DE1945619A1 - OEstrogene,wasserloesliche Konjugate und ihre Herstellung - Google Patents

Description

8 MÜNCHEN 23 UNGERERSTR. 25 -- TEU 39 02 3ft

22 967

American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, Y.St.A,

östrogene, wasserlösliche !Conjugate und ihre Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Steroidverbindungen. Insbesondere betrifft sie aromatische Steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemäßen neuen Steroidverbindungen können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:

worin R und R₁ Wasserstoffatome oder R eine Formylgruppe und R₁ Wasserstoff oder eine Pormyloxygruppe oder R eine iOrmyl- gruppe und R₁ eine Formyloxygruppe oder R Wasserstoff und R₁

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eine Hydroxylgruppe und R₂ ^eine Hydroxylgruppe oder eine Triäthylammoniurasulfatgruppe bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind kristalline Feststoffe, die in organischen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Aceton · und Chloroform verhältnismäßig gut löslich sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine Pormyloxygruppe in 17-Stellung oder zwei Formyloxygruppen in 16- und 17-Stellung und werden durch Erwärmen der entsprechenden Steroidverbindung mit aromatischem Ring A und Hydroxylgruppen in 17-Stellung oder in 16- und 17-Stellung mit Ameisensäure hergestellt. Die Umsetzung erfolgt auch ohne Katalysator. Die Verwendung eines Katalysators, z.B. von p-Toluolsulfonsäure, führt jedoch zu besseren Ergebnissen. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur von 40 bis 120° C und ist innerhalb einiger Minuten bis zu mehreren Stunden beendet. Die Mono- oder Diformyloxysteroidverbindungen können nach an sich bekannten Methoden isoliert werden.

Die Triäthylammoniumsulfatsalze können durch Umsetzung der Mono- oder Diformyloxysteroidverbindungen mit Triäthylamin-Schwefeltrioxid-Komplex in einem wasserfreien Lösungsmittel, z.S. Pyridin, hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 100° C in Zeitspannen von 30 Minuten bis 24 Stunden.

Die formylierten Triäthylammoniumsteroidsulfate können durch Erwärmen mit Triäthylamin in Gegenwart von Lösungsmitteln, z.B. Alkoholen, hydrolysiert werden. Durch diese besondere Methode der Hydrolyse werden die Mono- und Diformyloxysteroidverbindungen in die entsprechenden Mono- und Dihydroxysteroidverbin-

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düngen übergeführt, ohne daß die vorhandene Triäthylammonium- aulfatgruppe angegriffen wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Verwendung als östrogene Mittel. Die Mono- und Diformyloxysteroidverbindungen eignen sich darüber hinaus als Zwischenprodukte für die Herstellung von Steroidglucopyranosiduronaten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Seispiele näher erläutert.

Beispiel 1 Herstellung von Östriol-16,17-diforn:iat

Ein Reaktionsgeraisch aus 0,10 g Östriol, 2 ml 88 #iger Ameisensäure und 0,01 g p-Toluolsulfonsäure wird 5 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt und dann über iiacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe einiger !Tropfen Pyriäin wird das gesamte Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und filtriert. Die erhaltene feste Substanz wird in Xethylenchlorid gelöst und die Lösung wird durch eine kurze Säule aus hydratiaiertem Kagnesiumsilicat geleitet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man Kristalle, die zweimal umkristailisiert werden und 0,068 g des 16,17-Diformiats liefern, Schmelzpunkt 177-178,5° C,

Kl D⁵ -²²»⁷° (CHCl₃), λ Sai^{han01 282 und 288} Φ ⁽^ ²¹⁶° bzw. 1890).

Beispiel 2

Herstellung von JDriäthylammonium-cstriol-3-sulfat

Eine Lösung von 0,5 g Östriol-'·6,17-diformiat und 0,29 g (1,1 Äq,uiv.) Triäthylamin-Schwefeltrioxid-Komplex in 2,0 ml trockenem Pyridin wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen

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gelassen. Durch Eingießen in wasserfreien Äther wird ein Öl gebildet, von dem das Lösungsmittel abgegossen wird. Das Öl wird in Methylenchlorid gelöst und durch eine kurze Säule mit hydratisiertem Magnesiumsilioat geleitet. Die Methylenchloridlösung wird eingedampft und liefert 0,41 g Triäthylammonium-b'striol-16_t17-idiformyl-3-sulfat in Form eines Glases.

