DE19536164A1 - Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hyroxyethoxy)methyl]guanin (Acyclovir) - Google Patents

Description

9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin oder auch Acyclovir sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Salze besitzt eine antivirale Aktivität gegenüber verschiedenen Arten von Viren. Unter anderem hat sich Acyclovir bei der Behandlung insbesondere von Infektionen, welche durch Herpes Simplex und Herpex Keratitis hervorgerufen werden, bewährt. Ebenso wird dieser Wirkstoff bei der Behandlung von Varicella Zoster Infektionen erfolgreich eingesetzt.

Aufgrund der weiten Verbreitung insbesondere von Herpes Infektionen besteht weltweit demgemäß ein hoher Bedarf an diesem Wirkstoff.

Verfahren zur Herstellung von 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)guanin sind aus dem Stand der Technik bekannt. - So wird z. B. in der US-PS 4 146715 ein Verfahren ausgehend von N²,9-Diacetylguanin offenbart. Dabei wird Diacetylguanin mit einem Diester von 2-Oxa-1,4-butandiol mit einer niederen aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure im Rahmen einer thermisch induzierten Kondensationsreaktion unter Säurekatalyse umgesetzt wird. Im Stand der Technik wird dabei bevorzugt das 2-Oxa-1,4-butandiol-diacetat als Esterkomponente eingesetzt.

Nach der Abspaltung der im Reaktionsprodukt verbliebenen Acetylgruppen, der Aufarbeitung und Reinigung kann so das 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyI]guanin - Acyclovir - gewonnen weg.

Die aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren, die diese Syntheseroute nutzen, weisen jedoch gravierende Nachteile in Hinblick auf Ausbeute und Produktreinheit auf, die diese Verfahren - insbesondere im Hinblick auf die Herstellung in einer industriellen Größenordnung - als unbrauchbar erscheinen lassen. So erfolgt die Reinigung gemäß der US-PS 4 146715 auf dem Wege der Säulenchromatographie insbesondere im Hinblick auf die Arzneimittelsicherheit weisen diese Verfahren den Nachteil auf, daß als Nebenprodukt Guanin auftritt, welches aus dem gewünschten Endprodukt höchstens in einer analytischen Ansatzgröße mit einem vertretbaren Aufwand abgetrennt werden kann.

Der vorliegenden Anmeldung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Herstellungsverfahren für 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin zur Verfügung zu stellen, das es ermöglicht, die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile zu überwinden und Acylclovir in höherer Ausbeute und größerer Reinheit - ohne aufwendige Reinigungsoperationen durchführen zu müssen - zur Verfügung zu stellen.

Gelöst wird diese Aufgabe dadurch, daß man N²,9-Diacetylguanin in einem organischen Lösungsmittel, das mit Acetanhydrid nicht mischbar ist - bevorzugt einem verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, besonders bevorzugt n-Oktan oder Ethylcyclohexan - löst oder suspendiert und in Gegenwart einer starken Protonensäure - bevorzugt einem organischen Sulfonsäurederivat, wie z. B. einer Alkyl- oder Arylsulfonsäure, besonders bevorzugt in Gegenwart von p- Toluolsulfonsäure-Monohydrat - auf eine Temperatur in einem Intervall von 110 bis 200°C - bevorzugt 120 bis 150°C und besonders bevorzugt auf eine Temperatur von 125°C erhitzt und mit 1-Acetoxy-(2-acetoxymethoxy)ethan versetzt und solange auf Rückflußtemperatur erhitzt bis sich bei der azeotropen Destillation des Acetanhydrids die Bildung eines Azeotrops nicht mehr feststellen läßt.

Danach kühlt man das Reaktionsgemisch gelinde ab - bevorzugt auf eine Temperatur von ca. 80°C -, trennt die organische Phase ab und substituiert diese durch ein aprotisches Lösungsmittel, in dem 9-[(2-Acetoxyethoxy)methyl]-N²-acetylguanin nicht löslich ist - bevorzugt einen gegebenenfalls cyclischen Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran oder einem Dialkylketon und besonders bevorzugt Aceton oder Methyl-iso-butylketon - erwärmt für eine kurze Zeitspanne - bevorzugt 5 Minuten lang - auf Rückflußtemperatur und läßt anschließend über einen Zeitraum von ca. 12 Stunden bei einer Temperatur von ca. 20°C stehen. Anschließend wird die resultierende Suspension abgetrennt - beispielsweise abgesaugt - und mit einem Lösungsmittel in dem das so hergestellte 9-[(2-Acetoxyethoxy)methyl]-N²­ acetylguanin nicht löslich ist - bevorzugt mit demjenigen Lösungsmittel, das zuvor als Reaktionsmedium Verwendung gefunden hat und besonders bevorzugt mit Aceton - gewaschen und anschließend trockengesaugt.

