydronaphthalin
über die Thioharnstoff-Verbindung hergestellt. (j.Chem.Soc.
1950, 1331).
a/ 7,15 g (0,0378 Mol) (5,6',7,8-Tetrahydfo-naphthyl-
-2)-isothiocyanat (diese Verbindung wird wie oben .beschrieben
hergestellt) und 2,85 g 3-Amino-propanol werden im 25 'n"1
11
wasserfreien Äthanol eine halbe Stunde lang zum Sieden erhitzt. Es werden 6,0 g des N-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthyl-
-2)-N*-(3-hydroxy-propyl)-thioharnstoffee erhalten. (6096)
F.t 120-1220C.
Analyse» N# 10,30} Sfjb 11,95 - ■
bor.» m> 10,59; S^ 12,13.
b/ 5»0 g dea nach Methode a/ hergestellten Produktes
werden in 35 ..ml cone. Salzsäure eine halbe Stunde lang zum
Sieden erhitzt, worauf das Lösungsmittel eingeengtewird.
Der Rücketand wird im Wasser gelöst und alkalisiert. Dae
Produkt ist 4,15 g des 2-(5,.6,7,8-Tetrahydro-naphthyl-2~
-amlno)-4H-5»6-dlhydro-l,3-thieaiins. F.j 123-1240C. (Aus .
~ 18 - . " 009820/1897
wasserfreiem Äthanol umkristallisiert.)
Analyse: C% 67,92; E% 7,45; N* 11,49; S* 12,89,
ber.: 0% 68,25; H% 7.36; N% 11,37; S* 13,01.
Beispiel 11
a/ 6,15 g (0,027 Mol) (l-Aeetyl-naphthyl-7)-isothioeyanat
(Herstellung: l-Acetyl-7-naphthylamin nach J.Am.
Chem.Soc. £L, 1392 /1949/). dann Thioharnstoffbildung mit
Ammoniumrodanid, Benzoylehlorid und eine Lauge anschließend
Senföl-Bildung und 2,05 g 3-Amino-propanol werden
eine halbe Stunde lang im 30 ml wasserfreien Alkohol gesiedet. Unter Abkühlung scheiden 6,3 g (75.5*) des N-
-(1-Acetyl-naphthyI-7 -N'-(3-hydroxy-propyl)-thioharnstoffea
aue. F.t 1330C.
Analyse: M 9,39; S# 10,14,
ber.: Ή% 9,26; S% 10,60.
Analyse: M 9,39; S# 10,14,
ber.: Ή% 9,26; S% 10,60.
b/ 6,0 g (0,02 Mol) N-(l-Acetyl-naphthyl-7)-N'-(3- -hydroxy-propyl)-thioharnstoff werden dne halbe Stunde
lang, in 42 ml cone. Salzsäure zum Sieden erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus wasserfreiem Äthanol urakrlstalli—
siert. Es werden 4,7 g (73»5$) des 2-(l-Acetyl-naphthyl-
-7-amino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazin hydrochlorids erhalten.
F.: .225-2270C.
Analyse: C% 59,61; H% 5.22; S% 9,98; Cl*"11,28,
ber.: C* 59,89; ■ H*. 5.34; S* 9,99; 01% 11,05.
Beispiel 12
a/ 12,0 g (0,053 Mol) (4-Acetyl-naphthyl-l)-iBothiocyanat
(Herstellung ist analog zu der im vorherigen Beispiel
beschriebenen Methode) und 4,0 g 3-Aminopropanol werden eine halbe Stunde lang im 50 ml wasserfreien Äthanol
zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen kristallisieren aus der Lösung 7,65 g (47.7%) N-(l-Acetyl-naphthyl-4)-N'-
-(3-hydroxy-propyl)-thioharnstoff aus. Aus der Mutterlauge
kann eine weitere Menge des Produktes isoliert werden.
- 19
009820/18 97
i ι ι
Il I <
Analyse: tf% 9.33; S% 10,57, ■ .'
ber.: N% 9,26,- S% 10,60.
b/ 7i0 g (0,0232 MoI) dea obigen ThioHarnstoffee werden
mit 50 ml cone. Salzsäure eine halbe Stunde lang unter
Rückfluß erhitzt, dann wird das Reaktionsgemisch eingeengt*
Der Rückstand wird im Wasser gelöst und die 2-(4-Acetyl- -naphthyl-l~amino)-4H-5»6-dihydro-l,3-thioazin Base wird
durch Alkalisierung ausgeschieden. Die Base wird, aus 60 ml
wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Man erhttlt 4,0 g
(60,3%)' des Produktes.
Das Hydrochlorid der Base wird mit wasserfreiem, salzsaurem Äthanol gebildet und mit Äther extrahiert. Das
| Produkt kann aus Isopropanol umkristallisiert werden. F.: 218-220°0. . .
