DE1812770C - Acid addition salts of the racemate of 1 (3,4 dihydroxyphenyl) 2 tert butyl aminobutanol (1) and its optical 1R, 2S isomer - Google Patents
Acid addition salts of the racemate of 1 (3,4 dihydroxyphenyl) 2 tert butyl aminobutanol (1) and its optical 1R, 2S isomerInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue btonchospasmolytisch wirksame Verbindungen, die speziell zur Behandlung asthmatischer Erkrankungen verwendet werden können. Ähnliche in dieser Weise wirksame Verbindungen sind ( h) - 3,4 - Dihydroxy -λ- isopropylaminomethylbenzylalkohol (»Isoprenalin«) und 2-Isopropylamino-1 - [3,4 - dihydroxyphenyl] - butanol - (1) (»Isoetharin«). Diese sind aber weniger wirksam und stärker giftig als die neuen Verbindungen nach der Erfindung. Außerdem besitzt »Isoprenalin« eine sehr starke stimulierende Wirkung auf den Herzmuskel (positive inotrope und chronotrope Wirkung). Viele Asthmapatiejiten können eine solche Herzstimulierung nicht vortragen. Schließlich wird »Isoprenalin« auch bei oraler Verabreichung schlecht vom Darm absorbiert.The invention relates to new btonchospasmolytic compounds which can be used specifically for the treatment of asthmatic diseases. Similar compounds effective in this way are (h) - 3,4 - dihydroxy -λ- isopropylaminomethylbenzyl alcohol ("isoprenaline") and 2-isopropylamino-1 - [3,4 - dihydroxyphenyl] - butanol - (1) ("isoetharine") . However, these are less effective and more toxic than the new compounds according to the invention. In addition, "isoprenaline" has a very strong stimulating effect on the heart muscle (positive inotropic and chronotropic effects). Many asthma sufferers cannot present such cardiac stimulation. After all, "isoprenaline" is poorly absorbed from the intestine, even when administered orally.
Aufgabe der Erfindung war es, Verbindungen mit demgegenüber besserer bronchospasmolytischer Aktivität, geringerer Giftigkeit und besserer Absorbierbarkeit durch den Darm bei oraler Verabreichung zu bekommen.The object of the invention was to find compounds with, in contrast, better bronchospasmolytic activity, decreased toxicity and better absorbability by the intestine when administered orally to get.
Diese neuen Verbindungen sind die pharmakolo- £isch verträglichen Säureadditionssalze des Racemats des I - (3',4' - Dihydroxyphenyl) - 2 - tert. - butylaminobutaiiols(l) und dessen optisches 1 R,2 S-Isomer der FormelThese new compounds are the pharmacologically acceptable acid addition salts of the racemate des I - (3 ', 4' - dihydroxyphenyl) - 2 - tert. - butylaminobutaiiol (l) and its 1 R, 2 S optical isomer of the formula
C2H5 C 2 H 5
H 7 \ NHC(CH3),H 7 \ NHC (CH 3 ),
I
1 iI.
1 i
Die Säureadditionssalze der Verbindungen nach der Erfindung sind beispielsweise Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsaure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Succinsäure.The acid addition salts of the compounds according to the invention are, for example, salts of hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid or succinic acid.
Pharmakologische VersuchePharmacological experiments
a) Toxizitätsversuchea) Toxicity tests
Die intravenöse und orale Toxizität wurde als LD50 bei Mäusen bestimmt. Dabei wurden 45 männliche Tiere vom Stamm NMRI mit einem Körpergewicht von 18 bis 20 g verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt.The intravenous and oral toxicity was determined as the LD 50 in mice. 45 male animals of the NMRI strain with a body weight of 18 to 20 g were used. The results are shown in Table I.
Substanzsubstance
»Isoprenalin« "Isoprenaline"
»Isoetharin« "Isoetharine"
Racemat Racemate
Isomer (I R,2 S-Form)Isomer (I R, 2 S-form)
LDS„ beiLD S "at
MäusenMice
(mg/kg)(mg / kg)
i. v. p. o.i. v. p. O.
