DE19533224A1

DE19533224A1 - Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE19533224A1
Application number: DE19533224A
Authority: DE
Inventors: Helmut Dipl Chem Dr Pieper; Volkhard Prof Dipl Chem Austel; Frank Dipl Chem Dr Himmelsbach; Guenter Dipl Chem Dr Linz; Brian Dr Guth; Johannes Dipl Che Weisenberger
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1995-09-08
Publication date: 1997-03-13
Also published as: KR960022503A; DE4446300A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Piperazinderivate der allge meinen Formel

deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze, insbesondere deren Salze mit physiolo gisch verträglichen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharma kologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregations hemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
mit der Maßgabe, daß, wenn R_a eine 4-Pyridylgruppe darstellt, nicht gleichzeitig

(a) Y₁ eine -CH₂CO-, -CH(CH₃)CO-, -C(CH₃)₂CO-, -CH₂CH₂CO- Y₂ eine 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder
(b) Y₁ eine -CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 3- oder 4-Piperidinylengruppe,
Y₃ eine -CO-, -CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe darstellen,
(c) Y₁ eine -COCH₂-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder tert.Butyloxygruppe darstellen,

R_a eine Pyridylgruppe,
Y₁ eine -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁-, -SO₂-A₂-, -A₂-SO₂-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-CO-, -CO-NR₁-A₂-, -CO-NR₁-A₂-CO- oder -CO-A₂-NR₁-CO-Gruppe, in denen
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe,
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Cyclohexyl- C_1-3-alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe oder auch durch eine R₁O-Gruppe, sofern diese nicht in a-Stellung zu einem Stickstoffatom steht, substituierte n-C_1-5-Alkylen gruppe und
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-4-Alkylengruppe darstellen,
Y₂ eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder Pyridinylengruppe, eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengrup pe, in denen jeweils eine oder zwei zu einem Stickstoffatom be nachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, eine -NR₁-B- oder -O-B-Gruppe, wobei die Verknüp fung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe oder über das Sauerstoffatom der -O-B-Gruppe erfolgt, in denen
R₁ wie eingangs definiert ist und
B eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Piperidinylen- oder Pyridinylengruppe darstellt, wobei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 3- oder 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- oder mit dem Sauerstoffatom erfolgt und in der zusätzlich eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -CH₂-CH(NHR₂)-CO-, -NR₂-A₃-CO-, -O-A₃-CO- oder -CO-A₃-CO-Gruppe, in denen
R₁ und A₂ wie eingangs definiert sind,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl-C_1-3-alkyl-, Aryl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl-, C_1-5-Alkanoyl-, C_1-5-Alkylsulfonyl-, Aryl-C_1-3-alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Formylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂₁ der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffato men, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen falls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbo nylgruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgrup pe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substi tuiert sein kann, eine Cycloalkenyloxygruppe, in der der Cyclo alkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenyloxy-, Phenylalkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Phenylalki nyloxygruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauer stoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkoxygruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine Bicycloalkoxygruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatomen substituiert sein kann, eine 1,3-Dihydro-3-oxo-1- isobenzfuranyloxygruppe oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren Ester.

Unter dem bei der Definition der vorstehenden Resten erwähnten Ausdrücken "eine Arylgruppe," "eine Phenylgruppe" oder "eine Phenylengruppe" ist jeweils insbesondere eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Alkyl-, Tri fluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Al kanoylamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonylalkoxy-, Alkoxycarbonylalkoxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylengruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vor stehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Koh lenstoffatome enthalten können- und
unter den Estern einer natürlichen α-Aminogruppe deren C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Iso propyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester zu verstehen.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
mit der Maßgabe, daß, wenn R_a eine 4-Pyridylgruppe darstellt, nicht gleichzeitig

(a) Y₁ eine -CH₂CO-, -CH(CH₃)CO-, -C(CH₃)₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -CH₂CH (CH₃) CO-Gruppe,
Y₂ eine 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder
(b) Y₁ eine -CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 3- oder 4-Piperidinylengruppe,
Y₃ eine -CO-, -CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe darstellen,
(c) Y₁ eine -COCH₂-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder tert.Butyloxygruppe darstellen,

R_a eine 3- oder 4-Pyridylgruppe,
Y₁ eine -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in denen
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-5-Alkylengruppe darstellt, wobei die Phenylkerne der vorstehend erwähnten Phenyl- und Phenylalkylgruppen jeweils zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
Y₂ eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 3-Piperidinylen-, 4-Pi peridinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁- Gruppe erfolgt und
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phe nyl-C_1-3-alkylgruppe und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperidinylen gruppe darstellen,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-4-Alkylengruppe,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-al kyl-, Phenyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder C_1-5-Alkanoylgrup pe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Grup pe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure oder deren Estern bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
mit der Maßgabe, daß nicht gleichzeitig

R_a eine 4-Pyridylgruppe,
Y₁ eine -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in denen
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-2-alkylgruppe substituierte n-C_1-5-Alkylengruppe darstellt, wobei die Phenylkerne der vorstehend erwähnten Phenyl- und Phenylalkylgruppen jeweils zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
Y₂ eine 1, 4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt und
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phe nyl-C_1-2-alkylgruppe und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperidinylen gruppe darstellen,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-2-alkylgruppe substituierte n-C_1-4-Alkylengruppe,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_1-5-Alkoxycarbo nyl- oder C_1-3-Alkanoylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-
A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlen stoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder C_5-7-Cyclo alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C_1-5-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure oder deren Estern mit einem C_1-6-Alkanol oder Benzylalkohol bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
mit der Maßgabe, daß nicht gleichzeitig

(a) Y₁ eine -CH₂CO-, -CH(CH₃)CO-, -C(CH₃)₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -CH₂CH(CH₃)CO-Gruppe,
Y₂ eine 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine- CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder
(b) Y₁ eine -CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 4-Piperidinylengruppe,
Y₃ eine -CO-, -CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe darstellen,
(c) Y₁ eine -COCH₂-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder tert.Butyloxygruppe darstellen,

R_a eine 4-Pyridylgruppe,
Y₁ eine -CO-, -COCO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- oder -CO-CH₂-CO-Gruppe, in denen
A₁ eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxyphe nylgruppe substituierte n-C_1-4-Alkylengruppe darstellt,
Y₂ eine 1, 4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt und
R₁ ein Wasserstoffatom und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 4-Piperidinylengruppe darstellen,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine n-C_1-3-Alkylengruppe,
A₃ eine C_1-2-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, Phenylethyl- oder Acetylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C_1-5-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder E eine Glycinylgruppe oder deren Methylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze.

Als besonders wertvolle Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:

(a) [4-trans-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionyl]amino] cyclohexancarbonsäure,
(b) 3-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino] cyclohexylpropionsäure,
(c) 3-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonylamino] cyclohexylcarbonsäure,
(d) 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidi nopropionsäure,
(e) [4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidino essigsäure,
(f) [4-trans-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionyl]amino] cyclohexancarbonsäure-methylester,
(g) 3-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino] cyclohexylpropionsäure-methylester,
(h) [4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonylamino]cyclo hexylcarbonsäure-methylester,
(i) 4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidino essigsäure-methylester,
(j) [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]amino] cyclohexancarbonsäurecyclohexylester,
(k) [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]amino] cyclohexancarbonsäure-isobutylester,

deren Tautomere und deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man beispielsweise die neuen Verbindun gen nach folgenden Verfahren:

a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a und Y₁ wie eingangs definiert sind, oder deren reaktionsfä higen Derivaten mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH-Y₂′-Y₃-E′ (III)in der
Y₃ wie eingangs definiert ist,
Y₂′ mit Ausnahme der Phenylengruppe die für Y₂ eingangs erwähn ten Bedeutungen aufweist und
E′ eine C_1-6-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder C_5-7-Cycloalk oxygruppe darstellt.

Die Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II, in der Y₁ eine -A₁-CO- oder -CO-A₁-CO-Gruppe darstellt, wird ge gebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel III gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokoh lensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Di methoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethyl chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclo hexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuc cinimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluor borat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Tem peraturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel II wie deren Ester, Imidazolide oder Ha logeniden mit einem Amin der allgemeinen Formel III wird vor zugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel gege benenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Me thylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R₂ oder E ein reaktionsfähi ges Wasserstoffatom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist:

Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a und Y₁ bis Y₃ wie eingangs definiert sind und
E′′ eine Hydroxygruppe oder zusammen mit der benachbarten Car bonylgruppe des Restes Y₃ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspalt baren Schutzrest in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet, wobei jedoch mindestens einer der Reste NR₂ oder E′′ einen abspaltbaren Rest enthalten muß,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R₂ oder E ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E eingangs erwähnten Bedeutun gen aufweist.

Als Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe einer Carboxygruppe können beispielsweise die funktionelle Derivate einer Carb oxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester oder Imino ester mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, mit tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carb oxylgruppe und
Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydro genolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemi schen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Tem peraturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Unter den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen können ge gebenenfalls vorhandene N-Acylamino- oder C_1-5-Alkoxycarbonyl gruppen wie eine N-Trifluoracetylamino- oder tert.Butyloxycar bonylgruppe in die entsprechenden Aminogruppen übergeführt wer den.

Bedeutet E′′ in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die tert.Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert.Butylgruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluol sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphor säure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lö sungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, ab gespalten werden. Bei den vorstehend erwähnten Reaktionsbedin gungen können gegebenenfalls vorhandene N-tert.Butyloxycarbo nylaminogruppen in die entsprechenden Aminogruppen übergeführt werden.