Analyse: 0% 60,34; H% 5*28; N% 8,70; S^ 9»73 \ Cl* Y. -44
ber.j 0^59,89; H* 5,34; N* 8,73; S* 9.99; 01% 11,05.
5,00 g (0,0365 Mol) 2-Amino-2-phenyl-äthanol werden
in alkoholischer Lösung zu 6,76 g (0,0363 Mol) 1-Naphthyli8othiocyanat
gegeben und das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird filtriert, eingeengt,
worauf mit 70 ml cone. Salzsäure eine halbe Stunde
lang zum Sieden erhitzt wird. Die -wäßrige Salzsäure wird
abdestilliert und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 6,15 g' (49.6%) des 2-(K"aphthyl-l-amino )-
) -4-phenyl--42-thiazolin-hydrochlorids erhalten. F.:188-190°C.
Analyse: ö% 66,70; H* 4,92; N* 8,09; S* 9.17; Cl# 10,67,
ber. ι C# 66,95; M 5.02; N# 8,22; S* 9,41; Cl% 10,40.
a/ 9,26 g (0,05 Mol) 1-Naphthyl-isothiocyanat werden
mit im 100 ml Äthanol gelösten 4,46 g (0,05 Mol) 2-Aminobuthanol 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung
(in Form eines weißen kristallinen Produktes) das N-(I-
-Naphthyl)-N'-(l-hydroxy-butyl-2)-thioharnstoff wird isoliert.
Die Ausbeute beträgt 11,83 g (86,5%). F.:153-154°C.
- 20 - '
009820/1897
Analyse: ΪΓ# 9,96; S% 11,50,
ber.: H$ 10,21; S# 11,69.
ber.: H$ 10,21; S# 11,69.
b/ 10,63 g (0,039 Mol) der obigen Thloharnstoffverblndung
werden mit 70 ml cone. Salzsäure eine halbe Stunde
lang zum Sieden erhitzt. Die Salzsäure wird abdeatilliertj
der Rückstand in 50 ml wasserfreiem Äthanol gelöst
und mit 25 ml 2N. Fatriumhydroxyd alkalisiert. Es scheiden 8,8 g (88$) des 2-(Naphthyl-*l-amino)-4-äthyl- ^-thiazoline
aus. P.j 130-1320C.
Analyse: C# 70,13; H# 6,20; B* 10,72j S# 12,24,.
ber.: C# 70,26; H* 6,29; *ΪΓ9& 10,93; S# 12,50.
Beispiel 15 ■ · '
2,65 g (0,0158 Mol) 3-Brompropyl-isothiocyanat
(Herstellung nach Acta Chem.Scand. 19.,. 766-8 /1965/) und
2,85 g (0,0153 Mol) 5-Nitro-l-naphthylamin (Herstellung
nach J.Chem.Soc. 1943, 319) werden 5 Stunden lang in 16OmL
wasserfreiem Alkohol unter Rückfluß erhitzt und darin wird
das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit heißem Wasser extrahiert, die ,
wäßrige Lösung mit gesättigter Natriumhydrocarbonatlösung alkalisiert· Es werden 1,4 g (31,5#) des 2-(5~Nltro-
-naphthy1-1-amino)-4H-5»6-dihydro-1,3-thiazins erhalten,
welches durch Filtrieren isoliert wird» F.: 158-159°C (A' ι Isopropanol umkristallisiert.)
Analyse: C# 58,43; Wh 4,51 J H* 14,97J S* 10,92,
ber.$ C# 58,52; M 4,56; N* 14,62; S% 11,16,
009820/1897
Claims (22)
- PATENTANSPRÜCHE ·„J Verbindungen der allgemeinen Formel I, II oder IIIR1-NH-C J (Ί)NHR-,- N==C l (II)R1-N(III)und deren Salze, worin R1 eine gegebenenfalls substituierte Naphthylgruppe bedeutet, weiche gegebenenfalls hydriert sein kann und A eine Gruppe der Formel -CH2-CH(R2)-* -CH2-CH(R3)-CH2- oder -CH(R3I-CH2-CH2- darstellt, worin R2 eine Alkyl-, Aralkyl- oder Ary!gruppe und R^ ein Wasserst off atom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeuten.