Das so aufgearbeitete 9-[(2-Acetoxyethoxy)methyl]-N²-acetylguanin wird anschließend in der wässerigen Lösung eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids - bevorzugt in Natronlauge und besonders bevorzugt in 20 Gew.-%iger Natronlauge - gelöst und bei einer Temperatur in einem Intervall von 40 bis 100°C - bevorzugt 50 bis 80°C und besonders bevorzugt bei einer Temperatur von 60°C - so lange gerührt bis dünnschichtchromatographisch kein Diacetylacyclovir mehr nachweisbar ist. Danach wird die wässerige Reaktionsmischung - bevorzugt unter vermindertem Druck, besonders bevorzugt bei einem Druck von 20 mbar und bei einer Temperatur von 50°C - eingeengt und das so hergestellte Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz des 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanins bei erniedrigter Temperatur - bevorzugt bei einer Temperatur - von 5°C auskristallisiert.

Danach wird das Kristallisat abgetrennt, abgesaugt und mit der gekühlten wässerigen Lösung eines Alkalimetallsalzes oder -hydroxids bzw. eines Erdalkalimetallsalzes oder -hydroxids - bevorzugt mit der wässerigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids oder -halogenids und besonders bevorzugt mit 30 Gew.-%iger Natronlauge oder gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Anschließend wird das so erhaltene Rohprodukt in Wasser gelöst und mit einem Adsorbens - wie z. B. Aktivkohle - versetzt.

Anschließend wird die so erhaltene Lösung gleichzeitig mit der wässerigen Lösung einer Mineralsäure - bevorzugt mit der wässerigen Lösung einer Halogenwasserstoffsäure, besonders bevorzugt mit konzentrierter Salzsäure bei erhöhter Temperatur - bevorzugt bei einer Temperatur in einem Intervall von 40 bis 90°C besonders bevorzugt bei einer Temperatur von 60°C - in Wasser getropft, so daß der pH-Wert stets in einem Bereich von 5 bis 12 - bevorzugt 5,5 bis 10 und besonders bevorzugt im Bereich von 6 bis 7 liegt. Anschließend kühlt man die Lösung - vorzugsweise auf eine Temperatur in einem Intervall von 2 bis 10°C und besonders bevorzugt auf eine Temperatur von 5°C - ab saugt das dabei ausfallende 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin ab und trocknet den Rückstand bei erhöhter Temperatur - vorzugsweise bei 50°C.

Die eingangs genannte Aufgabe wird durch das in den Beispielen beschriebene Verfahren gelöst. Verschiedenartige, andere Ausgestaltungen des Verfahrens werden für den Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich. Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, daß das Beispiel und die diesem zugeordnete Beschreibung lediglich zum Zweck der Erläuterung und Beschreibung vorgesehen und nicht als Einschränkung der Erfindung anzusehen sind.

Beispiel

71,2 g N²,9-Diacetylguanin werden in 170 ml n-Oktan suspendiert. Man gibt 1,2 g p-Toluolsulfonsäure Monohydrat zu und erhitzt auf eine Temperatur von 125°C. Anschließend tropft man innerhalb von 30 min 125 ml 1-Acetoxy-(2- acetoxymethoxy)ethan zu. Man erhitzt 6 Stunden auf Rückflußtemperatur und entfernt ca. 70 ml schwere Phase durch azeotrope Destillation aus dem Reaktionsgemisch.

Danach kühlt man das Reaktionsgemisch auf 80°C ab, schaltet den Rührer aus und entfernt mit einem Tauchrohr die obere durchsichtige Phase (ca. 150 ml). Man gibt 150 ml Aceton zu und erhitzt 5 min auf Rückflußtemperatur. Anschließend läßt man die Reaktionsmischung 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Suspension wird danach abgesaugt und mit Aceton gewaschen. 80 g des so erhaltenen 9-[(2- Acetoxyethoxy)methyl]-N²-acetyl-guanins werden trockengesaugt.

Den resultierenden Filterkuchen gibt man in 280 ml 20 Gew.-%ige Natronlauge und rührt 2 Stunden bei einer Temperatur von 60°C. Anschließend destilliert man ca. 100 ml Wasser im Vakuum (20 mbar, 50°C) ab und kristallisiert danach das Natriumsalz des Acyclovirs bei 5°C aus. Das Kristallisat wird abgesaugt und mit 30 Gew.-%iger NaOH bei 5°C gewaschen. Man erhält so 160 g des Natriumsalzes des 9-[(2-Hydroxyethoxy)methylguanins (Feuchtgewicht).

Das Produkt wird in 500 ml Wasser gelöst mit Kohle versetzt und filtriert. Anschließend gibt man die- Lösung zusammen mit ca. 70 ml konz. HCI so in 200 ml auf 60°C temperiertes Wasser, daß der pH-Wert immer im Bereich von 6 bis 7 liegt, kühlt auf 5°C ab, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei einer Temperatur von 50°C bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält auf diese Weise 48 g (entsprechend 71% d. Th.) des 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]-guanins in einer Reinheit von 99.89 (Flächen % - HPLC) wobei der Gehalt an Guanin max. 0.01% (Flächen % - HPLC) ausmacht.