Bedeutet E′′ in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch hy drogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse kön nen gleichzeitig andere Reste, z. B. eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe in eine Hydroxygruppe und eine N-Benzylamino-, N-Benzylimino-, N-Benzyloxycarbonylamino- oder N-Benzyloxycarbonyliminogruppe in eine entsprechende Amino- oder Iminogruppe übergeführt werden.

c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y₂ mit Ausnahme der Phenylengruppe wie eingangs erwähnt definiert ist und Y₃ eine -A₂-CO-Gruppe, in der A₂ eine gege benenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-al kylgruppe substituierte n-C_2-4-Alkenylengruppe bedeutet, dar stellen:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a und Y₁ wie eingangs definiert sind und
Y₂′ mit Ausnahme der Phenylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperi dinylengruppe die für Y₂ eingangs erwähnten Bedeutungen auf weist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

A₂′-CO-E (VI)

in der
E wie eingangs definiert ist und
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_2-4-Alkenylengruppe darstellt.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diiso propylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

d. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
Ra wie eingangs definiert ist, mit einer Verbindung der allge meinen Formel

Z₁-Y₁-Y₂-Y₃-E (VIII)

in der
Y₁, Y₂, Y₃ und E wie eingangs definiert sind und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Hydroxy-, Imidazolyl-, 4-Nitrophenyloxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder auch, wenn Y₁ eine Carbonylgruppe darstellt,
Z₁ zusammen mit R₁ eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeutet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base oder gegebenenfalls in Gegenwart eins wasserentziehendes Mittels bei Temperaturen zwischen -30 und 200°C durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, oder mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel VIII wird die Umsetzung vor zugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Aceto nitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dime thylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Na triumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasser entziehenden Mittels wie Triphenylphosphin/Azodicarbonsäure diethylester bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.

e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine C_1-6-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy-, C_5-7-Cyclo alkoxy- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe darstellt:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a und Y₁ bis Y₃ wie eingangs definiert sind, mit einer Verbin dung der allgemeinen Formel

HO-R_b (X)

oder mit einer Verbindung der allgemein Formel

Z₂-R_c (XI)

in denen
R_b eine C_1-6-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe,
R_c eine eine C_1-6-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-Gruppe, in der
R₃, R₄ und R₅ wie eingangs definiert sind und
Z₂ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.

Mit einem Alkohol der allgemeinen Formel X wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelge misch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel X, gegebenen falls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon säure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexyl carbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N′-Carbonyldiimidazol- oder N,N′-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, gegebenenfalls in Ge genwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Tempera turen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI wird die Umset zung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlo rid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform amid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbe schleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

f. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a wie eingangs definiert ist,
Z₃ und Z₄, die gleich oder verschieden sein können, nukleophile Austrittsgruppen wie Halogenatome oder Sulfonyloxygruppen, z. B. Chlor- oder Bromatome, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfo nyloxygruppen, bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

NH₂-Y₁-Y₂-Y₃-E (XIII)

in der
E, Y₂ und Y₃ wie eingangs definiert sind und
Y₁ eine -A₁-CO- oder -A₂-SO₂-gruppe darstellt, wobei A₁ und A₂ wie eingangs definiert sind.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Di methylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vor zugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Ka liumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gege benenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wie der abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Te trahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxyben zyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zu sätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Es sigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natrium hydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylre stes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperatu ren zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge oder wäßriger Lithiumhydroxid-Lösung gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Metha nol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphos phin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Allylgrup penakzeptors wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)chlorid in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenenfalls in Ge genwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Tem peraturen zwischen 20 und 70°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Ge genwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperatu ren zwischen 20 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlen stoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemi sche durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Ra cematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 ste reogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unter schiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromato graphie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diaste reomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfal len, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentren nung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbeson dere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemi sches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslich keiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Deriva ten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch ak tive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandel säure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy droxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XXXI).

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Piperazinderi vate der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere de ren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle pharmakologische Ei genschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkun gen.

Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

1. Hemmung der Bindung von ³H-BIBU 52 an Humanthrombozyten

Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit ³H-BIBU 52 [= (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(carboxyl)methyl]-2-pyrrolidinon[3-³H-4-biphenylyl]], das den literaturbekannten Liganden ¹²⁵J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-4,214,245) und verschiedenen Konzentrationen der zu te stenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der ³H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.

Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM). Das Blut wird 10 Minuten bei 170 × g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest blut wird zur Gewinnung von Plasma noch einmal scharf abzentri fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1 : 10 verdünnt. 750 µl werden mit 50 µl physiologischer Kochsalzlösung, 100 µl Testsubstanzlösung, 50 µl ¹⁴C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 µl ³H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minu ten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird an stelle der Testsubstanz 5 µl BIBU 52 (Endkonzentration: 30 µM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10 000 × g zentri fugiert und der Überstand abgezogen. 100 µl hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 µl 0,2N NaOH gelöst, 450 µl werden mit 2 ml Szintillator und 25 µl 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem ¹⁴C-Gehalt bestimmt, der gebundene Ligand aus der ³H-Messung. Nach Abzug der unspezifischen Bin dung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentration der Test substanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hem mung der Bindung ermittelt.

2. Antithrombotische Wirkung Methodik

Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumenverhältnis 1 : 10 versetzt.

Collagen-induzierte Aggregation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensus pension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit ge schlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurch lässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical densi ty".

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche mie, München.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:

Die neuen Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach intravenöser Gabe von 30 mg/kg der erfindungsgemäßen Ver bindungen der allgemeinen Formel I an der Maus keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.

Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen Piperazinderivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen klei nere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrix interaktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebro vasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbe ner Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Be gleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäß interventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.

Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 µg und 30 mg/kg Kör pergewicht, vorzugsweise bei 1 µg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Rezep tor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombi nationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Al kylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Pro stacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouroki nase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie He parin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Antago nisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer akti vierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen säure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Was ser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearyl alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche gale nische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu tern:

Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel I 3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionsäure a) 3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionsäure-methylester- dihydrochlorid

Eine Lösung von 4 g (0,0245 Mol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin, 21,1 g (0,245 Mol) Acrylsäure-methylester und 6,5 ml (0,0358 Mol) einer 40%igen methanolischen Lösung von Benzyltri methylammoniumhydroxid in 50 ml Methanol und 50 ml Chloroform wird während 3 Stunden auf Rückfluß-Temperatur erhitzt. An schließend wird das Lösungsmittel unter Wasserstrahlvakuum ab destilliert und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Was ser verteilt. Die Methylenchlorid-Extrakte werden über Natrium sulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Ether gelöst und mit etherischer Salzsäure bis pH 3 angesäuert. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 6,4 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: <330°C
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,25)

b) 3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-propionsäure

Zu einer Lösung von 6 g (0,02 Mol) 3-[4(4-Pyridyl)piperazin- 1-yl]propionsäure-methylester-dihydrochlorid in 80 ml Tetrahy drofuran und 100 ml Wasser gibt man eine Lösung von 4,2 g (0,1 Mol) Lithiumhydroxid in 100 ml Wasser und rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand in absolutem Ethanol aufgenommen. Man versetzt mit 5,3 g (0,1 Mol) Ammonchlorid, saugt die ausgeschiedenen anorganischen Salze ab und engt die verbleibende Lösung zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 3,4 g (72,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 215°C
R_f-Wert: 0,21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel II 4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]buttersäure-dihydrochlorid a) 4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]buttersäure-ethylester dihydrochlorid

Zu einer Lösung von 6,4 g (0,039 Mol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin in 150 ml Methanol gibt man unter Rühren 9,1 g (0,047 Mol) 4-Brombuttersäure-ethyleter (6,7 ml) und 6,0 g (0,047 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin (4,3 ml) und erhitzt die so entstandene Lösung während 48 Stunden auf Rückfluß-Temperatur. Anschließend wird die Lösung unter Vakuum eingeengt und der Rückstand zwi schen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Ethanol gelöst und mit etherischer Salzsäure bis pH 3 angesäuert. Man engt er neut unter Vakuum zur Trockne ein, verreibt den Rückstand mit Aceton und saugt die Kristalle ab.
Ausbeute: 6 g (43,7% der Theorie).
Massenspektrum: M⁺ = 277
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,25)

b) 4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]buttersäure

6 g (0,017 Mol) 4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]buttersäure- ethylester-dihydrochlorid werden in 120 ml halbkonzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird während 18 Stunden bei Raum temperatur stehen gelassen und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit Aceton verrieben und der amorphe Festkörper abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 5,2 g (94,2% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 249
R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

Beispiel III [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]essigsäure-dihydrochlorid a) [(4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]essigsäure-methylester- hydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Pyridyl)-piperazin und Bromessigsäureme thylester analog Beispiel IIIa.

b) [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]essigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]essigsäure-me thylester-dihydrochlorid und halbkonzentrierter Salzsäure ana log Beispiel IIIb.

Beispiel IV 5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]valeriansäure-dihydrochlorid a) 5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-ylivaleriansäure-ethylester

Zu einer Lösung von 6,4 g (0,039 Mol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin in 150 ml Ethanol gibt man unter Rühren 11,5 g (0,055 Mol) 5-Bromvaleriansäure-ethylester (8,7 ml) und 7,1 g (0,055 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin (5,0 ml) und erhitzt die so entstandene Lösung während 48 Stunden auf Rückfluß-Temperatur. Anschließend wird die Lösung unter Vakuum eingeengt und der Rückstand zwi schen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 10 g (87,5% der Theorie), Öl
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

b) 5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]valeriansäure-dihydrochlorid

10 g (0,034 Mol) 5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]valeriansäure ethylester werden in 150 ml halbkonzentrierter Salzsäure ge löst. Diese Lösung wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend unter Vakuum zur Trockne ein geengt. Man versetzt zweimal mit Aceton und engt jedesmal unter Vakuum zur Trockne ein, wobei man einen farblosen Schaum er hält, der als Rohprodukt weiter umgesetzt wird.
Ausbeute: 9,0 g (78% der Theorie),
R_f-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)

Beispiel V [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonsäure a) [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonsäure-ethylester

Eine Lösung von 4,0 g (0,025 Mol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin, 4,4 g (0,029 Mol) Malonsäure-ethylesterchlorid (3,8 ml) und 3,9 g (0,029 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin (5 ml) in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wird während 6 Stunden auf Rückfluß- Temperatur erhitzt. Anschließend wird die Lösung unter Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgel- Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 0,5 : 0,05 und 9 : 1 : 0,1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 5 g (73,6% der Theorie),
Massenspektrum; M⁺ = 277
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

b) [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonsäure

Eine Lösung von 5,0 g (0,018 Mol) [4-(4-Pyridyl)-piperazin- 1-yl]malonsäure-ethylester in 100 ml halbkonzentrierter Salz säure wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird dreimal mit Aceton versetzt und jeweils unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 4,7 g (89,5% der Theorie),
Farbloser Schaum
Massenspektrum; M⁺ = 249
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

Beispiel VI 4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidin a) 4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-N-benzyl- piperidin

Zu einer Lösung von 8,2 g (0,05 Mol) N,N′-Carbonyldiimidazol und 4,3 g (0,063 Mol) Imidazol in 300 ml trockenem Dimethyl formamid tropft man bei -5°C und unter Rühren eine Lösung von 8 g (0,042 Mol) 4-Amino-N-benzyl-piperidin (8,6 ml) in 20 ml trockenem Dimethylformamid und rührt eine weitere Stunde bei 5°C und dann während einer Stunde bei Raumtemperatur. Anschlie ßend tropft man 6,9 g (0,042 Mol) 4-Pyridyl-piperazin, gelöst in 50 ml Dimethylformamid, zu und läßt über Nacht bei Raumtem peratur rühren. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne einge engt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, einge engt und über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylen chlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 0,5 : 0,05 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 5,0 g (31,2% der Theorie),
Massenspektrum; M⁺ = 379
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

b) 4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidin

Eine Lösung von 5 g (0,13 Mol) 4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]-N-benzyl-piperidin in 100 ml Methanol wird bei Raumtemperatur und unter einem Druck von 50 psi über Palla diumdihydroxid auf Kohle als Katalysator erschöpfend hydriert.

