DE19529921A1 - Mittel zur Ventilations-Bildgebung der Lunge - Google Patents

Description

In den entwickelten Industriestaaten nehmen Krankheiten der Atmungsorgane den dritten Platz in der Todesfallstatistik nach Krankheiten der Herz-Kreislauf-Systems und bösartigen Neubildungen ein. Mehr als 50.000 starben 1992 in der Bundes­ republik Deutschland an Erkrankungen der Lunge und weitere ca. 35.000 an bös­ artigen Tumoren der Bronchien und Lunge (Statistisches Jahrbuch 1994 für die Bundesrepublik Deutschland, Hrsg.: Statistisches Bundesamt, Metzler Poeschel Wiesbaden, 1994). Funktionelle Ventilations- und Perfusionsuntersuchungen mittels radiologischer und nuklearmedizinischer Verfahren sind in erster Linie für die Diagnostik von pulmonalen Embolien, pulmonalen Infektionen, Emphysemen, Lungenmetastasen und von Atelektasen bei kleineren, zentralen Lungenraum­ forderungen von Interesse. Zunehmende Bedeutung haben pulmonale Erkrankun­ gen auch bei AIDS-erkrankten Personen, da die Lunge Eingangspforte für opportu­ nistische Infektionen ist. Trotz dieser zunehmenden klinischen Bedeutung sind die bildgebenden Verfahren nur ungenügend in der Lage, Krankheiten bzw. Funktions­ störungen der Lunge und der Bronchien zu erkennen und zu diagnostizieren. Zur Verbesserung der Diagnostik von Lungenerkrankungen sind deshalb die üblichen Kontrastmittel mit extrazellulären Verteilungsmuster nach intravenöser Applikation benutzt worden. Perfusionsuntersuchungen der Lungen mittels intravasal verab­ reichten Kontrastmitteln sind aber oftmals nicht spezifisch genug, um zwischen dem großen Spektrum von Lungenerkrankungen differenzieren zu können (Gilday DL et al., Accuracy of detection of pulmonary embolism by lung scanning correlated with pulmonary angiography, AJR, Vol. 115: S. 732-738, 1972). Zu diesem Zweck würden gleichzeitige Ventilationsuntersuchungen für die Verbesserung der Spezifität der Diagnosen von großer Bedeutung sein (Alderson PO und Martin EC, Pulmonary embolism: diagnosis with multiple imaging modalities, Radiology, Vol. 164: S. 297-312). Da wegen des Fickschen Prinzips regionale Lungenperfusion und regionale Lungenventilation über Reflexmechanismen gekoppelt sind, kann die Ventilations- Bildgebung auch wichtige Hinweise auf primär durch Perfusionsdefizite verursachte Lungenpathologien (wie z. B. Embolien) geben.

Zwar verfügen solche modernen bildgebenden Verfahren wie die Computertomo­ graphie und Kernspintomographie über die Möglichkeit, Schnittbilder mit hoher räumlicher Auflösung der Lungenstrukturen herzustellen, es können aber keine Aus­ sagen zu eventuellen funktionellen Störungen (z. B. der Perfusion oder Ventilation) getroffen werden. Diese funktionellen Aussagen blieben bisher nuklearmedizini­ schen Methoden vorbehalten, die aber über eine nur schlechte anatomische Auflö­ sung verfügen.