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin, dadurch gekennzeichnet, daß man N²,9-Diacetylguanin in Gegenwart einer starken Protonensäure in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und das während der Reaktion gebildete Acetanhydrid entfernt, mit einem Lösungsmittel, in dem das gebildete 9-[(2-Acetoxyethoxy)methyl]-N²-acetylguanin nicht löslich ist versetzt, dieses isoliert und mittels einer alkalischen reagierenden und zu einer Salzbildung mit dem 9-[(2-Acetoxyethoxy)methyl]-N²-acetylguanin befähigten Verbindung verseift und in das entsprechende Salz überführt und das resultierende Salz des 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanins in Gegenwart eines Adsorbens hydrolysiert und das so herstellte 9-[(2-Hydroxyethoxy)­ methyl]guanin isoliert.

2. Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N²,9-Diacetylguanin in Gegenwart einer starken organischen Protonensäure in einem Lösungsmittel, das mit Acetanhydrid nicht mischbar ist umsetzt und das während der Reaktion gebildete Acetanhydrid entfernt, nach beendeter Reaktion das Reaktionsmedium durch ein aprotisches Lösungsmittel, in dem das gebildete 9- [(2-Acetoxyethoxy)methyl]-N²-acetylguanin nicht löslich ist, substituiert und anschließend erhitzt, das ausgefallene 9-((2-Acetoxyethoxy)methyl)-N²- acetylguanin isoliert, mit einer wässerigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids verseift und in das Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz des 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanins überführt und isoliert und dieses in Gegenwart von Aktivkohle unter sauren Bedingungen hydrolysiert und das so hergestellte 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin isoliert.

3. Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man N²,9-Diacetylguanin in einem organischen Lösungsmittel, das mit Acetanhydrid nicht mischbar ist und zu einer Azeotropbildung mit Acetanhydrid befähigt ist, löst oder suspendiert und in Gegenwart einer starken organischen Protonensäure bei einer Temperatur in einem Intervall von 110 bis 200°C mit 1-Acetoxy-(2- acetoxymethoxy)ethan umsetzt, nach beendeter Reaktion das Reaktionsmedium durch ein aprotisches Lösungsmittel, in dem das 9- -[(Acetoxyethoxy)methyl]-N²-acetylguanin nicht löslich ist, substituiert, das ausgefallene 9-[(2-Acetoxyethoxy)methyl]-N²-acetylguanin isoliert, anschließend mit der wässerigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids bei einer Temperatur in einem Intervall von 40 bis 100°C umsetzt, die Reaktionsmischung einengt und das resultierende Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz mit der wässerigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes oder -hydroxids wäscht und bei erhöhter Temperatur bei einem pH-Wert im Bereich von 5 bis 12 in Gegenwart von Aktivkohle mit der wässerigen Lösung einer Mineralsäure umsetzt und das dabei ausfallende 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin isoliert.

4. Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man N²,9-Diacetylguanin in einem verzweigten oder unverzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff löst oder suspendiert und in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure bei einer Temperatur in einem Intervall von 120 bis 150°C mit 1-Acetoxy-(2-acetoxymethoxy)ethan umsetzt, nach beendeter Reaktion das Reaktionsmedium durch einen gegebenenfalls cyclischen Ether oder durch ein Dialkylketon substituiert, das ausgefallende 9-[(2- Acetoxyethoxy)methyl]-N²-acetylguanin isoliert, anschließend mit wässeriger Natronlauge bei einer Temperatur in einem Intervall von 50 bis 80°C umsetzt, die Reaktionsmischung einengt und das resultierende Natriumsalz des 9-[(2- Hydroxyethoxy)methyl]guanins isoliert und mit der wässerigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids oder -halogenids wäscht und bei einer Temperatur in einem Intervall von 40 bis 90°C bei einem pH-Wert im Bereich von 5,5 bis 10 in Gegenwart von Aktivkohle mit der wässerigen Lösung einer Halogenwasserstoffsäure das Natriumsalz hydrolysiert und das dabei ausfallende 9-([2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin isoliert.

5. Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man N²,9-Diacetylguanin in n-Oktan oder Ethylcyclohexansuspendiert und in Gegenwart von p- Toluolsulfonsäure-Monohydrat bei einer Temperatur von 125°C mit 1-Acetoxy- (2-acetoxymethoxy)ethan umsetzt, nach beendeter Reaktion das Reaktionsmedium durch Aceton oder Methyl-isobutylketon substituiert, das ausgefallende 9-[(2-Acetoxyethoxy)methyl]-N²-acetylguanin isoliert, anschließend mit wässeriger 20 Gew.-%iger Natronlauge bei einer Temperatur von 60°C umsetzt, die Reaktionsmischung einengt und das resultierende Natriumsalz des 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanins isoliert und mit 30 Gew.-% wässeriger Natronlauge oder gesättigter Kochsalzlösung wäscht und bei einer Temperatur von 60°C bei einem pH-Wert im Bereich von 6 bis 7 in Gegenwart von Aktivkohle mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert und das dabei anfallende 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl)guanin isoliert.