DE19501367A1

DE19501367A1 - Benzamidoalkyl-substituierte Piperidine

Info

Publication number: DE19501367A1
Application number: DE1995101367
Authority: DE
Inventors: Bernd-Wieland Dr Krueger; Stephan Dr Lensky; Reiner Dr Fischer; Klaus Dr Tietjen; Christoph Dr Methfessel; Albrecht Dr Marhold; Hermann Dr Hagemann; Alfred Prof Dr Maelicke; Bernhard Dr Schmidt; F-J Van Der Dr Staay
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1995-01-18
Filing date: 1995-01-18
Publication date: 1996-07-25

Description

Die Erfindung betrifft Benzamidoalkyl-substituierte Piperidine, Verfahren zu der Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere zur Behand lung von Hirnleistungsstörungen und Depressionen.

In EP 229 391, EP 296 560 sowie US 5 306 720, JP 05/201 971, Sugimoto et al., J. Med. Chem. 33, 1880-7, 1990) wurden Piperidine zur Bekämpfung von Hirn leistungsstörungen beschrieben.

Die Erfindung betrifft nun Benzamidoalkyl-substituierte Piperidine der allgemeinen Formel (I)

in welcher
R¹ für Wasserstoff steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, oder
für Benzyl oder Benzoyl steht, wobei der Phenylrest dieser beiden Gruppen durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten der Gruppe Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen durch Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Trifluormethylthio substituiert sein kann, oder
für Hydroxymethyl steht, oder für Pyridyl oder Pyridylmethyl steht,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, Cycloalkyl,
R⁴ für Wasserstoff und
R⁵ für einen Rest der Formel

steht,
worin
n die Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet und
R⁶ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und bis zu 6 Fluor- und/oder Chloratomen bedeutet oder Halogen bedeutet,
R die Bedeutung von R⁶ hat oder Wasserstoff bedeutet
oder
R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Phenylsystem eine Gruppe der Formel

bilden,
worin
R⁷ und R⁹ Wasserstoff oder Halogen bedeuten und
R⁸ und R¹⁰ Halogen bedeuten,
R¹¹ und R¹² Halogen bedeuten
und
m für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht
und deren Salze.

Die Verbindungen der Formel (I) sind geeignet zur Behandlung und Prävention kognitiver und effektiver Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von seniler und präseniler Demenz, Demenz des Alzheimer-Typs, AIDS-bezogener Demenz, kognitiven Defiziten bei Parkinson, oder Huntington, oder Hirnleistungsstörungen in Fole von Infarktgeschehen und zur Behandlung von Depressionen.

Die erfindungsgemäßen Benzamidoalkyl-substituierten Piperidine können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Säuren genannt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Benzamido alkyl-substituierten Piperidine können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzol sulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Wein säure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomere als auch Diastereomere oder deren jeweiligen Mischungen.

Bevorzugt sind diejenigen Benzamidoalkyl-substituierten Piperidine der allgmeinen Formel (I), in welcher
R¹ für Wasserstoff steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für Benzyl oder Benzoyl steht, wobei bei diesen Gruppen der Phenylring ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor oder Brom, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, oder für Hydroxymethyl steht, oder für Pyridyl oder Pyridylmethyl steht,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R⁴ für Wasserstoff und
R⁵ für die Gruppe der Formel

worin
n die Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, und
R⁶ geradkettiges oder verzeigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Fluor- und/oder Chlor bedeutet oder Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
R die Bedeutung von R⁶ hat oder Wasserstoff bedeutet,
oder
R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Phenylsystem eine Gruppe der Formel

bilden,
worin
R⁷ und R⁹ Wasserstoff- Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, und
R⁸ und R¹⁰ Fluor, Chlor oder Brom bedeuten,
R¹¹ und R¹² Fluor, Chlor oder Brom bedeuten
und
m für eine Zahl 1 oder 2 steht,
und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Benzamidoalkyl-substituierten Piperidine der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ für Wasserstoff steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder
für Benzyl oder Benzoyl steht, wobei der Phenylring jeweils durch Fluor, Chlor oder Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
für Hydroxymethyl steht, oder für Pyridyl oder Pyridylmethyl steht,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff stehen, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R⁴ für Wasserstoff steht und
R⁵ für die Gruppe der Formel

steht, worin
n die Zahl 2 bedeutet, und
R⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Fluor chlor-methyl oder Fluor oder Chlor bedeutet, oder
R für Bedeutung von R⁶ hat oder Wasserstoff bedeutet,
oder
R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Phenylsubstituenten eine Gruppe der Formel

bilden,
worin
R⁷ und R⁹ für Wasserstoff oder Fluor stehen, und
R⁸ und R¹⁰ für Fluor stehen und
m die Zahl 1 bedeutet
und deren Salze.