Die glasartige Substanz wird in einer lösung aus 10 ml Methanol und 1,0 ml Triethylamin 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, worauf das gesamte Reaktionsgemisch eingedampft wird. Man erhält 0,35 g eines kristallinen Rückstandes, der mehrmals aus Aceton/Hexan umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 137-138⁰C,

jV| 25 +28,1° (CHCl₃), λ ξΐ^*™^{1 27}° ^{und 27β} *Ψ < t ¹¹⁷⁵ bzw. 1010).

Beispiel 3 Herstellung von 17/) -Östradiol-17-formiat

15 ml 88 $iger Ameisensäure werden mit 1,0 g 17. -Östradiol versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erwärmt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt eine gummiartige Substanz, die mit Methylenchlorid aufgenommen wird. Das Methylenchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt. Diese Maßnahme wird mehrere Male wiederholt, worauf schließlich wasserfreier Äther zu dem Rückstand gegeben wird und die gummiartige Substanz kristallisiert. Die feste Substanz wird getrocknet und liefert 1,0 g 17/?-Östradiol-17-formiat. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan schmilzt eine Probe bei 154-155° C.

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Beispiel 4 _ . '. ■ .. ■ ^v

Herstellung von' TriathylamrnoniuHi-i 7 /S-öetradiöl-'S-suirat'·' "400 mg 17ß-Östradiol-"¹«7-formiat und 288 mg Sriäthylamin-Schwefeltrioxid werden in 1 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann in Äther gegossen« ¹Es bildet sich eine gummiartige Substanz, Östradiol-3~triäthylammoniiimsiilfat~17-formiat, die nicht ohne weiteres kristallisiert. Sie wird in 5,0 ml Methanol und 0,5 ml Triäthylamin gelöst. Die lösung wird 5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck ein-' gedampft, wonach -270 mg einer gummiartigen Substanz hinterbleiben, die beim Verreiben mit wasserfreiem Äther kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äther erhält man die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 148-150° C.

Beispiel 5

Herstellung von Tabletten, die Triäthylammonium-östriol-3~ sulfat enthalten ■

Das Triäthylammonium-östriol-3-sulfat wird nach der folgenden Rezeptur zu Standard-Tabletten für pharmazeutische Zwecke verarbeitet:

Bestandteil:

Triäthylammonium-östriol-3-sulfat Lactose

Maisstärke zum Vermischen - Maisstärke zum Verpasten

Magnesiumstearat

pro Tablette	für 10 000
mg	Tabletten g
50	500
225	2250
50	500
25	250
5	50

355 3350

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Der Wirkstoff, Triäthylammoniuia--östriol-3-sulfat, Lactose und Maisstärke zum Vermischen werden miteinander vermischt. Die Maisstärke zum Verpasten wird in V/asser in einem Verhältnis von 100 g Maisstärke pro 800 ml Wasser suspendiert und zur Ausbildung einer Paste unter Rühren erwärmt. Die erhaltene Paste wird dann zum Granulieren des gemischten Pulvers verwendet. Palis notwendig, wird weiteres Wasser eingesetzt. Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb mit lichten Maschenweiten von 2,4 mm (Sieb Ur, 8) gesiebt und bei etwa 50° C (120° F) getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit lichten Maschenweiten von 1,2 mm (Sieb Nr. 16) gesiebt und mit dem Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt. Das Granulat wird dann mit Hilfe einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit einem Gewicht von 355 mg verarbeitet. Jede Tablette enthält 50 mg _ Wirkstoff.

Beispiel 6 "

liarstellung von hartschaligen Kapseln, die Triäthylammonium-17/?-östradiol-3-sulfat enthalten __/

Der Wirkstoff, Triäthylammonium-17/5^>-östradiol-3-sulfat kann auch in hartschalige Kapseln eingebracht werden. Eine Rezeptur, die sich für die Herstellung solcher Kapseln als brauchbar erwiesen hat, ist folgende:

Bestandteil: . pro Kapsel für 1000 Kapseln

- mg · g

Triäthylammonium-17/^-östradiol- ^-aulfat /

50 50

Lactose 90 90

Magnesiums tearat ' 1 1_

141 141

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Wirkatoff, Lactoee und Magnesiumstearat werden miteinander vermischt. Die Mischung wird in hartschalige Kapseln von solcher Größe eingefüllt, daß sie 141 mg Mischung pro Kapsel fassen«

Beispiel 7

Herstellung einer oralen Suspension von Sriäthylammoniumöstriol-3-sulfat

Bestandteil ^ Gew./Vol.