In der Nuklearmedizin wurden historisch für Ventilationsuntersuchungen vor allem radioaktive Gase (z. B. ¹³³Xe oder ⁸⁵Kr) aus einem Spirometer eingeatmet (Correns C et al., Nuklearmedizinische Diagnostik und Therapie, in Grundlagen der medizini­ schen Radiologie, Hrsg.: Baudisch E., VEB Verlag Volk und Gesundheit Berlin, 1986, S. 326-375) und die Lunge wurde mittels Szintigraphiekameras (als Projekti­ onsmethode) untersucht. Andere nuklearmedizinischen Ventilations-Untersuchun­ gen erzeugen Aerosole von Flüssigkeiten mittels Jet-Verneblern, z. B. von ^99mTc- DTPA, welche dann in die Lungen eingeatmet werden können (Köhn H. et al., Value of nuclear medicine procedures for diagnosis and monitoring of opportunistic lung infections in AIDS patients, in Nuclear medicine. Quantitative analysis in imaging and function, Hrsg.: Chambron J. et al., Schattauer Stuttgart-New York 1990, S. 380-382). Das Problem bei dieser Methode ist, daß der größte Teil des Aerosols (< 95%) bereits in Bronchien und Bronchioli liegen bleibt (Matthys H. und Herceg R., Lun­ gendeposition von 300 und 600 mg Pentamidin, inhaliert mit drei verschiedenen Verneblern, Med. Klin. 1990, Vol. 85 (Suppl. 2): S. 251-254), womit keine echte Dar­ stellung der Alveolar-Ventilation gelingt. Neuere Methoden benutzen das Einatmen von Aerosol-^99mTc-Fullerenen (Technegas) (Isawa T et al., Technegas for inhalation lung imaging, Nucl. Med. Comm. 1991, Vol. 12 (1): S. 47-55), welche sich in den Lun­ genalveolen ablagern. Solche Aerosole erlauben dann schon die Schnittbilddar­ stellung mittels SPECT-Technik (Lemb M et al., Ventilation-perfusion lung SPECT in the diagnosis of pulmonary thromboembolism (PTE) using Technegas, in Nuclear medicine. Quantitative analysis in imaging and function, Hrsg.: Chambron J. et al., Schattauer Stuttgart-New York 1990, S. 383-388), welche gegenüber der normalen planaren Szintigraphie eine höhere, aber weiterhin ungenügende anatomische Auf­ lösung besitzt.

Das modernste bildgebende Verfahren Kernspintomographie (Synonyme: Magnet­ resonanztomographie, MR Imaging) hat bei der Lungenbildgebung noch keinen breiten klinischen Einsatz gefunden. Das liegt vor allem an drei Faktoren, die die Magnetresonanztomographie (MRT) der Lunge ungünstig beeinflussen: a) geringes MRT-Signal wegen kleiner Protonendichte,
b) viele Suszeptibilitätsartefakte wegen der Luft-Gewebe-Übergänge und
c) Bewegungsartefakte durch die normalen Atemexkursionen.

Die letzten beiden Artefaktquellen sind bei modernen MRT-Geräte durch schnelle Bildsequenzen und höhere Gradientenstärken, welches beides extrem kurze Echo­ zeiten bedingt, so minimiert worden, daß sie heute nur noch eine untergeordnete Rolle spielen.

Das geringe Signal-zu-Rausch-Verhältnis in der Lunge läßt sich aber nur durch die intravenöse Gabe von T1-Kontrastmitteln (z. B. Komplexen aus Gadolinium oder an­ deren paramagnetischen Metallionen) günstig beeinflussen. Um allerdings funktio­ nelle Aussagen über die Lungenventilation zu erhalten, müssen solche Kontrastmittel als Aerosol über die Luftwege appliziert werden.