Darüber hinaus wurde ein Verfahren zur Herstellung der Benzamidoalkyl-substi tuierten Piperidine der allgemeinen Formel (I) gefunden, das dadurch gekennzeich net ist, daß man
Piperidine der allgemeinen Formel (II)

in welcher
R², R³, R⁴, R⁵ und m die angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel (III)

R¹-X (III)

in welcher
R¹ die angegebene Bedeutung hat und
X für eine typische Abgangsgruppe, bevorzugt für Halogen steht,
gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Schema beispielhaft erläutert werden:

Als Lösemittel für das Herstellverfahren eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxantetrahydrofuran, Glykoldimethyl ether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlor ethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol oder Lösemittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäure triamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.

Als säurebindenden Mittel können die üblichen Basen eingesetzt werden. Als Basen seien hier die allgemeinen organischen oder anorganischen Basen genannt. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Bariumhydroxid, Alkali carbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethylat, Natrium- oder Kaliumethylat oder Kalium-tert.-butylat oder organische Amine wie beispielsweise Triethylamin, Diisopropylamin, Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin.

Die Reaktionstemperaturen können über einen größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis +130°C, vorzugsweise von 0°C bis 100°C, besonders bevorzugt von 25°C bis 80°C.

Die Reaktion kann bei normalem aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden.

Bei der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen setzt man im allgemeinen auf 1 Mol des Piperidins der Formel (II) bis zu 2 Mol des Alkylhalogenides der Formel (III), bevorzugt 1,2 bis 1,5 Mol des Alkylhalogenides (III) ein.

Das Reaktionsgemisch wird im allgemeinen bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung gerührt. Nach dem Abkühlen kann auf mehreren Wegen aufgearbeitet werden:
Entweder fällt man das Produkt mit Wasser aus der organischen Lösung aus, saugt den entstandenen Niederschlag ab, wäscht nach und kristallisiert das Produkt um, oder man extrahiert die alkalisch gestellte wäßrige Phase mit einem organischen Lösemittel, trocknet die organischen Phasen und engt ein. Das Produkt läßt sich im allgemeinen aus einer konzentrierten Lösung in einem organischen Lösemittel mit Ether oder mit bei Raumtemperatur flüssigen Alkanen ausfällen.

Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Stoffe bei der Behandlung und Prävention kognitiver Störungen wird mit Hilfe einer Tiermodells belegt, welches auf dem räumlichen Gedächtnis beruht. In diesem ursprünglich von Morris beschriebenen Test (R. G. M. Morris, J. Neurosci. Methods 11: 47-60, 1984) müssen Ratten lernen, eine für sie unsichtbare Plattform als einzige Auswegmöglichkeit aus einem Wasserpool zu lokalisieren. Dazu kommen die Tiere (alte, männliche Ratten, ca. 20 Monate alt) täglich 4 Trainingsläufe über einen Zeitraum von 10 Tagen. Gemessen wird die Latenzzeit für das Auffinden der Plattform und die zurückgelegte Strecke. Während des fortschreitenden Trainings verkürzt sich sowohl die Latenzzeit als auch die Schwimmstrecke durch die Aneignung einer Strategie zur räumlichen Lokalisation des Ziels. Die kognitiv verbessernde Wirkung von Prüfsubstanzen manifestiert sich in einer Beschleunigung der für den Lernprozeß benötigten Zeit, d. h. die Lernkurve wird steiler. Testsubstanzen werden täglich einmal (60 Minuten vor dem ersten Trainingslauf) appliziert. Kontrolltiere erhalten eine entsprechende Menge des Vehikels.

Am Ende der Trainingsphase, d. h. nach Ablauf des 40. Trainingslaufs wird die Plattform aus dem Wasser genommen und in einem weiteren Schwimmversuch geprüft, ob die Versuchstiere in einem definierten engen Umkreis der Trainings position der Plattform nach dieser suchen (Retentionstest).