Nach Abfiltrieren des Katalysators wird die verbleibende Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 2,0 g (54% der Theorie), Öl
Massenspektrum: M⁺ = 289
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

Beispiel VII 4-Amino-piperidin-1-yl-essigsäure-methylester-dihydrochlorid a) 4-tert.Butyloxycarbonylamino-N-benzyl-piperidin

Zu einer Lösung von 50 g (0,26 Mol) 4-Amino-1-benzyl-piperidin in 300 ml trockenem Dioxan tropft man unter Rühren und Kühlen mit Wasser eine Lösung von 60 g (0,276 Mol) Di-tert.Butyldicar bonat in 150 ml trockenem Dioxan. Man rührt nach beendeter Zu gabe 4 Stunden bei Raumtemperatur und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird mit wenig Ether und Petrolether verrieben, abgesaugt und mit Petrolether ge waschen.
Ausbeute: 70,6 g (92,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 114-115°C
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

b) 4-tert.Butyloxycarbonylamino-piperidin

Eine Lösung von 5 g (0,017 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonylamino-N- benzyl-piperidin in 50 ml Methanol wird mit etherischer Salz säure bis pH 6 angesäuert und über Palladium auf Kohle (10%ig) unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi bei Raumtemperatur er schöpfend hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Fil trat unter Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Ether verrieben und der Festkörper abgesaugt.
Ausbeute: 3,3 g (95,7% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 200
R_f-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

c) 4-tert.Butyloxycarbonylamino-piperidin-1-yl-essigsäure- methylester

Eine Lösung von 3,0 g (0,013 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonyl amino-piperidin, 1,9 g (0,13 Mol) Bromessigsäure-methylester (1,2 ml) und 2,6 g (0,025 Mol) Triethylamin (3,4 ml) wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird unter Va kuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Na triumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 3,1 g (89,8% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 272
R_f-Wert: 0,43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

d) 4-Aminopiperidin-1-yl-essigsäure-methylester-dihydrochlorid

Eine Lösung von 3,1 g (0,011 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonyl amino-piperidinessigsäure-methylester in 30 ml Methanol wird mit 30 ml etherischer Salzsäure angesäuert und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend engt man unter Va kuum zur Trockne ein, verreibt den Rückstand mit Ether und saugt den Festkörper ab.
Ausbeute: 2,4 g (100% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 140
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel VIII N-[4-Nitrophenyloxycarbonyl]-3-(4-piperidinyl)-propionsäure- methylester

Zu einer Lösung von 4,75 g (0,0229 Mol) 3-(4-Piperidinyl)-pro pionsäure-methylester und 4,93 g (0,0229 Mol) Chlorameisensäu re-p-nitrophenylester in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran tropft man bei 0°C und unter Rühren 8 ml (0,0573 Mol) Triethyl amin und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Anschlie ßend erhitzt man während 4 Stunden auf Raumtemperatur und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zwischen Me thylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase abge trennt, getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 9 g Öl, das als Verunreinigung 4-Nitrophenol enthält.
Massenspektrum: M⁺ = 336
R_f-Wert: 0,93 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel IX N-tert.Butyloxycarbonyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] carbonyl]piperidinyl]-β-alanin-methylester

Zu einer Lösung von 5 g (0,0155 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl-N- (4-piperidinyl)-β-alanin-methylester-hydrochlorid und 4,8 ml (0,0341 Mol) Triethylamin in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran tropft man bei Raumtemperatur und unter Rühren eine Lösung von 4,1 g (0,0186 Mol) Chlorameisensäure-p-nitrophenylester in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran und läßt weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Das ausgefallene Triethylammoniumchlorid wird abgesaugt. Die verbleibende Lösung wird mit 2,53 g (0,0155 Mol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin und 2,8 ml (0,0155 Mol) N-Ethyl diisopropylamin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur ste hen gelassen. Nach Einengen zur Trockne wird der verbleibende ölige Rückstand während 6 Stunden auf 140°C erhitzt. Da laut Dünnschicht-Chromatogramm die Umsetzung noch nicht vollständig war, werden nochmals 1 g (0,0061 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin zugegeben und weitere 6 Stunden auf 140°C erhitzt. Nach dem Ab kühlen wird mit Petrolether verrieben, abdekantiert und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die Essig ester-Phase wird mit 1N Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, ge trocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel- Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid mit 2,5% Methanol und Methylenchlorid mit 5% Methanol und 0,4% konz. Ammoniak als Elutionsmittel verwendet werden.
Ausbeute: 2,36 g (32% der Theorie),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 476
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel X N-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)-4-(4-piperidinyl)]-buttersäure methylester

Hergestellt aus 4-(4-Piperidinyl)]-buttersäuremethylester-hy drochlorid, Chlorameisensäure-p-nitrophenylester und N-Ethyl diisopropylamin analog Beispiel VIII.
Öl, das langsam kristallisiert.
R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel XI N-tert.Butyloxycarbonyl-N-[[4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester

Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarbonyl-N-[4-[1-(4-nitrophe nyloxycarbonyl)-piperidinyl]]-glycinmethylester (Herstellung analog Beispiel VIII) und 1-(4-Pyridyl)-piperazin analog Bei spiel IX.

Beispiel XII N-tert.Butyloxycarbonyl-N-(4-piperidinyl)-β-alanin-methylester hydrochlorid a) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-β-alanin-methylester-hydrochlorid

Eine Lösung von 50 g (0,263 Mol) 4-Amino-1-benzyl-piperidin und 28,5 ml (0,263 Mol) Acrylsäure-ethylester in 300 ml Methanol wird 4 Stunden lang aufRückfluß-Temperatur erhitzt. Anschlie ßend engt man unter Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in Aceton, säuert mit etherischer Salzsäure bis pH 3 an und engt erneut unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird mit Aceton verrieben. Das ausgeschiedene kri stalline Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 48,7 g (50,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 172-180°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

b) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-tert.butyloxycarbonyl-β-alanin- methylester-hydrochlorid

Eine Lösung aus 25 g (0,0716 Mol) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-β- alanin-methylester-hydrochlorid, 15,8 g (0,072 Mol) Di-tert.bu tyldicarbonat und 20 ml (0,138 Mol) Triethylamin in 100 ml Di oxan und 100 ml Wasser wird während 48 Stunden bei Raumtem peratur stehen gelassen. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Ethanol gelöst und mit etherischer Salzsäure bis pH 6 angesäu ert. Man engt die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein, verrührt den Rückstand mit Aceton und saugt den Festkörper ab.
Ausbeute: 24,1 g (81,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 196-197°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

c) N-tert.Butyloxycarbonyl-N-(4-piperidinyl)-β-alanin-methyl ester-hydrochlorid

24 g (0,05 Mol) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-tert.butyloxy carbonyl-β-alanin-methylester-hydrochlorid werden in 900 ml Me thanol bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi über Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 20,4 g Öl,
R_f-Wert: 0,17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel XIII N-tert.Butyloxycarbonyl-N-(4-piperidinyl)-glycin-methylester- hydrochlorid a) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-glycin-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-Amino-1-benzyl-piperidin, Bromessigsäureme thylester und N-Ethyl-diisopropylamin.

b) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-tert.butyloxycarbonyl-glycin methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-glycin-methylester- hydrochlorid, Di-tert.butyldicarbonat und Triethylamin.

c) N-tert.Butyloxycarbonyl-N-(4-piperidinyl)-glycinmethylester- hydrochlorid

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]glycin-methylester- hydrochlorid durch erschöpfendes Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).

Beispiel XIV N-Methyl-N-(4-piperidinyl)-β-alaninmethylester-dihydrochlorid a) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-methyl-β-alaninmethylester-di hydrochlorid

Eine Suspension von 28,8 g (0,026 Mol) N-[1-Benzyl-4-piperi dinyl]-β-alaninmethylester-dihydrochlorid, 2,7 g (0,09 Mol) Pa raformaldehyd und 5,2 g (0,083 Mol) Natriumcyanoborhydrid in 100 ml Ethanol wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und säuert mit 1n Salzsäure bis pH 2 an. Man extrahiert mit Essigester, macht die wäßrige Phase mit verdünnter Natronlauge alkalisch und extra hiert erschöpfend mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methy lenchlorid-Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trock ne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule ge reinigt, wobei Methylenchlorid mit 3% und mit 5% Methanol als Elutionsmittel verwendet wird. Die vereinigten Eluate werden mit etherischer Salzsäure auf pH 3 angesäuert und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt und abgesaugt.
Ausbeute: 20,8 g (69,5% der Theorie)
Schmelzpunkt: 224-227°C
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)

b) N-Methyl-N-(4-piperidinyl)-β-alaninmethylester-dihydrochlo rid

Hergestellt durch Hydrieren von N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N- methyl-β-alaninmethylester-dihydrochlorid mit Palladium auf Kohle (10%ig).
Ausbeute: 15,8 g (95,4% der Theorie)
Schmelzpunkt: 194-195°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Analog Beispiel XIV können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) N-Methyl-N-(4-piperidinyl)-glycinmethylester-dihydro chlorid a) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-methyl-glycinmethylester-di hydrochlorid

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]glycin-methylester- dihydrochlorid, Paraformaldehyd und Natriumcyanoborhydrid.

b) N-Methyl-N-(4-piperidinyl)-glycinmethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-methyl-glycin methylester-dihydrochlorid durch erschöpfendes Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).

(2) N-(2-Phenylethyl)-N-(4-piperidinyl)-β-alanin-methylester- dihydrochlorid a) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-(2-phenylethyl)-β-alanin-me thylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-β-alanin-methyl ester-dihydrochlorid, Phenylacetaldehyd und Natriumcyanobor nydrid.

b) N-(2-Phenylethyl)-N-4-(piperidinyl)-β-alanin-methylester- dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-(2-phenylethyl)-β- alanin-methylester-dihydrochlorid durch erschöpfendes Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).