Erste Tierversuche hatten gezeigt, daß dies grundsätzlich mit kommerziell erhältli­ chem, als intravasales MRT-Kontrastmittel zugelassenem Gd-DTPA (Gadoliniumkomplex der Diethylentriaminpentaessigsäure, Magnevist®) möglich ist (Bethezene Y. et al., Contrast-enhanced MR imaging of the lung: assessments of ventilation and perfusion, Radiology, Vol. 183: S. 667-672, 1992). Aus einer 250 millimolaren, wässrigen Lösung von Magnevist® wurde über einen Jet-Vernebler ein Aerosol hergestellt, welches von spontan-atmenden Ratten über einen Zeitraum von 5 Minuten inhaliert wurde. Mit dieser Methode konnte nur ein etwa 55%iger Anstieg der Signal intensitäten der Lunge in normal-belüfteten Lungenabschnitten erreicht werden, was allerdings zur Isointensität (und damit zur fehlenden Unter­ scheidbarkeit) mit der, die Lunge umgebenden Skelettmuskulatur führte. Eine siche­ re Beurteilung der lokalen Ventilation war nicht möglich. Die Inhalation des Gd-DTPA-Aerosols führte zu keiner histologischen Veränderung des Lungen­ parenchyms (Berthezene Y. et al., Safety aspects and pharmacokinetics of inhaled aerosolized gadolinium, JMRI, Vol. 3: S. 125-130). Eine Verwendung von kommerziell erhältlichen, als intravasale MRT-Kontrastmittel zugelassenen Substanzen zur Ver­ neblung hat sich klinisch nicht etabliert, weil diese Kontrastmittel nur eine geringe Alveolargängigkeit haben, schnell von Ort des Geschehens abdiffundieren und dann nicht mehr für die Ventilations-Bildgebung zur Verfügung stehen. Weiterhin stellte sich als entscheidender Nachteil dar, daß sich der überwiegende Anteil des Aero­ sols bereits in den oberen Luftwegen als Beschlag niedergesetzt hat und nicht bis in die Lungenalveolen vordringen konnte. Ein Literaturbeispiel (Berthezene Y. et al., JMRl, Vol. 3: S. 125-130) ist in der Fig. 1 zu sehen. Hier sieht man das nur leicht angedeutete Enhancement in der Lungenperipherie, dagegen der sehr starke Signalanstieg in den Bronchien (Pfeil). Dies belegt, daß hier ein vorwiegend zentra­ les Verteilungsmuster (zentrale Luftwege) vorliegt. Die erreichte Signalsteigerung (Isointensität zum Skelettmuskel) ist gerade ausreichend, um totale Ventilations­ defekte zu erkennen, eignet sich aber nicht, um graduelle Unterschiede der Lungen­ belüftung sichtbar zu machen. Dies ist aber für eine sinnvolle klinische Verwendung notwendig.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher, eine Kontrastmittelformulierung zur Verfügung zu stellen, die es erlaubt einen Kontrastmittelnebel zu erzeugen, welcher für die Ventilationsdiagnostik der Lungenalveolen geeignet ist. Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die geschilderten Nachteile der bekannten Verfahren werden überraschenderweise durch die erfindungsgemäßen Formulierungen überwunden. Es wurde festgestellt, daß die neuen, erfindungsgemäßen Formulierungen von MRT-Kontrastmitteln ein deutlich verlängertes und persistierendes Lungen-Enhancement, eine Signalan­ hebung weit über die Intensität des Skelettmuskel hinaus und eine signifikant höhere Alveolargängigkeit mit peripherem Verteilungsmuster zeigen. Daraus folgt eine drastische Reduktion der für die Ventilations-Bildgebung notwendigen Dosis. Wei­ terhin wird es durch die Höhe des MRT-Enhancements nun möglich, semiquantita­ tive funktionelle Daten zur regionalen pulmonalen Ventilation mit einer nicht-invasi­ ven Methode und mit hoher räumlicher Auflösung zu erhalten. Dadurch vereinigt die Bildgebung mit den erfindungsgemäßen Formulierungen die Vorzüge mehrerer Verfahren: die funktionellen Aussagen von nuklearmedizinischen Methoden und die ausgezeichnete anatomische Auflösung der nativen Kernspintomographie.

Die hier beschriebene Erfindung betrifft deshalb den in den Patentansprüchen ge­ kennzeichneten Gegenstand, d. h. galenische Formulierungen von paramagne­ tischen Metallkomplexen, die für eine Aerosolherstellung (Verneblung) speziell ge­ eignet sind, sowie deren Verwendung als Aerosolnebel zur Diagnostik von Ventilati­ ons- und Perfusionsstörungen der Lunge mittels Kernspintomographie.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie folgende Komponenten enthalten

• a) mindestens ein MRT-Kontrastmittel,
• b) mindestens eine oberflächenaktive Substanz sowie gegebenenfalls
• c) ein oder mehrere hydratisierbare Polymere.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind geeignet, mittels Ultraschall- oder Jet- Vernebler Aerosole zu bilden, welche durch Inhalation in die pulmonalen Alveolar­ räume gelangen und ein deutliches MRT-Enhancement der Lungen resultiert.