Die Testergebnisse zeigen, daß die beschriebenen Verbindungen das Lernverhalten der Tiere wie auch die Retention des Gelernten positiv beeinflussen. Die beschrie ben erfindungsgemäßen Verbindungen können daher sowohl zur therapeutischen als auch zur präventiven Behandlung von kognitiven Störungen allgemein, insbe sondere von Demenzen des Alzheimer-Typs, verwendet werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung und Prävention affektiver Störungen wird mit Hilfe des "Rat Forced Swimmung Tests" belegt. Dieses Verhaltensmodell wurde erstmalig von Porsolt et al. (R. D. Porsolt, M. Le Pichon, M. Jalfre, Nature 266: 730-732, 1977) beschrieben und ist heut ein allgemein anerkanntes in-vivo Screeningmodell für die Auffindung neuer Anti drepressiva. Er beruht auf der Beobachtung, daß Ratten in einer ausweglosen Situation in einer unbeweglichen Stellung verharren ("behavioural despair"). In einem Vorversuch werden junge, adulte Ratten (3-4 Monate alt) für 20 Minuten einzeln in Glaszylinder (Höhe 40 cm, Durchmesser 20 cm) gesetzt, welche bis zu einer Höhe von 15 cm mit Wasser gefüllt sind. 24 Stunden nach diesem Vortest werden die Tiere wiederum in die Zylinder überführt, und die Dauer der Immo bilität über einen Zeitraum von 5 Minuten gemessen. Die beschriebenen Phosphor säureester werden im Zeitintervall zwischen den beiden Schwimmversuchen appliziert. Kontrollen erhalten das Vehikel.

Analog zu in der Literatur beschriebenen, klinisch aktiven Antidepressiva verkür zen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Immobilitätsdauer und führen zu einer Verhaltensaktivierung. Aufgrund dieser Ergebnisse sind die beschriebenen Verbindungen auch zur Behandlung affektiver Störungen, insbesondere der De pression, geeignet.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirups, Emulsionen, Suspensionen oder Lysolen unter Verwendung inerter nicht toxischer pharma zeutische geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel überführen. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere parlingual oder intravenös. Die Applikation kann auch transdermal z. B. durch Pflaster erfolgen.

Für den Fall der parinteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffes unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise von 0.01 bis 0.5 mg/kg, Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, bzw. der Art des Applikationsweges vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Experimenteller Teil Beispiel 1 4-(4-Trifluormethylthiophenyl)-methylsulfonyl-N-methyl-N-[2-(1-benzy-l-4-piperi din-4-yl)-ethyl]-benzamid

1.6 g (4 mmol) 4-(4-Trifluormethylthiophenyl)-methylsulfonyl-N-methyl-N-[2- (piperidin-4-yl)-ethyl]-benzamid und 0.65 g (5 mmol) Benzylchlorid wurden in 30 ml THF suspendiert und 24 h bei 25°C gerührt. Man gießt auf 200 ml 5proz. Natriumhydrogenkarbonatlösung und saugt den entstandenen Niederschlag ab. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute: 1.8 g (62%). Schmp. 93-95°C.

Die in der nachfolgenden Tabelle I erwähnten Beispielverbindungen wurden analog dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Beispiel 3 ist ein Öl. Es wurde massenspektrometrisch charakterisiert. MS (70eV) in/z (%): 610 (1; C₃₀H₃₂³⁷ClF₃N₂O₄5), 608 (3; M⁺), 517 (15; M⁺-C₆H₅CH₂), 231 (52; C₆H₅CH₂NC₅H₉CH₂CH₂NCH₃⁺), 91(100; C₆H₅CH₂⁺).

Beispiel 9 ist ein Öl. Es wurde massenspektrometrisch charakterisiert: MS (70eV) m/z (%): 416 (8, M⁺), 415 (9, M⁺-H), 325 (100, M⁺-C₆H₅CH₂).

Folgende Vorschriften beschreiben die Synthese der benötigten Säuren bzw. Säurechloride der Formel III:

8-Methyl-2,2,3-trifluormethyl-benzo-1.4-dioxan (11)

In einer Rührapparatur werden 240 g 2,3-Dihydroxytoluol, 600 ml Tetramethylensulfon, 200 g Kaliumhydroxid und 12 ml Wasser vorgelegt und auf 110°C erhitzt.