Beispiel XV N-Acetyl-N-(4-piperidinyl)-β-alanin-methylester-hydrochlorid a) N-Acetyl-N-[1-benzyl-4-piperidinyl]-β-alanin-methylester- hydrochlorid

Eine Lösung von 25 g (0,0716 Mol) N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-β- alanin-methylester-hydrochlorid, 20 ml (0,143 Mol) Triethylamin und 8,1 ml (0,0859 Mol) Acetanhydrid in 300 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit 2n Natronlauge auf pH 8 eingestellt und mit Essigester er schöpfend extrahiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte wer den getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule mit Methylenchlorid, das 3% Methanol enthält, gereinigt. Die Eluate werden einge engt, der Rückstand in Aceton gelöst, mit etherischer Salzsäure auf pH 6 angesäuert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Ace ton/Ether zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 19 g (74,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 138-140°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

b) N-Acetyl-N-(4-piperidinyl)-β-alanin-methylester-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel XIIc durch Hydrieren mit Palladium auf Kohle (10%ig).
Ausbeute: 13,2 g (93,2% der Theorie),
Sehr hygroskopischer Festkörper
Massenspektrum: M⁺ = 228
R_f-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel XVI 4-(4-Piperidinyl)-buttersäuremethylester-hydrochlorid a) 2-[2-(4-Pyridyl)-ethyl]malonsäue-diethylester-hydrochlorid

In 180 ml absolutem Ethanol löst man 13,4 g (0,583 Mol) Natrium und gibt zu der so entstandenen Lösung portionsweise 204 ml (1,35 Mol) Malonsäure-diethylester, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildet. Diesen Niederschlag bringt man durch Er wärmen auf 30-40°C und Verdünnen mit absolutem Ethanol in Lö sung und tropft innerhalb von 1,5 Stunden unter Rühren eine Lö sung von 63 ml (0,583 Mol) 4-Vinylpyridin in 120 ml absolutem Ethanol zu. Nach beendeter Zugabe erhitzt man während 3 Stunden auf Rückflußtemperatur, engt anschließend auf ein kleines Volu men ein und verdünnt mit 450 ml halbkonzentrierter Salzsäure. Man extrahiert zweimal mit Ether, um überschüssigen Malonsäure diethylester zu entfernen, stellt die wäßrige Phase mit Natri umcarbonat alkalisch und extrahiert erschöpfend mit Methylen chlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule ge reinigt, wobei Essigester/Cyclohexan = 1 : 1 als Elutionsmittel verwendet wird. Der ölige Rückstand (78,6 g = 50,8% der Theo rie) wird in Aceton gelöst und mit etherischer Salzsäure bis pH 3,5 angesäuert und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert über Nacht, wird mit Aceton/Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 65 g (37% der Theorie),
R_f-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

b) 2-[2-(4-Piperidinyl)-ethyl]malonsäure-diethylester-hydro chlorid

64,5 g (0,21 Mol) 2-[2-(4-Pyridyl)-ethyl]malonsäure-diethyl ester-hydrochlorid werden in 400 ml absoluten Ethanol bei Raum temperatur und einem Wasserstoff-Druck von 50 psi über Platin dioxid als Katalysator erschöpfend hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird die verbleibende Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird min Aceton zur Kristalli sation gebracht und abgesaugt.
Ausbeute: 62,8 g (95,5% der Theorie) sehr flygroskopischer Kri stalle, die an der Luft zerfließen,
R_f-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

c) 4-(4-Piperidinyl)-buttersäure-hydrochlorid

Eine Lösung von 62 g (0,201 Mol) 2-[2-(4-Piperidinyl)-ethyl] malonsäure-diethylester-hydrochlorid in 600 ml konzentrierter Salzsäure wird während 24 Stunden auf Rückflußtemperatur er hitzt und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und eingeengt. Diese Opera tion wird noch dreimal wiederholt.
Ausbeute: 44,3 g farblose Kristalle, die noch etwas Toluol ent halten,
R_f-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

c) 4-(4-Piperidinyl)-buttersäure-methylester-hydrochlorid

In 800 ml Methanol werden unter Rühren bei -10°C langsam 18 ml (0,242 Mol) Thionylchlorid eingetropft. Anschließend tropft man bei gleicher Temperatur eine Lösung von 44,3 g (0,201 Mol) 4-(4- Piperidinyl)-buttersäure-hydrochlorid in 100 ml Methanol zu, rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter und engt dann unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zwischen 50%iger Ka liumcarbonat-Lösung und Ether verteilt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Ether-Ex trakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit etherischer Salzsäure bis pH 6 angesäuert und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rück stand wird mit Aceton verrieben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt.
Auswaage: 35,5 g (88,7% der Theorie)
Schmelzpunkt: 99-105° 54110 00070 552 001000280000000200012000285915399900040 0002019533224 00004 53991C (Zers.)

Beispiel XVII 4-Piperidinyloxyessigsäure-methylester-hydrochlorid a) N-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyloxyessigsäure-methyl ester

Zu einer Lösung von 10 g (0,05 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl- 4-piperidinol in 100 ml trockenen Tetrahydrofuran gibt man un ter Rühren 2,3 g (0,05 Mol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) und rührt weitere 2 Stunden. Anschließend tropft man unter weiterem Rühren 7,6 g (0,05 Mol) Bromessigsäure-methylester (5 ml) zu und rührt über Nacht weiter. Das nicht umgesetzte Natriumhydrid wird durch Zugabe von Wasser zerstört. Man extrahiert mit Es sigester, trocknet die vereinigten Essigester-Extrakte und engt diese unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlo rid, das 1% Methanol enthält).
Ausbeute: 4,9 g (36,1% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 273
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5 : 0,5)

b) 4-Piperidinyloxyessigsäure-methylester-hydrochlorid

Eine Lösung von 4,9 g (0,018 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl- 4-piperidinyloxyessigsäure-methylester in 10 ml Methanol wird mit 30 ml etherische Salzsäure versetzt und während 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit Ether und saugt den Festkörper ab.
Ausbeute: 3,1 g farbloser Festkörper (82,5% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 173
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Mehtanol = 9 : 1)

Beispiel XVIII α-Brom-4-methoxycarbonylmethyloxy-acetophenon a) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-acetophenon

Zu einer Lösung von 8 g (0,06 Mol) 4-Hydroxy-acetophenon in 100 ml trockenem Dimethylformamid gibt man 9 g (0,06 Mol) Brom essigsäure-methylester (5,6 ml) und 8 g (0,06 Mol) Kaliumcarbo nat. Man erhitzt 5 Stunden lang auf Rückfluß-Temperatur und rührt anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwi schen Essigester und Wasser verteilt. Die vereinigten organi schen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 8,6 g amorpher Festkörper (70,3% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 208
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)

b) α-Brom-4-methoxycarbonylmethyloxy-acetophenon

Zu einer Lösung von 2 g (0,0096 Mol) 4-Methoxycarbonylmethyl oxy-acetophenon in 40 ml Ether und 10 ml Dioxan tropft man un ter Rühren und bei Raumtemperatur ein Suspension von 0,0106 Mol Bromdioxan (hergestellt aus 1,7 g Brom und 8 ml Dioxan) in Di oxan. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur und engt anschließend unter Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 1,3 g Rohprodukt,
R_f-Wert: 0,60 Doppelfleck (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)

Analog Beispiel XVIII kann folgende Verbindung hergestellt wer den:

(1) 4-[α-Brom-acetyl)-phenylessigsäuremethylester

Hergestellt aus 4-Acetyl-phenylessigsäuremethylester und Brom dioxan.

Beispiel XIX 3-Methoxycarbonylmethyloxy-anilin a) 3 -Methoxycarbonylmethyloxy-nitrobenzol

Zu einer Lösung von 9 g (0,065 Mol) m-Nitrophenol in 100 ml trockenem Dimethylformamid gibt man 8,8 g (0,065 Mol) Kalium carbonat und rührt 1/2 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man 10,9 g (0,07 Mol) Bromessigsäure-methylester (6,7 ml) zu und erhitzt 5 Stunden lang auf 80°C. Anschließend engt man die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rück stand zwischen Essigester und Wasser. Die vereinigten organi schen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 9,2 g (67,3% der Theorie),
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid)

b) 3 -Methoxycarbonylmethyloxy-anilin

9,2 g (0,046 Mol) 3-Methoxycarbonylmethoxy-nitrobenzol werden in Methanol über 1,5 g Raney-Nickel bei einem Wasserstoffdruck von 50 psi und bei Raumtemperatur erschöpfend hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird die Lösung eingeengt.
Ausbeute: 7,0 g Öl (88,7% der Theorie),
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)

Beispiel XX 4-Methyloxycarbonylmethyloxy-anilin a) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-nitrobenzol

Hergestellt aus 4-Nitrophenol, Bromessigsäure-methylester und Cäsiumcarbonat analog Beispiel XIXa.
Ausbeute: 10,4 g (91,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 86-88°C

b) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-anilin

Hergestellt aus 4-Methoxycarbonylmethyloxy-nitrobenzol durch Hydrieren über Raney-Nickel analog Beispiel XIXb.
Ausbeute: 9,5 g Harz (98,4% der Theorie),
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel XXI 3-(4-Amino-phenyl)-propionsäure-methylester-hydrochlorid

Eine Lösung von 15 g (0,0991 Mol) 3-(4-Amino-phenyl)-propion säure in 100 ml Methanol wird unter Rühren und Kühlen mit Me thanol/Eis tropfenweise mit 12,96 g (0,11 Mol) Thionylchlorid (7,93 ml) versetzt. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 30 Minuten unter Kühlung und anschließend über Nacht bei Raumtem peratur. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol/Ether.
Ausbeute: 16,8 g (85,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 165-167°C

Beispiel XXII N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidin-4-carbon säure a) N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidin-4-car bonsäure-methylester

Herstellung durch Umsetzen von Piperidin-4-carbonsäure-methyl ester mit Chlorameisensäure-p-nitro-phenylester in Gegenwart von Triethylamin zu N-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)-piperidin- 4-carbonsäure-methylester und anschließender Umsetzung dieses Zwischenproduktes mit 1-(4-Pyridyl)-piperazin analog Beispiel IX.

b) N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidin-4-car bonsäure

Herstellung durch Umsetzung von N-[[4-[4-Pyridyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]piperidin-4-carbonsäure-methylester mit halbkon zentrierter Salzsäure analog Beispiel 4.