- 2.2-(Naphthyl-1-amino)-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazin$ 2-(Naphthy 1-2-amino)-4H-5.6-xllhy dro-1,3-thiazin j 2-Imino-3-( l~naphthyl )H;etrahydro-l ,3-thiazin; 2-( 2-Methyl-naphthyl-l -amino )-*4H-5» 6-dihy dro-1,3-thiazin \ 2-( 2-Methoxy-naphthy 1-1-amino )-4H-5,6-dibydf o-l, 3-thiazin \ 2-( 2-lthoxy-naphthyl-l-amino )-4H-5i6-dihydro-l ,3-thiazin j- 22 -0-0 9820/18972-(4-Chlor-naphthy1-1-amino)-4H-5, 6-dihy dro-1,3-thiazin$ 2-(5-Brom-naphthyl-l-amino)-4H-5 »6-dihydro-1,3-thiazln; 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthyl-l-andno)-4H-5.6-dihydro--1,3-thiazinj 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthyl-2-amino)-4H-5,6-dihydro~-1»3-thiazin52-(l-Acetyl-naphthy1-7-amino)-4H-5»6~dihydro-l,3-thiazin; 2-(4-Acetyl-naphthy1-1-amino)-4H-5,6-dlhydro-l,3-thiazlnj 2-(Naphthyl-1-amino)-4-phenyl-42-thiazolin}2-(Naphthyl-1-amino)-4-äthyl-A2-2-(5-Nitro-naphthy1-1-amino)-4H~5.6-dihydro-1,3-thiazin; und ihre Salze.
- 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, II oder III und deren Salzen (worinR1 eine gegebenenfalls substituierte Naphthylgruppe bedeutet, welche gegebenenfalls hydriert sein kann und A eine Gruppe der Formel -(DH2-CH(R2)-. -CH2-CH(R3)-CH2- oder -CH(R3)-CH2-CH2- darstellt, worin R2 eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl Aralkyl- oder Arylgruppe bedeuten) dadurch g e k e η nzeichnet , daß manA/ einen Thioharnstoff der allgemeinen Formel R1-NH-CS-NH2 (worin R1 die obige Bedeutung hat) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel C2H-JX2R2 oder C3HcX2R-J umsetzt (worin R2 und R3 die obige Bedeutung haben und X Halogen bedeutet, wobei die zwei Halogenatome in der Formel C2H3X2R2 an den Stellungen 1,2 und in der Formel C3HcX2R3 an den Stellungen 1,3 Verbünden sind.); oder B/ ein Senföl der allgemeinen Formel R1-N=C=S (worin R1 die obige Bedeutung hat) mit einem Aminoalkohol der Formel C2H3(OH) (NH2)R2 (worin T?2 die obige Bedeutung hat und die Amino- und Hydroxylgruppe an den Stellungen 1,2 verbunden sind) oder C3Hc(UH)(NH2)R3 iworin R3 die obige Bedeutung hat und die Amino- und Hydroxygruppe an den Stellungen 1,3 verbunden sind) umsetzt und das ent-- 23 00 9820/1897standene Thioharnstoffderivat der Formel R1-NH-CS-NH- -O2H3(OH)R2 oder R1-NH-CS-KH-O3H5(OH)R3 cyclislert; oder0/ einen reaktionsfähigen Ester eines Thioharnstoffderivates der Formel R1-NH-CS-NH-C2H3(OH)R2 oder R1-NH-CS- -NH-O3Hc(OH)R3 (worin R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben! cyclisrertj oderD/ ein Senföl der Formel R1-N=O=3S öder einen Thioharnstoff der Formel R1-NH-OS-NH2 (worin R1 die obige Bedeutung hat) mit einem Halogenalkylamin der Formel C2H3X(NH2)R2 ^ (worin R2 die obige Bedeutung hat, X ein Halogenatom„ bedeutet, wobei das Halogenatom und die Aminogruppe an den Stellungen 1,2 verbunden, sind) oder C3HcX23 (worin R3 und X die obige Bedeutung haben, wobei daa Halogenatom und die Aminogruppe an den Stellungen 1,3 verbunden sind) oder dessen Salz umsetzt» oder E/ eine Verbindung der allgemeinen Formel IY. NR4-S-C ■ * (IV)(worin R4 eine Alkylgruppe bedeutet und A die obige . Bedeutung hat) mit einem Amin der Formel R1-NH2 (worin R1 die obige Bedeutung hat) oder dessen Salz umsetzt; oderF/ ein Amin der Formel R1-NH2 (worin R1 die obige Bedeutung hat) mit einem Senfölderivat der Formel G2H3X(N=C=S)R2 oder O3HcI(N=C-S)R3 umsetzt (worin X, R2 ünd H3 die obige Bedeutung haben); oderQ/ eine Verbindung der Formel V(V)- 24 009820/1897195A584(worin A die obige Bedeutung hat) mit einem Arain der Formel R-,-EHo (worin R^ die obige Bedeutung hat) oder dessen Salz umsetzt,und erwünsentenfalia eine so erhaltene Verbindung in ihr Salz überführt oder die Base aus ihren Salzen freisetzt oder ein Salz in ein anderes Salz umwandelt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß man AuagangBstoffe verwendet, worin R-, die 1-Naphthylgruppe bedeutet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß man Ausgangsstoffe verwendet, worin die Gruppe C3HcR3 die Gruppe der Formel -GH2-CH2-CH2- darstellt.