Anschließend werden 250 g Trifluorchlorethylen im Maße der Aufnahme einge leitet. Nach Ende der Aufnahme wird abgekühlt, ein Vakuum von 15 mbar ange legt und destilliert. Das Rohdestillat bis Kp: 100°C/15 mbar wird getrocknet und erneut destilliert. Ausbeute 290 g. Sdp.: 70-2/14 mbar; n: 1.4575.

7-Methyl-2,2,3-Trifluorbenzo-1,4-dioxan (12)

Die Verbindung wird analog Beispiel 11 aus 3,4-Dihydroxytoluol erhalten. Sdp.: 77-78°C/15 mbar.

2-Chlor-5-(trichlormethyl)-2,3,3-trifluorbenzo-1,4-dioxan (13)

In einer Chlorierungsapparatur werden 240 g 11 bei 120°C unter UV-Bestrahlung vorgelegt und bis zur Sättigung unter GC-Kontrolle chloriert. Durch Destillation werden 370 g Produkt erhalten. Sdp. 128-30°C/18 mbar; n: 1.5131.

2-Chlor-6-(trichlormethyl)-2,3,3-trifluorobenzo-1,4-dioxan (14)

Die Verbindung wird analog Beispiel 13 aus 14 erhalten: Sdp.: 133-4°C/18 mbar.

2-Chlor-5-(chlorcarbonyl)-2,3,3-trifluorbenzo-1,4-dioxan (15)

Es werden 68 g 13 mit 0.3 g Eisen-(III)-chlorid vorgelegt, 3.5 g Wasser zudosiert und langsam auf 120°C erhitzt. Die Chlorwasserstoffentwicklung ist nach etwa 40 min. beendet und das Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 49 g Produkt erhalten. Sdp.: 122-5°C/18 mbar; n: 1.5045.

2-Chlor-6-(chlorcarbonyl)-2,3,3-trifluorbenzo-1,4-dioxan (16)

Die Verbindung wird analog Beispiel 15 aus 14 erhalten. Sdp.: 128-30°C/18 mbar.

2,2,3,3-Tetrafluor-6-isopropyl-benzo-1,4.dioxan (17)

In einem VA-Rührautomaten werden 500 ml Fluorwasserstoff und 2,2,3,3-Tetra fluorbenzo-1,4-dioxan vorgelegt und 40 g Isopropylchlorid zugetropft. An schließend wird für 2 h bei 20°C nachgerührt und destilliert. Nach Destillation des Fluorwasserstoffs wird unter reduziertem Druck weiterdestilliert und nicht umge setztes Ausgangsmaterial zurückgewonnen. Anschließend geht das Produkt über (Sdp.: 78-80°C/20 mbar). Ausb. 32 g, n: 1.4355.

2,2,3,3-Tetrafluor-6-carboxy-benzo-1,4-dioxan (18)

In einer Rührapparatur mit Rückflußkühler werden 300 ml 45 proz. Salpetersäure und 50 g 17 für 15 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann 30 g 98proz. Salpetersäure zudosiert und erneut 10 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird der Feststoff abgesaugt. Es fallen 20 g Produkt an. Sdp.: 108-10°C.

2,2,3,3-Tetrafluor-6-(chlorcarbonyl)-benzo-1,4-dioxan (19)

Zu 40 ml Thionylchlorid werden 1 ml Dimethylformamid gegeben und an schließend bei 50°C 24.5 g 18 eingetragen. Nach Ende der Zugabe wird für 30 min auf 75°C erhitzt. Dann wird nicht verbrauchtes Thionylchlorid abdestilliert, anschließend das Produkt rektifiziert. Ausb. 23.4 g. Sdp.: 80°C/0.08 mbar.

4-(4-Trifluormethylthiophenyl)-methylthiobenzoesäureethylester (20)

50 g 4-Mercaptobenzoesäureethylester, 59.5 g 4-Trifluormethylthiobenzylchlorid und 28 g Kaliumkarbonat wurden in 11 Acetonitril 16 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen und engt ein. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Essigester und Wasser aufgenommen. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Ausb. 96 g. Schmp. 72-5°C.

4-(4-Trifluormethylthiophenyl)-methyldioxothiobenzoesäureethylester (21)

95 g 20 wurden in 1400 ml Eisessig gelöst und mit 96 ml 35%iger Wasser stoffperoxidlösung versetzt. Der Ansatz wurde 4 h auf 60°C erwärmt. Man läßt abkühlen und gießt auf etwa 2000 g Eis, läßt etwa 16 h stehen und saugt den entstandenen Niederschlag ab. Ausb. 105 g. Schmp. 162°C

4-(4-Trifluormethylthiophenyl)-methyldioxothiobenzoesäure (22)

20 g 21 wurden in 50 ml Eisessig, 5 ml Wasser und 2 ml konz. Schwefelsäure 16 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen und saugt den entstandenen Niederschlag ab. Ausb. 18.5 g. Schmp. 86°C.