Beispiel XXIII 4-(Ethoxycarbonyl-2-ethyloxy)-piperidin-trifluoracetat a) 4-(Ethoxycarbonyl-2-ethyloxy)-N-tert.butyloxycarbonyl piperidin

Zu einer Lösung von 10 g (0,0497 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl- 4-piperidinol in 20 ml Dioxan gibt man 0,3 g (0,0027 Mol) Ka lium-tert.butylat und anschließend tropfenweise und unter Rüh ren 13,5 ml (0,124 Mol) Acrylsäure-ethylester und erhitzt wäh rend 7 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die or ganische Phase wird getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gerei nigt (Elutionsmittel: Cyclohexan/Essigester = 10 : 3).
Ausbeute: 4,5 g Öl (30% der Theorie),
R_f-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

b) 4-(Ethoxycarbonyl-2-ethyloxy)-piperidin-trifluoracetat

4,5 g (0,015 Mol) 4-(Ethoxycarbonyl-2-ethyloxy)-N-tert.butyl oxycarbonyl-piperidin werden in einer Mischung aus 30 ml Methy lenchlorid und 20 ml Trifluoressigsäure 4 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein und erhält 4,5 g eines farblosen Öls.
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel XXIV 4-trans-(L-Alanyl)-amino-cyclohexancarbonsäuremethylester trifluoracetat a) 4-trans-(N-tert.Butyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino-cyclo hexancarbonsäuremethylester

Zu einer Lösung von 2,5 g (0,013 Mol) (N-tert.Butyloxycarbo nyl-L-alanin und 3,9 ml (0,028 Mol) Triethylamin in 100 ml trockenem Dimethylformamid gibt man bei -50°C unter Rühren 1,8 ml (0,0145 Mol) Chlorameisensäureisobutylester und rührt eine Stunde lang bei Raumtemperatur weiter. Anschließend gibt man 2,6 g (0,013 Mol) 4-Amino-cyclohexancarbonsäuremethyl ester-hydrochlorid zu und läßt über Nacht stehen. Nach Einen gen und Verteilen des Rückstandes zwischen Wasser und Essig ester wird die organische Phase getrocknet und erneut zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Ether/Petrolether kristallisiert.
Ausbeute: 3,47 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 136-137°C
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol 9 : 1)

b) 4-trans-(L-Alanyl)-amino-cyclohexancarbonsäuremethylester trifluoracetat

Hergestellt aus 3,4 g (0,01 Mol) 4-trans-(N-tert.Butyloxycar bonyl-L-alanyl)-amino-cyclohexancarbonsäuremethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel XXIIIb.
Ausbeute 6 g öliges Rohprodukt,
R_f-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel XXV N-(O-Methyl-L-tyrosyl)-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester trifluoracetat a) N-(tert.Butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosyl)-4-piperi dinyloxy-essigsäure-methylester

Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosin, 4-Piperidinyloxyessigsäure-methylester-hydrochlorid, Chlor ameisensäureisobutylester und Triethylamin analog Beispiel XXIVa.

b) N-(O-Methyl-L-tyrosyl)-4-piperidinyloxy-essigsäure-methyl ester-trifluoracetat

Hergestellt aus N-(tert.Butyloxycarbonyl)-O-methyl-L-tyrosyl)- 4-piperidinyloxyessigsäure-methylester und 50%iger Trifluor essigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel XXIIIb.

Beispiel XXVI N-(L-Alanyl-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester-trifluor acetat a) N-(tert.Butyloxycarbonyl-L-alanyl-4-piperidinyloxyessig säure-methylester

Hergestellt aus N-tert.Butyloxy-L-alanin, 4-Piperidinyloxy essigsäure-methylester-hydrochlorid, Chlorameisensäureisobu tylester und Triethylamin analog Beispiel XXIVa.

b) N-(L-Alanyl)-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester-tri fluoracetat

Hergestellt aus N-(tert.Butyloxycarbonyl-L-alanyl)-4-piperi dinyloxyessigsäure-methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel XXIIIb.

Beispiel XXVII 4-trans-(O-Methyl-L-tyrosyl)-amino-cyclohexancarbonsäureme thylester-trifluoracetat a) 4-trans-(N-tert.Butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosyl)-amino cyclohexancarbonsäuremethylester

Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosin, 4-Amino-cyclohexancarbonsäuremethylester-hydrochlorid, Chlor ameisensäureisobutylester und Triethylamin analog Beispiel XXIVa.
Schmelzpunkt: 151-153°C
R_f-Wert: 0,7 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

b) 4-trans-(O-Methyl-L-tyrosyl)-amino-cyclohexancarbonsäureme thylester-trifluoracetat

Hergestellt aus 4-trans-(N-tert.Butyloxycarbonyl-O-methyl- L-tyrosyl)-amino-cyclohexancarbonsäuremethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel XXIIIb.
R_f-Wert: 0,4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel XXVIII 4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenylessigsäure a) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenylessigsäurebenzylester

Zu einer Suspension von 8,4 g (0,035 Mol) 4-Hydroxy-phenyles sigsäurebenzylester und 4,8 g (0,035 Mol) getrocknetem Kalium carbonat in 100 ml Dimethylformamid gibt man nach 45 Minuten Rühren bei Raumtemperatur langsam 5,3 g (0,038 Mol) Bromessig säuremethylester und erhitzt ausschließend unter weiterem Rüh ren während 5 Minuten auf 80°C. Hiernach wird über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Man filtriert vom Festkörper ab und engt die Mutterlauge unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid als Elutionsmittel dient.
Ausbeute: 7,9 g amorpher Festkörper (72,9% der Theorie).

b) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenylessigsäure

7,8 g (0,025 Mol) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenylessigsäure benzylester werden in 150 ml Methanol in Gegenwart von 8 g Palladiumhydroxid auf Kohle bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi erschöpfend hydriert. Nach Entfer nen des Katalysators wird die Mutterlauge unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 4,7 g harziges Rohprodukt (84,5% der Theorie).

Beispiel XXIX 3-[[4-Methoxycarbonylmethyl)-piperidinyl]propionsäure-hydro chlorid a) 3-[[4-Methoxycarbonylmethyl)-piperidinyl]propionsäure- tert.butylester

Hergestellt aus 4-Piperidinyl-essigsäuremethylester-hydrochlo rid, Acrylsäure-tert.butylester und Triton B analog Beispiel 7.

b) 3-[[4-Methoxycarbonylmethyl)-piperidinyl]propionsäure- hydrochlorid

Hergestellt aus 3-[(4-Methoxycarbonylmethyl)-piperidinyl]pro pionsäure-tert.butylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel XXIIIb.

Beispiel XXX 3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionsäure a) 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-ylipropionsäureethylester

Hergestellt aus (4-Pyridyl)-piperazin und Acrylsäureethylester analog Beispiel 7.
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

b) 3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionsäure

Hergestellt aus Verbindung des Beispiels XXXa durch Hydrolyse in Gegenwart von Chlorwasserstoff/Wasser = 1 : 1 analog Beispiel 5.
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,25)

Beispiel XXXI 4-((4-Pyridyl)-piperazin-1-yl)oxalsäure a) 4-((4-Pyridyl)-piperazin-1-yl)oxalsäuremethylester

Hergestellt aus äquimolaren Mengen 4-(4-Pyridyl)-piperazin, Triethylamin und Oxalsäuremethylesterchlorid in Tetrahydrofu ran.

b) 4-((4-Pyridyl)-piperazin-1-yl)oxalsäure

Hergestellt aus 4-((4-Pyridyl)-piperazin-1-yl)oxalsäuremethyl ester durch Hydrolyse mit einer äquimolaren Menge wäßriger 1N Natronlauge in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur.

Herstellung der Endprodukte:

Beispiel 1 [4-trans-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionyl]amino] cyclohexancarbonsäure-methylester

Zu einer Lösung von 1,2 g (0,0051 Mol) 3-[4-(4-Pyridyl)-pipera zin-1-yl]propionsäure in 100 ml trockenem Dimethylformamid gibt man unter Rühren und bei Raumtemperatur 1,8 g (0,0056 Mol) 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluor borat, 0,8 g (0,0056 Mol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol, 1 g (0,0051 Mol) p-trans-Amino-cyclohexylcarbonsäure-methylester hydrochlorid und 1 g (0,01 Mol) N-Methyl-morpholin und rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockene ein. Der verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt (Elu tionsmittel: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 20 : 1 : 0,25).
Ausbeute: 1,1 g (57,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 162-164°C
R_f-Wert: 0,43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,25)

Analog Beispiel 1 können folgende Verbindungen hergestellt wer den:

(1) N-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionyl]-3-(4-pipe ridinyl)propionsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionsäure und 3-(4-Piperidinyl)-propionsäure-methylester.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 388
R_f-Wert: 0,70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(2) N-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]butyryl]-4-piperidinyl- essigsäure-methylester-dihydrochlorid

hergestellt aus 4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]buttersäure- dihydrochlorid und 4-Piperidinylessigsäure-methylester-hydro chlorid.
Amorph.
Massenspektrum: M⁺ = 388
R_f-Wert: 0,70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(3) [4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]butyrylamino]cyclo hexancarbonsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]buttersäure- dihydrochlorid und p-trans-Amino-cyclohexancarbonsäure-methyl ester-hydrochlorid.
Massenspektrum: M⁺ = 388
R_f-Wert: 0,70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(4) N-[5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]valeryl]-4-piperidinyl- essigsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]valeriansäure- dihydrochlorid und 4-Piperidinylessigsäure-methylester-hydro chlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 402
R_f-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(5) [4-trans-[5-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]valerylamino]cyclo hexancarbonsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]valeriansäure- dihydrochlorid und p-trans-Amino-cyclohexancarbonsäure-methyl ester-hydrochlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 402
R_f-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(6) [4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonylamino]cyclo hexylcarbonsäure-methylester-hydrochlorid

Hergestellt aus 4-[(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonsäure-hydro chlorid und p-trans-Amino-cyclohexancarbonsäure-ethylester.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 402
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

(7) [N-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-acetyl]-piperazinoessig säure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]essigsäure und Piperazinoessigsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 122-123°C
Massenspektrum: M⁺ = 361
R_f-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

(8) [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]amino]cyclo hexancarbonsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]essigsäure und 4-trans-Amino-cyclohexancarbonsäure-methylester-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 310-313°C
Massenspektrum: M⁺ = 360
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

(9) 1-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-[(piperidin- 4-yl)carbonyl]glycin-methylester-hydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]pi perazin-4-carbonsäure und Glycin-methylester-hydrochlorid.

(10) N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-4-(4-piperidi nyl)-buttersäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]essigsäure und 4-(4-Piperidinyl)-buttersäure-methylester.
Schaum
Massenspektrum: M⁺ = 388
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

(11) [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-acetyl]methyl amino]-cyclohexancarbonsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-essigsäure und 4-trans-Methylamino-cyclohexancarbonsäure-methylester-hydro chlorid.