2 4502,450
37 65037 650
53 45053 450
55 , 45055, 450
Verhältnis vonratio of
LD50 p. o./ LD,,, i. v.LD 50 po / LD ,,, iv
225 17,6 8,5 8,2225 17.6 8.5 8.2
b) Orale Absorptionb) Oral absorption
OHOH
OHOH
OHOH
Die für das optische Isomer angegebene Formel ist eine Molekülprojektion nach Fischer 1 R,2 S-Foim gemäß der Nomenklatur von Cahn — Ingold — Prelog).The formula given for the optical isomer is a molecular projection according to Fischer 1 R, 2 S-Foim according to the nomenclature of Cahn-Ingold - Prelog).
Das Hydrochlorid des Racemats besitzt einen Schmelzpunkt von 220 C und das Bitartrat des Isomers einen Schmelzpunkt von 181 bis 182°C und eine spezifische Drehung [*],% = -38,3° (τ = 0,04 m in 0,1 m HCl in Äthanol). Das Hydrochlorid des Isomers hat eine spezifische Drehung!*]^" = +228.The hydrochloride of the racemate has a melting point of 220 C and the bitartrate of the isomer has a melting point of 181 to 182 ° C and a specific rotation [*],% = -38.3 ° (τ = 0.04 m in 0.1 m HCl in ethanol). The hydrochloride of the isomer has a specific rotation! *] ^ "= +228.
Das Racemat kann man durch Reduktion von 2 - tert - Butylamino - (3',4' - dihydroxy) - butyrophenon oder von 2-tert-Butylamino-(3',4'-dibenzyloxy)-butyrophenonundanschließendeAbspaltungder gegebenenfalls vorliegenden Benzyl-Schutzgruppen herstellen. Die Reduktion der Ketogruppe kann durch katalytische Hydrierung erreicht werden, bei der gleichzeitig die Benzyl-Schutzgruppen abgespalten werden können. Die Erythroform ist dabei in Analogie zu anderen Synthesen auf diesem Gebiet zu erhalten. Das optische Isomere kann man in an sich für die Aufspaltung eines Amins in optische Isomere bekannter Weise isolieren. Außerdem kann man das Racemat in die Eniintiomcren aufspalten, indem man die freien Basen in Salze oder Amide einer optisch aktiven Saure um· wandelt und das Amin nach der Üblichen Trennung des so erhaltenen diastereoisomeren Gemisches rück-Das Verhältnis zwischen letaler Dosis (LD50) bei intravenöser und oraler Verabreichung wird als ein Maß für die Absorbierbarkeit durch den Darm verwendet. Wie aus Tabelle I ersichtlich, ist hinsichtlich der oralen Absorption durch den Darm die Verbindung 1 - (3',4' - Dihydroxyphenyl) - 2 - tert. - butylaminobuta-The racemate can be prepared by reducing 2 - tert - butylamino - (3 ', 4' - dihydroxy) - butyrophenone or of 2-tert-butylamino- (3 ', 4'-dibenzyloxy) -butyrophenone and then splitting off any benzyl protective groups that may be present. The reduction of the keto group can be achieved by catalytic hydrogenation, during which the benzyl protective groups can be split off at the same time. The erythror form can be obtained in analogy to other syntheses in this field. The optical isomer can be isolated in a manner known per se for the splitting of an amine into optical isomers. In addition, the racemate can be split into the enantiomers by converting the free bases into salts or amides of an optically active acid and, after the customary separation of the diastereoisomeric mixture thus obtained, the amine is returned to the lethal dose ratio (LD 50 ) intravenous and oral administration is used as a measure of the absorbability by the intestine. As can be seen from Table I, with regard to oral absorption through the intestine, the compound 1 - (3 ', 4' - dihydroxyphenyl) - 2 - tert. - butylaminobuta-