Triäthylammonium-östriol-3-sulfat ■ 1,00

Magnesiumaluminiümsilicat-Gel ' 0,50

Saccharose 60,00

Methylparaben 0.08

Propylparaben 0,02

Aromastoff <is

destill. Wasser ad 100,00

Die Parabene und die Saccharose werden in etwa 2/3 des Endvolumens destillierten Wassers bei 80° C gelöst, worauf der Veegum unter Rühren zugegeben wird. Die Suspension wird-auf 40° C abgekühlt. Der Wirkstoff und der Aromastoff werden unter Eühren zugesetzt. Die abgekühlte Suspension wird-mil/ destilliertem Wasser auf das Endvolumen eingestellt.

Die Suspension enthält 50 ml Wirkstoff in 5 ml.

Beispiel 8

Der Wirkstoff, Iriäthylammonium-ös-crioi-3-sulfat, kann nach der im folgenden angegebenen Rezeptur zu einer injizierbaren Suspension verarbeitet werden.

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Bestandteil $> Gew./Vol.

Triäthylammonium-östriol-3-sulfat 5,0

Polyäthylenglykol 4000 U.S.P. 4,0

Natriumchlorid U.S.P. 0,90

Benzylalkohol, Reagensreinheit 0,90

Wasser für Injektionen ad 100,0

Der Träger wird durch Vermischen aller oben angegebenen Be-. standteile mit Ausnahme des Triäthylammonium-östriol-3-sulfats hergestellt. Der Träger und der mikrofeine Wirkstoff werden in bekannter Weise sterilisiert. Durch Aufschlämmen des Wirkstoffs zunächst in einem Teil des Trägers und anschließende Zugabe des restlichen Anteils des Trägers unter Rühren wird eine Dispersion des Wirkstoffs in dem Träger hergestellt.

Eine 1 ml-Dosis dieser Suspension enthält 50 mg Wirkstoff.

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Claims (8)

Patentansjp r ü ο h e

1./Verfahren zur Herstellung einer Steroidverbindung der allge-

meinen 'Formel

worin Jt Waußoroüoff oder eine iOrmylgruppe, R₁ Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe oder eine Pormyloxygruppe und Rp eine Hydroxylgruppe oder eine Iriäthylammoniumsulfatgruppe bedeuten, wobei R^ Wasserstoff oder eine Porrayloxygruppe bedeutet, wenn R eine Pormylgruppe bedeutet, und R eine Pormylgruppe bedeutet, wenn R₁ eine 1ormyloxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Steroidverbindung der allgemeinen Formel

worin R, Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit Ameisensäure zu der entsprecher-äen 16,17-Diformyl- oder

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17-Formylsteroidverbindung umsetzt, diese Verbindung mit Triäthylamin-Schwefeltrioxid umsetzt ₉ das dabei gebildete 3-Iriäthylammoniumsulfatsalz unter alkalischen Bedingungen erwärmt und die entsprechende, von ?ormylgruppen freien Triäthylammoniumsulfatsteroidverbindung gewinnt«.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man östriol als Ausgangsmaterial verwendet.

3« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 17β-Östradiol als Ausgangsmaterial verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 ₉ 'dadurch gekennzeichnet, daß man Östriol, Ameisensäure und p-üüoluolsulfonsäure erwärmt und Östriol-16,17-diformiat gewinnt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 17/5-Östradiol und Ameisensäure erwärmt und 17/3-Östradiöl-17-formiat gewinnt.

6. Neue östrogene Mittel, enthaltend eine Verbindung der aligemeinen Formel

OR OH,,

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Formylgruppe, R₁ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Formyloxygruppe und R₂ ^eine Hydroxylgruppe oder eine Triäthylammonium-

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aulfatgruppe bedeuten, wobei R-, Wasserstoff oder eine Forinyl- oxygruppe bedeutet, wenn R eine Formylgruppe ist, und R eine Formylgruppe bedeutet, wenn R₁ eine P orinyloxy gruppe ist, als Wirkstoff in Gemischen mit einein pharmazeutisch annehmbaren Träger.

7. östrogenes Mittel nach Anspruch 6, enthaltend Sriäthylammornium-östriol-3-sulfat als Wirkstoff.

8. östrogenes Mittel nach Anspruch 6, enthaltend Sriäthylammo- nium-17/S-östradiol~3-sulfat als Wirkstoff.

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