Analog Beispiel 22 wurden hergestellt die in der folgenden Tabelle erwähnten Verbindungen:

Claims

1. Benzamidoalkyl-substituierte Piperidine der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ für Wasserstoff steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoff atomen steht, oder für Benzyl oder Benzoyl steht, wobei der Phenylrest dieser beiden Gruppen durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Substitu enten der Gruppe Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen durch Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Trifluormethylthio substituiert sein kann, oder
für Hydroxymethyl steht, oder für Pyridyl oder Pyridylmethyl steht,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen stehen, Cycloalkyl,
R⁴ für Wasserstoff und
R⁵ für einen Rest der Formel steht,
worin
n die Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet und
R⁶ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogen alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und bis zu 6 Fluor- und/oder Chloratomen bedeutet oder Halogen bedeutet,
R die Bedeutung von R⁶ hat oder Wasserstoff bedeutet
oder
R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Phenylsystem eine Gruppe der Formel bilden,
worin
R⁷ und R⁹ Wasserstoff oder Halogen bedeuten und
R⁸ und R¹⁰ Halogen bedeuten,
R¹¹ und R¹² Halogen bedeuten
und
m für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht
und deren Salze.

2. Benzamidoalkyl-substituierte Piperidine der Formel (I) nach Anspruch 1,
wobei
R¹ für Wasserstoff steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen steht, oder für Benzyl oder Benzoyl steht, wobei bei diesen Gruppen der Phenylring ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor oder Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, oder für Hydroxymethyl steht, oder für Pyridyl oder Pyridylmethyl steht,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen stehen,
R⁴ für Wasserstoff und
R⁵ für die Gruppe der Formel worin
n die Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, und
R⁶ geradkettiges oder verzeigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen oder Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Fluor- und/oder Chlor bedeutet oder Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
R die Bedeutung von R⁶ hat oder Wasserstoff bedeutet,
oder
R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Phenylsystem eine Gruppe der Formel bilden,
worin
R⁷ und R⁹ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, und
R⁸ und R¹⁰ Fluor, Chlor oder Brom bedeuten,
R¹¹ und R¹² Chlor, Fluor oder Brom bedeutet und
m für eine Zahl 1 oder 2 steht,
und deren Salze.

3. Benzamidoalkyl-substituierte Piperidine der Formel (I) nach Anspruch 1,
worin
R¹ für Wasserstoff steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen steht, oder für Benzyl oder Benzoyl steht, wobei der Phenylring jeweils durch Fluor, Chlor oder Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Trifluormethyl substituiert sein kann, oder für Hydroxymethyl steht, oder für Pyridyl oder Pyridylmethyl steht,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen stehen,
R⁴ für Wasserstoff steht und
R⁵ für die Gruppe der Formel steht, worin
n die Zahl 2 bedeutet, und
R⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Fluor-chlor-methyl oder Fluor oder Chlor bedeutet, oder
R die Bedeutung von R⁶ hat oder Wasserstoff bedeutet,
oder
R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Phenylsubstituenten eine Gruppe der Formel bilden,
worin
R⁷ und R⁹ für Wasserstoff oder Fluor stehen, und
R⁸ und R¹⁰ für Fluor stehen
und
m die Zahl 1 bedeutet
und deren Salze.

4. Benzamidoalkyl-substituierte Piperidine nach Anspruch 1 bis 3 zur therapeutischen Behandlung.

5. Verfahren zur Herstellung von benzamidoalkyl-substituierten Piperidinen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Piperidine der allgemeinen Formel (II) in welcher
R², R³, R⁴, R⁵ und m die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel (III)R¹-X (III)in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat und
X für eine typische Abgangsgruppe, bevorzugt für Halogen steht,
gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.

6. Arzneimittel enthaltend Benzamidoalkyl-substituierte Piperidine nach Anspruch 1 bis 3.

7. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen.

8. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung von Depressionen.

9. Verwendung von Benzamidoalkyl-substituierten Piperidinen nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.

10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen und Depressionen.