nol-(l) besser als »isoprenalin« und »Isoetharin«. Dies wurde in einem Versuch mit Meerschweinchen bestätigt, wo bei peroraler Verabreichung 2 mg/kg des Racemates und 1 mg/kg der 1 R,2 S-Form des l-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanols-(l) die Tiere 1 Stunde vor Bronchokonstriktionswirkungen eines Histaminaerosols schützten, während 2,0 mg/kg (±)- 3,4- Dihydroxy- «-isopropylaminomethyl- benzylalkohol (»Isoprenalin«) oder 2-Isopropylaminol-[3,4-dihydroxyphenyl]-butanol-(l) (»Isoetharin«) völlig unwirksam waren.nol- (l) better than "isoprenaline" and "isoetharine". This was confirmed in an experiment with guinea pigs, where with oral administration 2 mg / kg of the racemate and 1 mg / kg of the 1 R, 2 S-form of l- (3 ', 4'-dihydroxyphenyl) -2-tert-butylaminobutanol- (l) protected the animals from bronchoconstriction effects of a histamine aerosol for 1 hour while 2.0 mg / kg (±) - 3,4-dihydroxy- «-isopropylaminomethylbenzyl alcohol (» isoprenaline «) or 2-isopropylaminol- [3,4-dihydroxyphenyl] -butanol- (l) ("Isoetharine") were completely ineffective.
c) Wirkung auf das Herzc) Effect on the heart
Das Verhältnis zwischen herzanregender Wirkung und bronchospasmolytischer Wirkung wurde in vitro an Herzvorhof-Luftröhrenpräparaten von Meerschweinchen untersucht. Um die Wirkung auf das Herz und die Wirkung auf Bronchialmuskeln unter identischen Bedingungen zu vergleichen, wurde spontan schlagender Herzvorhof und spiralig geschnittene Luftröhre in das gleiche Bad in Krebslösung gegeben. Beide Präparate stammten von dem gleichen Tier. Die zu untersuchende Verbindung wurde langsam in die Badlösung eingegossen. Auf diese Weite war die Grenzdosis, die auf die verschiedenen Präparate The relationship between the cardiac stimulating effect and the bronchospasmolytic effect was investigated in vitro on atrial tracheal preparations from guinea pigs. To compare the effect on the heart and the effect on bronchial muscles under identical conditions, spontaneously beating atrium and spiral cut trachea were placed in the same bath in Krebs solution. Both preparations came from the same animal. The compound to be tested was slowly poured into the bath solution. To this extent was the limit dose applicable to the various preparations
wirkte, leicht beobachtbar. Die infusion wurde während 10 Minuten durchgeführt, wobei mit Isoprenalin als Bezugssubstanz begonnen wurde. Nach dem Waschen und der Rückgewinnung wurde die Versuchslösung in gleicher Weise eingegossen, und dieworked, easily observable. The infusion was carried out for 10 minutes, using isoprenaline was started as a reference substance. After washing and recovery, the test solution was poured in the same way, and the
Wirkung dieses Mittels auf die beiden Präparate konnte so mit derjenigen von Isoprenalin verglichen werden. Das Verhältnis zwischen bronchospasmolytischer Aktivität und positiver inotroper Wirkung auf The effect of this agent on the two preparations could thus be compared with that of isoprenaline . The relationship between bronchospasmolytic activity and positive inotropic effect
den Herzmuskel für die untersuchten Substanzen ist in Tabelle Il angegeben (»Isoprenalin« = 1).the heart muscle for the substances examined is given in Table II ("isoprenaline" = 1).