(12) N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonylethyl]-4-(pipe ridinylessigsäuremethylester)-hydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Pyridyl)-piperazin und 3-[(4-Methoxycar bonylmethyl)-piperidinyl]propionsäure-hydrochlorid.
R_f-Wert: 0,21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 374

(13) N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-malonyl]-4-(piperidi nylessigsäuremethylester)-hydrochlorid

Hergestellt aus 4-[(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-malonsäure und 4-Piperidinylessigsäuremethylester-hydrochlorid.
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 394

(14) [4-trans-[(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-oxalylamino]-cyclo hexancarbonsäuremethylester

Hergestellt aus 4-[(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]oxalsäure und trans-4-Aminocyclohexancarbonsäuremethylester-hydrochlorid.

(15) N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-oxalyl]-4-[piperidi nylessigsäuremethylester

Hergestellt aus 4-[(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]oxalsäure und 4-Piperidinylessigsäuremethylester-hydrochlorid.

(16) N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-ethylcarbonyl]-4-[pi peridinylessigsäuremethylester-hydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionsäure und 4-Piperidinylessigsäuremethylester-hydrochlorid.
R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 374

Beispiel 2 N-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionyl]-4-piperidinyles sigsäure-methylester-dihydrochlorid

Zu einer Lösung von 0,3 g (0,0013 Mol) 3-[4-(4-Pyridyl)-pipera zin-1-yl]propionsäure in 30 ml trocknem Dimethylformamid gibt man unter Rühren und bei Raumtemperatur 0,26 g (0,0013 Mol) N,N′-Dicyclohexyl-carbodiimid, 0,2 g (0,0013 Mol) 1-Hydroxy-1H- benzotriazol und 0,25 g (0,0013 Mol) 4-Piperidino-essigsäure methylester und rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie über Kie selgel gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid, das 6%, 8% und 10% Methanol enthält). Der nach dem Eindampfen verbleiben de Rückstand wird in Methanol gelöst. Diese Lösung wird mit ätherischer Salzsäure bis pH 3 angesäuert und unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 0,6 g (37,7% der Theorie), amorpher Festkörper
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)

Beispiel 3 [4-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionyl]amino]phenyl- essigsäuremethylester-dihydrochlorid

Man läßt eine Lösung von 3,1 g (0,01 Mol) 3-[4-(4-Pyridyl)-pi perazin-1-yl]propionsäure, 1,8 g (0,011 Mol) N,N′-Carbonyldi imidazol, 3 g (0,03 Mol) N-Methyl-morpholin und 2 g (0,01 Mol) 4-Aminophenylessigsäure-methylester in 200 ml trockenem Dime thylformamid über Nacht bei Raumtemperatur stehen und engt an schließend unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rück stand wird mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1). Nach Eindampfen der Eluate wird der verbleibende Rückstand in Methanol gelöst und mit etherischer Salzsäure bis pH 3 angesäuert. Man engt erneut unter Vakuum zur Trockne ein und erhält einen amorphen farblosen Festkörper.
Ausbeute: 1,0 g (22% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 382
R_f-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

Beispiel 4 3-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]cyclo hexylpropionsäure-methylester

Zu einer Lösung von 1,2 g (0,007 Mol) N,N′-Carbonyldiimidazol und 0,6 g (0,0092 Mol) Imidazol in 50 ml trockenem Tetrahydro furan gibt man bei 0°C unter Rühren eine Suspension von 1,4 g (0,0061 Mol) p-trans-Amino-cyclohexylpropionsäure-methylester und anschließend 0,8 g (0,0061 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin. Nach beendeter Zugabe wird während einer halben Stunde bei +5°C gerührt und dann eine Lösung von 1 g (0,0061 Mol) 4-Pyridylpi perazin in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach be endeter Zugabe rührt man über Nacht bei Raumtemperatur. Die Lö sung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der verblei bende Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die ereinigten Essigester-Phasen werden getrocknet und einge dampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kie selgel-Säule gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Metha nol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).
Ausbeute: 0,5 g (21,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 64-66°C
Massenspektrum: M⁺ = 374
R_f-Wert: 0,7 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

Analog Beispiel 4 können folgende Verbindungen hergestellt wer den:

(1) 4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidino essigsäure-methylester

Hergestellt aus 4-Pyridyl-piperazin, 4-Amino-piperidinoessig säure-methylester, Imidazol und N,N′-Carbonyldiimidazol.
Schmelzpunkt 143-144°C
Massenspektrum: M⁺ = 361
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

(2) [3-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenoxy] essigsäure-methylester

Hergestellt aus 1-(4-Pyridyl)-piperazin und 3-Methoxycarbonyl methyloxy-anilin mit 1,1′-Carbonyldi-(1,2,4-triazol).
Schmelzpunkt: 180-182°C
Massenspektrum: M⁺ = 370
R_f-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

Beispiel 5 [4-trans-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionyl]amino]-cy clohexancarbonsäure-dihydrochlorid

Eine Lösung von 0,4 g (0,0011 Mol) [4-trans-[3-[4-(4-Pyridyl)- piperazin-1-yl]propionyl]amino]cyclohexancarbonsäure-methyl ester in 40 ml halbkonzentrierter Salzsäure wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter Vakuum zur Trock ne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit Aceton ver rieben, der Festkörper abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0,35 g (90,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: 252-254°C
R_f-Wert: 0,24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,25)

Analog Beispiel 5 können folgende Verbindungen hergestellt wer den:

(1) N-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionyl]-4-piperidi nyl-essigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazino]propionyl]-4-pi peridinylessigsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 218-220°C
R_f-Wert: 0,27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)

(2) N-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionyl]-3-(4-piperi dinyl)-propionsäure

Hergestellt aus N-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionyl]- 3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester-dihydrochlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 374
R_f-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(3) N-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]butyryl]-4-piperidinyl essigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-butyryl]- 4-piperidinylessigsäure-methylester-dihydrochlorid:
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 375
R_f-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(4) [4-trans-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]butyryl]amino] cyclohexancarbonsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl] butyryl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester-dihydrochlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 375
R_f-Wert: 0719 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(5) [4-trans-[5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]valeryl]amino] cyclohexancarbonsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-va leryl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester-dihydrochlorid.
Massenspektrum: M⁺ = 388
R_f-Wert: 0,18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(6) 3-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino] cyclohexylpropionsäure-hydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-car bonylamino]cyclohexylpropionsäure-methylester.
Schmelzpunkt 140-142°C
Massenspektrum: M⁺ = 360
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(7) [4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonylamino]cyclo hexylcarbonsäure-hydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonyl amino]cyclohexylcarbonsäure-ethylester-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 203-205°C
Massenspektrum: M⁺ = 360
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

(8) 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidi nopropionsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl amino]piperidinopropionsäure-methylester.
Schmelzpunkt: 235-236°C
Massenspektrum: M⁺ = 361
R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(9) [4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidino essigsäure

Hergestellt aus [4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]piperidinoessigsäure-methylester.
Schmelzpunkt: 210-212°C
Massenspektrum: M⁺ = 347
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(10) N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-3-(4-piperi dinyl)-propionsäure-hydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]- 3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 171-178°C
R_f-Wert: 0,47 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/Natrium chlorid-Lösung (5%ig) = 6 : 4)

(11) N-[4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]- β-alanin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[[4-(Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-pi peridinyl]-β-alanin-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 234-237°C
R_f-Wert: 0,75 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4)

(12) N-Methyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]pi peridinyl]-β-alanin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] carbonyl]piperidinyl]-β-alanin-methylester.

(13) N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]pi peridinyl]-β-alanin-hydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] carbonyl]piperidinyl]-β-alanin-methylester-hydrochlorid.

(14) N-[4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl] glycin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl] piperidinyl]glycin-methylester-dihydrochlorid.

(15) N-Methyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]pi peridinyl]glycin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester-dihydrochlorid.

(16) N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]pi peridinyl]glycin-hydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester-hydrochlorid.

(17) N-(2-Phenylethyl)-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] carbonyl]piperidinyl]-β-alanin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-(2-Phenylethyl)-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-pipera zin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-β-alanin-methylester.

(18) N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-4-(4-piperidi nyl)-buttersäure-hydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]- 4-(4-piperidinyl)-buttersäure-methylester-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 147-149°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,29 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4)

(19) N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]piperazinoessig säure-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]pipera zinoessigsäure-methylester-trihydrochlorid.

(20) [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]amino] cyclohexancarbonsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]ace tyl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 298-300°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 346
R_f-Wert: 0,70 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4)

(21) [3-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenoxy] essigsäure-hydrochlorid

Hergestellt aus [3-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylami no]phenoxy]essigsäure-methylester.
Schmelzpunkt: 225-228°C
Massenspektrum: M⁺ = 356
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25)

(22) 4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenylessigsäure- dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenyl essigsäure-methylester-dihydrochlorid.

(23) 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenyl] propionsäure-hydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]phenyl]propionsäure-methylester-hydrochlorid.

(24) N-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino] cyclohexyl]glycin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbo nylamino]cyclohexyl]glycin-methylester-dihydrochlorid.

(25) N-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino cyclohexyl]sarkosin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-car bonylamino]cyclohexyl]sarkosin-methylester-dihydrochlorid.

(26) N-Acetyl-N-[4-trans-[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl]car bonylaminocyclohexyl]glycin-hydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-trans-[4-(4-pyridyl)-piperazin- 1-yl]carbonylaminocyclohexyl]glycin-methylester-hydrochlorid.

(27) N-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminophenyl] glycin-hydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl aminophenyl]glycin-methylester-hydrochlorid.

(28) N-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminophenyl] sarkosin-hydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl aminophenyl]sarkosin-methylester-hydrochlorid.

(29) N-Acetyl-N-[4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino phenyl]glycin-hydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] carbonylaminophenyl]glycin-methylester-hydrochlorid.

(30) N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-3-(piperidin- 4-yloxy)-propionsäure-hydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]- 2-(piperidin-4-yloxy)-propionsäure-ethylester-hydrochlorid.
Schmelzpunkt 118-122°C (Zers.)

(31) [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino] cyclohexyloxy]essigsäure-hydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]car bonylamino]cyclohexyloxy]essigsäure-methylester-hydrochlorid.

(32) N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-(piperidin- 4-yloxy)-essigsäure-hydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]- (piperidin-4-yloxy)-essigsäure-methylester-hydrochlorid.