- 6. Verfahren nach Anspruch. 3, dadurch gekennzeichnet ,daß man Ausgangsstoffe verwendet, worin die Gruppe C2H3R2 eine Gruppe der Formel -CH2-CH(R2)- bedeutet, worin R2 die Pheny!gruppe oder eine, 1-7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe9 besonders die Athylgruppe darstellt.
- 7. Verfahren nach der Methode A/, D/ oder F/ des Anspruches 3, dadurch gekennzeichnet » d man Ausgangsstoffe verwendet, worin X Chlor oder Brom b.edeutet.
- 8. Verfahren nach Methode A/ des Anspruches 3, dadurch gekennzeichne t , daß die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, vorteilhaft im Über-, schuß der als Ausgangsstoff angewendeten Dihalogenverbindung durchgeführt wird. - "
- 9. Verfahren nach Methode B/ des Anspruches 3, dadurch gekennzeichnet , daß der Ri ngschluß des Thioharnstoffderivates der Formel R^-NH-CS-NH- -C2H3(OH)R2 oder R1-NH-OS-NH-C3Hr-(OH)R3 in Gegenwart einer Mineralsäure, vorteilhaft Salzsäure oder Schwefelsäure unter Erwärmen durchgeführt-wird,
- 10. Verfahren nach Methode B/ des Anspruches 3»009820/1891dadurch gekennzeichnet , daß der Ringschluß des Thioharnstoffderivates der Formel R1-NH-CS-NH-C2H3(OH)E2 oder H1-NH-CS-NH-C3Hk(OH)R-J in Gegenwart eines anorganischen Säurechlorids, vorteilhaft in Anwesenheit von Thionylchlorid .durchgeführt wird.
- 11. Verfahren nach Methode C/ des Anspruches 3, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Halogenid, Hydrosulfat oder Dihydrophosphat eines Thioharnstoff derivates der Formel R1-NH-CS-NH-C2H3(OH)R2 oder R1-NH-CS-NH-C3Hc(OH)R3 (worin R1, R2 und R3 die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben) einem Ringschluö unterwirft.
- 12-. Verfahren nach Methode D/ des Anspruches 3, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel C9H3X(NH2)R2 oder C3HcX(NH2)R3 (worin X, R2 und R3 die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben) in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorteilhaft im alkoholischen oder chloroformisehen Medium mit einem Isothiocyanat der Formel R1-NH=C=S umsetzt.
- 13» Verfahren nach Methode D/ des Anspruches 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Thioharnstoffderivat der Formel R1-NH-CS-NH2 mit dem Halogenalkylaminsalz In der Schmelze umgesetzt wird.
- 14. Verfahren nach Methode E des Anspruches 3, dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung in der Schmelze durchgeführt wird.
- 15. Verfahren nach Methode E/ des Anspruches 3» dadurch gekennzeichnet , daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel IV verwendet, worin R, die Methylgruppe bedeutet.
- 16. Verfahren nach Methode F/ des Anspruches 3, dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorteilhaft in Anwesenheit von niederen Alkanolen, besond-ers Äthanol durchgeführt wird, . ■ ...
- 17. Verfahren naoh Methode G/ des Anspruches 3,—· 26 —009820/1897195Λ584dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in der Schmelze durchgeführt wird.
- 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-1?» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, II odor III in ein mit einer anorganischen Säure gebildeten Salz, vorteilhaft in das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Phosphat, oder in ein mit einer organischen Säure gebildeten Salz, vorteilhaft in das Acetat, Benzylat, Salicylat, 3-Hydroxy-2~naphthoat, Tartarat, laktat, Maleinat oder Malonat überführt.
- 19. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I1 II oder III (worin R1 und JL die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) oder deren Salze und geeignete inerte, feste oder flüssige Trägeroder Verdünnungsmittel enthalten.
- 20. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I1 II oder III oder deren Salze mit geeigneten inerten, festen odor flüssigen pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls mit weiteren therapeutisch aktiven Verbindungen und gegebenenfalls mit weiteren pharmazeutischen Hilfstoffen vermischt und nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie für den medizinischen Gebrauch fertigstellt.
- 21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet , daß man die pharmazeutischen Präparate in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppo— sitorien, Pulvermischungen, Injizierbaren Präparaten, Suspensionen oder Emulsionen anfertigt.
- 22. Pflanzschutzmittel oder pestizide Mittel, dadurch gekennzeichnet , daß diese als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I, II odor III (worin R^ und A die im Anspruch 1 angegebene Be-009820/1897deutung haben) oder deren Salze und geeignete inerte, feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.- 28 009820/1897
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