Solche erfindungsgemäßen, speziellen Kontrastmittel-Formulierungen enthalten als NMR-Kontrastmittel Komplexe von paramagnetischen Metallkomplexen, entweder extrazelluläre Kontrastmittel wie z. B. Gd-DTPA (Gadoliniumkomplex der Diethylen­ triaminpentaessigsäure), Gd-DO3A-butantriol (Gadobutrol), Gd-H P-DO3A (Gadoteridol), Gd-DOTA (Gadoterat), Gd-DTPA-BMA (Gadodiamid), Gd-BOPTA (Gadobenat), Gd-EOB-DTPA (Gadoliniumkomplex des Ethoxybenzylderivats der Diethylentriaminpentaessigsäure), Gadoversetamid, Mn-EDTA (Mangankomplex der Ethylendiamintetraessigsäure), Fe-Desferal (Ferrioxamin) u. a., oder polymere Kon­ trastmittel wie z. B. Kaskadenpolymere oder dendrimere Kontrastmitttel (wie u. a. be­ schrieben in den Patentanmeldungen US 5,338,532 und DE 39 38 992).

Weiterhin enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen oberflächenaktive Substanzen (Synonyme: Detergentien, Tenside, Surfactent) wie z. B. Partialfett­ säureester des Sorbitans (wie z. B. Sorbitan-Trioleat, Spann 85), Amphotenside (z. B. Lecithine), synthetische Tenside/Surfactents (z. B. Cetylalkohol, Exosurf®, Lutrol®, Cremopho®, Solutol®, oder Kollidon®) oder Partialfettsäureester der Sucrose (z. B. Sisterna P-1670, S-1670 oder L-1695).

Zur Erzielung von einer höheren Dichte an relaxierbaren Protonen im Lungenge­ webe enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen gegebenenfalls weiterhin stark hydratisierbare Polymere und/oder Hydrogelbildner wie z. B. Cellulosen (z. B. Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose), andere orga­ nische Hydrogelbildner (z. B. Mannitol, Sorbitol, Gelatinederivate), Polyacrylsäuren (Carbopol oder Polyvinylpyrrolidon), Blockpolymere (z. B. Pluronic), Stärkederivate (z. B. Hydroxyethylstärke), Polyethylenglycol, natürliche Polysaccharide (z. B. Dextran oder Carboxydextran) oder harnstoffvernetzte Polypeptide (z. B. Haemaccel).

Zur Vernebelung der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen Verneblungs­ systeme zum Einsatz, die eine durchschnittliche Partikelgröße der o.g. Aerosole unter 2 µm, besser unter 1,3-1,5 µm Durchmesser gewährleisten. Als Beispiel zu nennen ist der Ultraschall Vernebler PortaSonic II der Firma DeVilbiss Medizinische Produkte (Deutschland) GmbH mit Sitz in Langen.

In der klinischen Anwendung könnten Formulierungen mit Konzentrationen des paramagnetischen Metallkomplexes von 10-500 mmol/L zur Anwendung kommen, bevorzugt aber im Bereich von 20-250 mmol/L und insbesondere von 50-150 mmol/L. Ein Volumen von 5-50 ml (bevorzugt 10-30 ml) der speziellen Kontrastmittel-Formulierung wird mit einem geeigneten Vernebler in ein Aerosol­ nebel überführt und durch den Patienten in die Lungen eingeatmet. Das entspricht einer vernebelten Dosis von 5-100 µmol/kg Körpergewicht, wobei die tatsächlich die Lunge erreichende Dosis von vielen Faktoren abhängen kann. Als Richtwert kann 15-30% angenommen werden. Die Zeit, während der die vernebelte Dosis vom Patienten inhaliert hat, hängt stark von der Verneblungsleistung des Verneblers ab, sollte aber 20-30 Minuten nicht überschreiten. Dabei sollte eine spezielle Atemtech­ nik angewandt werden, bei der eine ca. 3 Sekunden dauernde Pause in tiefer Inspi­ rationslage eingelegt wird. Die Ventilations-Bildgebung kann sofort nach Ende der Inhalationsphase begonnen werden, ist aber auch über einen Zeitraum von bis zu 4 Stunden nach Ende der Inhalation möglich, bevorzugt aber innerhalb der ersten 30 Minuten nach Inhalation. Bei der MRT-Bildgebung sollte konventionelle Spin-Echo- Sequenzen mit extrem kurzen Echozeiten (unter 8-15 ms) oder stark T1 -gewichtete Gradienten-Echo-Sequenzen (z. B. TurboFLASH) z. B. mit einer Inversion-Recovery- Präparation zur Anwendung kommen. Es können (z. B. farbkodierte) Ventilationsbil­ der durch Subtraktion der Postinhalations- von den Präinhalationsbildern errechnet werden.