(33) N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl](piperidin- 4-yl)-carbonyl]glycin-hydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]- (piperidin-4-yl)-carbonyl]glycin-methylester-hydrochlorid.

(34) N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-4-(4-piperidi nyl)-buttersäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)piperazin-1-yl]acetyl]- 4-(4-piperidinyl)-buttersäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 109-112°C
Massenspektrum: M⁺ = 374
R_f-Wert: 0,60 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4)

(35) [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]methyl amino]-cyclohexancarbonsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]ace tyl]methylamino]cyclohexancarbonsäuremethylester-dihydrochlo rid.

(36) [4-trans-[2S-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-propionyl] amino]cyclohexancarbonsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[2S-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl] propionyl]amino]cyclohexancarbonsäuremethylester-dihydrochlo rid.

(37) [4-trans-[2S-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-(3-(4-meth oxyphenyl)-propionyl)]amino]cyclohexancarbonsäure-dihydro chlorid

Hergestellt aus [4-trans-[2S-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]- (3-(4-methoxyphenyl)-propionyl)]amino]cyclohexancarbonsäure- methylester-dihydrochlorid.

(38) N-[2S-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-propionyl]piperidin- 4-yloxy)-essigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[2S-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propio nyl]-(piperidin-4-yloxy)-essigsäuremethylester-dihydrochlorid.

(39) N-[2S-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-(3-(4-methoxyphen yl)-propionyl)]piperidin-4-yloxy)-essigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[2S-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]- (3-(4-methoxyphenyl)-propionyl)]-(piperidin-4-yloxy)-essig säure-methylester-dihydrochlorid.

(40) N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonylethyl]-4-(pipe ridinylessigsäure)-hydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl ethyl]-4-(piperidinylessigsäuremethylester)-hydrochlorid.
R_f-Wert: 0,095 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0,25)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 361

(41) N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]ethylcarbonyl]-4-(pipe ridinylessigsäure)-hydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]ethylcarbo nyl]-4-(piperidinylessigsäuremethylester)-hydrochlorid.
R_f-Wert: 0,5 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige = NaCl Lösung = 3 : 2)
Massenspektrum: M⁺ = 360

(42) N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonyl]-4-(piperidi nylessigsäure)-hydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonyl]- 4-(piperidinylessigsäuremethylester)-hydrochlorid.
Massenspektrum: M⁺ = 374

(43) [4-trans-[(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-oxalylamino]cyclo hexancarbonsäure-hydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]oxalyl amino]cyclohexancarbonsäuremethylester und äquimolaren Mengen Natriumhydroxid.

(44) N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-oxalyl]-4-(piperidinyl essigsäure)

Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-oxalyl]- 4-(piperidinylessigsäuremethylester) und äquimolaren Mengen Natriumhydroxid.

Beispiel 6 4-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionylamino]phenylessig säure

Man versetzt eine Lösung von 0,6 g (0,0013 Mol) 4-[3-[4-(4-Py ridyl)-piperazin-1-yl]propionylamino]phenylessigsäuremethyl ester-dihydrochlorid in 10 ml Tetrahydrofuran mit 10 ml 1n Na tronlauge und rührt über Nacht. Anschließend neutralisiert man mit 2n Salzsäure und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird zweimal mit absolutem Ethanol ex trahiert. Die vereinigten Ethanol-Extrakte werden unter Vakuum zur Trockene eingeengt. Den Rückstand extrahiert man mit Methy lenchlorid/Methanol = 1 : 1, engt die vereinigten Extrakte zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Ether. Der ausge schiedene amorphe Festkörper wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0,46 g (94,8% der Theorie),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 369
R_f-Wert: 0,68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,2)

Analog Beispiel 6 wird folgende Verbindung hergestellt:

(1) N-[5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]valeryl]-4-piperidinyl essigsäure

Hergestellt aus N-[5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-valeryl]- 4-piperidinylessigsäure-methylester und 1n Natronlauge.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 388
R_f-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

Beispiel 7 3-[4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidino] propionsäure-methylester

Zu einer Lösung von 2 g (0,0069 Mol) 4-[[4-(4-Pyridyl)-pipera zin-1-yl]carbonylamino]piperidin in 30 ml Methanol gibt man 0,6 g (0,0069 Mol) Acrylsäuremethylester (0,7 ml) und läßt 4 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand über eine Kieselgelsäule, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 5 : 0,05 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 1,5 g (77,1% der Theorie),
Farbloser Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 375
R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

Analog Beispiel 7 wird folgende Verbindung hergestellt:

(1) 4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-ethylcarbonyl]phenoxy essigsäure-methylester-hydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Pyridyl)-piperazin und 4-Acryloyl-phen oxyessigsäuremethylester.

Beispiel 8 N-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-3-(4-piperidinyl)- propionsäuremethylester-hydrochlorid

Ein Gemisch von 9 g (0,0134 Mol) 4-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)- 3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester, 2,2 g (0,0134 Mol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin und N-Ethyl-diisopropylamin wird 4 Stunden lang auf 140°C erhitzt und nach dem Abkühlen mit Ether verrieben und abdekantiert. Der Festkörper wird zwischen Essig ester und Wasser verteilt, die organische Phase mit 1n Natron lauge und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und un ter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid mit 2,5, 3 und 5% Methanol als Elutionsmittel dient. Der gelbe Rückstand wird in Ether gelöst. Diese Lösung wird mit etherischer Salzsäure angesäuert. Der ausgeschiedene Festkörper wird abgesaugt.
Ausbeute: 1,5 g (28,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: <320°C
Massenspektrum: M⁺ = 360
R_f-Wert: 0,57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Analog Beispiel 8 können folgende Verbindungen hergestellt wer den:

(1) N-Methyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]pi peridinyl]-β-alaninmethylester

Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)-pi peridinyl]-β-alanin-methylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.

(2) N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]pi peridinyl]-β-alanin-methylester

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[l-(4-nitrophenyloxycarbonyl)-pi peridinyl]]-β-alanin-methylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.

(3) N-Methyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]- piperidinyl]glycin-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)-pi peridinyl]]glycin-methylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.

(4) N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]- piperidinyl]glycin-methylester

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)-pi peridinyl]]glycin-methylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.

(5) N-(2-Phenylethyl)-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] carbonyl]piperidinyl]-β-alanin-methylester

Hergestellt aus N-(2-Phenylethyl)-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxy carbonyl)-piperidinyl]]-β-alanin-methylester und 1-(4-Pyridyl)- piperazin.

(6) N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-4-(4-piperi dinyl)-buttersäure-methylester-hydrochlorid

Hergestellt aus N-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)-4-(4-piperidinyl) buttersäure-methylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.
Schmelzpunkt: 112-115°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

(7) [3-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenyl]- propionsäure-hydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[4-Nitrophenyloxycarbonylamino]phenyl]- propionsäure-methylester, 1-(4-Pyridyl)-piperazin und Triethylamin.

(8) N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-3-(piperidin- 4-yloxy)-propionsäure-ethylester-hydrochlorid

Hergestellt aus N-(4-Nitro-phenyloxycarbonyl)-(3-piperidin- 4-yloxy)-propionsäure-ethylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.
Schmelzpunkt: 105-106°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 390
R_f-Wert: 0,18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel 9 N-[4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]- β-alanin-methylester-dihydrochlorid

Zu einer Lösung von 1,6 g (0,0034 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl- N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-β- alanin-methylester in 20 ml Methylenchlorid gibt man bei Raumtemperatur und unter Rühren 10 ml Trifluoressigsäure und läßt 3 Stunden stehen. Anschließend engt man unter Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Aceton und engt wieder zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit etherischer Salzsäure angesäuert und erneut unter Vakuum zur Trockne einge engt. Der feste verbleibende Rückstand wird mit Aceton verrie ben. Der Festkörper wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1,37 g (90,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 204-207°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Analog Beispiel 9 kann folgende Verbindung hergestellt werden:

(1) N-[4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl] glycin-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarbonyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)- piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester.

Beispiel 10 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidino propionsäure-cyclohexylester-dihydrochlorid

Durch Suspension von 300 mg (0,7 mMol) 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-pi perazin-1-yl]carbonylamino]piperidinopropionsäure-dihydrochlo rid in 20 ml Cyclohexanol leitet man während einer halben Stun de einen schwachen Strom von Salzsäuregas. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und erwärmt anschließend noch 2 Stun den lang auf Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen gießt man auf Ether und saugt den Niederschlag ab.

Analog Beispiel 10 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperi dinopropionsäure-isobutylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]piperidinopropionsäure-dihydrochlorid und Isobutanol.

(2) [4-[4-(4-Pyridyl)-piperazino-1-yl]carbonylamino]piperi dinoessigsäure-isobutylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylami no]piperidinoessigsäure und Isobutanol.

(3) [4-[4-(4-Pyridyl)-piperazino-1-yl]carbonylamino]piperi dinoessigsäure-cyclohexlester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylami no]piperidinoessigsäure und Cyclohexanol.

(4) [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]amino] cyclohexancarbonsäurecyclohexylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]ace tyl]amino]cyclohexancarbonsäure und Cyclohexanol.
R_f-Wert: 0,23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 428

(5) [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]amino] cyclohexancarbonsäure- isobutylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]ace tyl]amino]cyclohexancarbonsäure und Isobutanol.
R_f-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 402

Beispiel 11 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonylamino]piperidino propionsäure-pivaloyloxymethylester

Eine Mischung aus äquimolaren Teilen 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-pipe razin-1-yl]carbonylamino]piperidinopropionsäure, Pivalinsäure chlormethylester, Kaliumjodid und Kaliumcarbonat wird in Dime thylformamid bei Raumtemperatur während 2 Tagen gerührt. An schließend wird in Wasser gegossen und mit Essigester extra hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gerei nigt.

Analog Beispiel 11 kann folgende Verbindung hergestellt werden:

(1) 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperi dinopropionsäure-(1-ethyloxy)-carbonyloxyethylester

Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]piperidinopropionsäure und 1-Chlorethyl-ethylcarbonat.

Beispiel 12 4-trans-[2S-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionyl]amino] cyclohexancarbonsäure-dihydrochlorid

Eine äquimolare Lösung von 4-trans-(L-Alanyl)-amino-cyclo hexancarbonsäuremethylester-trifluoracetat und 4-Pyridyl- N,N-bis-(2-chlorethyl)amin-hydrochlorid wird zusammen mit 8 Mol N-Ethyl-diisopropylamin in Ethanol während 20 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend wird die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Der nach Trocknen und Einengen verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie gereinigt.