Das folgende Beispiel soll den Erfindungsgegenstand verdeutlichen, ohne be­ schränkend wirken zu wollen.

Beispiel 1 Anwendung der erfindungsgemäßen MRT-Kontrastmittel-Formulierungen zur Ventilationsbildgebung der Lunge

Bei den MRT-Bildern handelt es sich um axiale (Fig. 2A und 2B) und koronare (Fig. 2C) Querschnittsbilder durch die Lunge, welche mit einer T1-gewichteten Spin- Echo-Aufnahmesequenz (TR 150 ms, TE 3 ms) erstellt worden sind. Die Fig. 2A zeigt die native Lunge vor Inhalation des Kontrastmittels. Die Fig. 2B stellt stellt die Aufnahme 50 Minuten nach zehnminütiger Inhalation einer erfindungsgemäßen Formulierung dar. Diese Formulierung besteht aus 200 mmol/L Gadobutrol (GdDO3A-butantriol) mit Zusatz von 2 mg/ml Solutol HS 15 (BASF) und 2 mg/ml Polyhydroxyethyl-Stärke (Rheohes®, Braun Melsungen AG). Im Postkontrast-Bild zeigt sich im Lungenparenchym ein deutliches Enhancement mit homogener Hyper­ intensität im Vergleich zum umgebenden Skelettmuskel. Die Fig. 2C stellt eine Aufnahme 65 Minuten nach Inhalation dar. Besonders zu beachten ist bei diesem Bild die Abwesenheit jeglicher Signalzunahme in den Luftwegen (z. B. in den Bron­ chien, siehe Pfeile). Die Fig. 2B und 2C zeigen deutlich, daß mit Verneblung der erfindungsgemäßen Formulierung ein peripher-alveolares Verteilungsmuster mit deutlichem Enhancement des peripheren Lungenparenchyms, aber nicht der zentra­ len Luftwege vorliegt. Deshalb ist mit dieser Kontrastmittel-Formulierung eine echte Ventilationsdiagnostik möglich geworden.

Claims (7)

1. Pharmazeutisches Mittel zur MRI-Diagnostik, dadurch gekennzeichnet, daß sie folgende Komponenten enthält

• a) mindestens ein MRT-Kontrastmittel,
• b) mindestens eine oberflächenaktive Substanz sowie gegebenenfalls
• c) ein oder mehrere hydratisierbare Polymere.

2. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das NMR-Kontrastmittel Gd-DTPA, Gadobutrol, Gadoteridol, Gadoterat, Gadodiamid, Gadobenat, Gd-EOB-DTPA, Gadoversetamid, Mn-EDTA Ferrioxamin ein Kaskadenpolymer oder ein dendrimeres Kontrastmittel ist.

3. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die oberflächenaktive Substanz ein Partialfettsäureester des Sorbitans, ein Amphotensid, ein synthetisches Tensid/Surfactent oder ein Partialfettsäure­ ester der Sucrose ist.

4. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das hydratisierbare Polymer ein Cellulosederivat, ein organischer Hydrogelbildner, ein Polyacrylsäurederivat, ein Blockpolymer, ein Stärkederivat, Polyethylenglycol, ein Polysaccharid oder ein harnstoffvernetztes Polypeptid ist.

5. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Kontrastmittels 10-500 mmol/l beträgt.

6. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Kontrastmittels 20-250 mmol/l beträgt.

7. Verwendung von pharmazeutischen Mitteln gemäß Anspruch 1 für die Herstellung eines Nebels zur Ventilationsdiagnostik der Lunge.