Analog Beispiel 12 werden folgende Verbindungen hergestellt:

(1) [4-trans-[2S-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-(3-(4-meth oxyphenyl)-propionyl)]amino]cyclohexancarbonsäuremethylester dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-trans-(O-Methyl-L-tyrosyl)-amino-cyclohexan carbonsäuremethylester-trifluoracetat, 4-Pyridyl-N,N-bis- (2-chlorethyl)amin-hydrochlorid und N-Ethyl-diisopropylamin.

(2) N-[2S-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-propionyl]-(piperi din-4-yloxy)-essigsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-(L-Alanyl)-4-piperidinyloxyessigsäuremethyl ester-trifluoracetat, 4-Pyridyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)amin hydrochlorid und N-Ethyl-diisopropylamin.

(3) N-[2S-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-(3-(4-methoxyphenyl) propionyl)]-(piperidin-4-yloxy)-essigsäuremethylester- dihydrochlorid

Hergestellt aus N-(O-Methyl-L-tyrosyl)-4-piperidinyloxy essigsäuremethylester-trifluoracetat, 4-Pyridyl-N,N-bis- (2-chlorethyl)amin-hydrochlorid und N-Ethyl-diisopropylamin.

Beispiel 13

Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml

Zusammensetzung:
Wirkstoff	2,5 mg
Mannitol	50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	1,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül lung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfer tigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 14

Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammensetzung:
Wirkstoff	35,0 mg
Mannitol	100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	2,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül lung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Was ser für Injektionszwecke.

Beispiel 15

Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Milchzucker	98,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
(5) Magnesiumstearat	2,0 mg
	215,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 16

Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff	350,0 mg
(2) Milchzucker	136,0 mg
(3) Maisstärke	80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg
(5) Magnesiumstearat	4,0 mg
	600,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 17

Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	50,0 mg
(5) Magnesiumstearat	2,0 mg
	160,0 mg

Herstellung

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 18

Kapseln mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff	350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	30,0 mg
(5) Magnesiumstearat	4,0 mg
	430,0 mg

Herstellung

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims

1. Piperazinderivate der allgemeinen Formel in der
mit der Maßgabe, daß, wenn R_a eine 4-Pyridylgruppe darstellt, nicht gleichzeitig

(a) Y₁ eine -CH₂CO-, -CH(CH₃)CO-, -C(CH₃)₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -CH₂CH(CH₃) CO-Gruppe,
Y₂ eine 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder
(b) Y₁ eine -CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 3- oder 4-Piperidinylengruppe,
Y₃ eine -CO-, -CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe darstellen,
(c) Y₁ eine -COCH₂-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder tert.Butyloxygruppe darstellen,

R_a eine Pyridylgruppe,
Y₁ eine -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁-, -SO₂-A₂-, -A₂-SO₂-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-CO-, -CO-NR₁-A₂-, -CO-NR₁-A₂-CO- oder -CO-A₂-NR₁-CO-Gruppe, in denen
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe,
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Cyclohexyl- C_1-3-alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe oder auch durch eine R₁O-Gruppe, sofern diese nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom steht, substituierte n-C_1-5-Alkylen gruppe und
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-4-Alkylengruppe darstellen,
Y₂ eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder Pyridinylengruppe, eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengrup pe, in denen jeweils eine oder zwei zu einem Stickstoffatom be nachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, eine -NR₁-B- oder -O-B-Gruppe, wobei die Verknüp fung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe oder über das Sauerstoffatom der -O-B-Gruppe erfolgt, in denen
R₁ wie eingangs definiert ist und
B eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Piperidinylen- oder Pyridinylengruppe darstellt, wobei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 3- oder 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- oder mit dem Sauerstoffatom erfolgt und in der zusätzlich eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -CH₂-CH(NHR₂)-CO-, -NR₂-A₃-CO-, -O-A₃-CO- oder -CO-A₃-CO-Gruppe, in denen
R₁ und A₂ wie eingangs definiert sind,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl-C_1-3-alkyl-, Aryl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl-, C_1-5-Alkanoyl-, C_1-5-Alkylsulfonyl-, Aryl-C_1-3-alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Formylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂₁ der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffato men, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen falls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbo nylgruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgrup pe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substi tuiert sein kann, eine Cycloalkenyloxygruppe, in der der Cyclo alkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenyloxy-, Phenylalkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Phenylalki nyloxygruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauer stoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkoxygruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine Bicycloalkoxygruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatomen substituiert sein kann, eine 1,3-Dihydro-3-oxo-1- isobenzfuranyloxygruppe oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder
C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren Ester bedeuten, wobei
unter dem bei der Definition der vorstehenden Resten erwähnten Ausdrücken "eine Arylgruppe," "eine Phenylgruppe" oder "eine Phenylengruppe" ist jeweils insbesondere eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Alkyl-, Tri fluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Al kanoylamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonylalkoxy-, Alkoxycarbonylalkoxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylengruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vor stehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Koh lenstoffatome enthalten können, und
unter den Estern einer natürlichen α-Aminogruppe deren C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Iso propyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester zu verstehen ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

2. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen mit der Maßgabe, daß, wenn R_a eine 4-Pyridylgruppe darstellt, nicht gleichzeitig

(a) Y₁ eine -CH₂CO-, -CH(CH₃)CO-, -C(CH₃)₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -CH₂CH(CH₃)CO-Gruppe,
Y₂ eine 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder
(b) Y₁ eine -CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 3- oder 4-Piperidinylengruppe,
Y₃ eine -CO-, -CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe darstellen,
(c) Y₁ eine -COCH₂-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder tert.Butyloxygruppe darstellen,

3. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen mit der Maßgabe, daß nicht gleichzeitig

(a) Y₁ eine -CH₂CO-, -CH(CH₃)CO-, -C(CH₃)₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -CH₂CH(CH₃)CO-Gruppe,
Y₂ eine 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder
(b) Y₁ eine -CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 3- oder 4-Piperidinylengruppe,
Y₃ eine -CO-, -CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe darstellen,
(c) Y₁ eine -COCH₂-Gruppe,
₂ eine 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder tert.Butyloxygruppe darstellen,

R_a eine 4-Pyridylgruppe,
Y₁ eine -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in denen
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-2-alkylgruppe substituierte n-C_1-5-Alkylengruppe darstellt, wobei die Phenylkerne der vorstehend erwähnten Phenyl- und Phenylalkylgruppen jeweils zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
Y₂ eine 1,4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt und
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phe nyl-C_1-2-alkylgruppe und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperidinylen gruppe darstellen,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-2-alkylgruppe substituierte n-C_1-4-Alkylengruppe,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_1-5-Alkoxycarbo nyl- oder C_1-3-Alkanoylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂₁ der -NR₂- A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlen stoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder C_5-7-Cyclo alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C_1-5-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure oder deren Estern mit einem C_1-6-Alkanol oder Benzylalkohol bedeu ten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

4. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen mit der Maßgabe, daß nicht gleichzeitig

(a) Y₁ eine -CH₂CO-, -CH(CH₃)CO-, -C(CH₃)₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -CH₂CH(CH₃)CO-Gruppe,
Y₂ eine 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder
(b) Y₁ eine -CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 4-Piperidinylengruppe,
Y₃ eine -CO-, -CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe darstellen,
(c) Y₁ eine -COCH₂-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder tert.Butyloxygruppe darstellen,

R_a eine 4-Pyridylgruppe,
Y₁ eine -CO-, -COCO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- oder -CO-CH₂-CO-Gruppe, in denen
A₁ eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxyphe nylgruppe substituierte n-C_1-4-Alkylengruppe darstellt,
Y₂ eine 1,4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt und
R₁ ein Wasserstoffatom und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 4-Piperidinylengruppe darstellen,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine n-C_1-3-Alkylengruppe,
A₃ eine C_1-2-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, Phenylethyl- oder Acetylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C_1-5-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder E eine Glycinylgruppe oder deren Methylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

5. Folgende Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:

deren Tautomere und deren Salze.

6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min destens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder or ganischen Säuren oder Basen.

7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgli ches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder meh reren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.

9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit tel eingearbeitet wird.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß

a. eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a und Y₁ wie eingangs definiert sind, oder deren reaktionsfä higen Derivaten mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH-Y₂′-Y₃-E′ (III)in der
Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist,
Y₂′ mit Ausnahme der Phenylengruppe die für Y₂ in den Ansprü chen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist und
E′ eine C_1-6-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder C_5-7-Cycloalk oxygruppe darstellt, umgesetzt wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R₂ oder E ein reaktionsfähi ges Wasserstoffatom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E in den Ansprü chen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a und Y₁ bis Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
E′′ eine Hydroxygruppe oder zusammen mit der benachbarten Car bonylgruppe des Restes Y₃ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspalt baren Schutzrest in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet, wobei jedoch mindestens einer der Reste NR₂ oder E′′ einen abspaltbaren Rest enthalten muß,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R₂ oder E ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist- übergeführt wird oder
c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, n der Y₂ mit Ausnahme der Phenylengruppe wie in den Ansprüchen bis 5 erwähnt definiert ist und Y₃ eine -A₂-CO-Gruppe, in der A₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_2-4-Alkenylengruppe bedeutet, darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a und Y₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
Y₂′ mit Ausnahme der Phenylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperi dinylengruppe die für Y₂ in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelA₂′-CO-E (VI)in der
E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und
A₂′ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_2-4-Alkenylengruppe darstellt, umgesetzt wird oder
d. eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, mit einer Ver bindung der allgemeinen FormelZ₁-Y₁-Y₂-Y₃-E (VIII)in der
Y₁, Y₂, Y₃ und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe oder auch, wenn Y₁ eine Carbonylgruppe darstellt,
Z₁ zusammen mit R₁ eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeutet, umgesetzt wird oder
e. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine C_1-6-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy-, C_5-7-Cyclo alkoxy- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe darstellt, eine Verbin dung der allgemeinen Formel in der
R_a und Y₁ bis Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelHO-R_b (X)oder mit einer Verbindung der allgemein FormelZ₂-R_c (XI)in denen
R_b eine C_1-6-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl- oder C_5-7-Cycloalkyl gruppe
R_c eine C_1-6-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-Gruppe, in der
R₃, R₄ und R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, und
Z₂ eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
f. eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a wie wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist,
Z₃ und Z₄₁ die gleich oder verschieden sein können, nukleophile Austrittsgruppen bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelNH₂-Y₁-Y₂-Y₃-E (XIII)in der
E, Y₂ und Y₃ wie wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
Y₁ eine -A₁-CO- oder -A₂-SO₂-gruppe darstellt, wobei A₁ und A₂ wie wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendet er Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.