Das Verhältnis zwischen herzanregender Wirkung und bronchospasmolytischer Wirkung wurde ebenfalls in vito untersucht. Fünf Hunde (Körpergewicht 10 bis 12 kg) wurden mit 5-Äthyl-5-[l-methyI-butyl]-barbitursäure anästhesiert. Nach Thorakotomie und künstlicher Beatmung wurden »Isoprenalin«, »Isotharin« und die Verbindung I intravenös mit steigenden Dosen während einer Minute durch Infusion eingeflößt. Es wurde der Antagonismus gegen histamininduzierten Bronchospasmus gemäß der Methode von Konzett-R ö s s 1 e r (Arch. Exp. Path. Pharmak., 195 [1940], S. 71) und die Wirkung auf die Herzfrequenz und die Kontraktiunskraft untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt (»Isoprenalin« = 1).The relationship between the cardiac stimulating effect and the bronchospasmolytic effect was also determined examined in vito. Five dogs (body weight 10 to 12 kg) were anesthetized with 5-ethyl-5- [l-methyI-butyl] barbituric acid. After thoracotomy and artificial "Isoprenaline", "Isotharine" and compound I were given intravenous ventilation with increasing doses instilled by infusion for one minute. It became the antagonism against histamine-induced Bronchospasm according to the method of Konzett-R ö s s 1 e r (Arch. Exp. Path. Pharmak., 195 [1940], P. 71) and investigated the effect on heart rate and contracting force. The results are in Table II listed ("isoprenaline" = 1).
In beiden Versuchen war die bronchospasmolytische Aktivität des Isomers (I R,2 S-Form) doppelt so groß wie die des Racema;?s.In both experiments it was bronchospasmolytic Activity of the isomer (I R, 2 S-form) twice as great as that of Racema;? S.
8,3
22,31
8.3
22.3
entspannung zu inotroperrelaxation to inotropic
Wirkungeffect
in vitro in vivoin vitro in vivo
46
1161
46
116
3030th
Wie aus Tabelle I ersichtlich erwier sich 1-(3',4'-Dihydroxylphenyl) - 2 - tert. - butyh.minobutanol - (1) als etwa 2,5mnl weniger herzanregend alt; »Isoetharin in vitro und etwa 2,7mal weniger herzanregend als »Isoetharin« in vivo in äquipotenten bronchospasmolytisehen Dosen.As can be seen from Table I r erwie is 1- (3 ', 4'-Dihydroxylphenyl) - 2 - tert. - butyh.minobutanol - (1) less heart-stimulating than about 2.5mnl; "Isoetharine in vitro and about 2.7 times less heart-stimulating than" Isoetharine "in vivo in equipotent bronchospasmolytic doses.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to further illustrate the invention.
AnOn
a) 2-Brom-(3',4'-dimethoxy)-butyrophenon
130 g 3,4-Dimethoxybutyrophenon wurden in 375ml Äther gelöst und 100 g Brom in kleinen Portionen bei
Rückflußtemperatur zugesetzt. Nach der Zugabe des Broms trennte sich das bromierte Keton plötzlich ab.
Es wurde abfiltriert und mit Petroläther gewaschen. Es war ausreichend rein für die nächste Stufe; F. 9Γ C.a) 2-Bromo- (3 ', 4'-dimethoxy) -butyrophenone
130 g of 3,4-dimethoxybutyrophenone were dissolved in 375 ml of ether and 100 g of bromine were added in small portions at the reflux temperature. After the addition of the bromine, the brominated ketone suddenly separated. It was filtered off and washed with petroleum ether. It was clean enough for the next stage; F. 9Γ C.
b) 2-tert.-Butylamino-(3',.4'-dimethoxy)-butyrophenonb) 2-tert-butylamino- (3 ',. 4'-dimethoxy) -butyrophenone
28,7 g 2-Brom-(3',4'-dimethoxy)-butyrophenon wurden in 287 ml Dioxan gelöst, und 30 g tert.-Butylamin zugesetzt. Nach 15 Stunden bei 1000C wurde das Gemisch von dem tert.-Butylaminohydrobromid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Äther und 2 η-Natriumhydroxid verteilt. Die Ätherschicht wurde mit 5 n-HCI extrahiert und die saure Phase mit Sri'NaOM alkalisch gemacht. Die Ketobase wurde mit Äther extrahiert und nach dem Trocknen mit K1CO3 das Hydrochlorid des Produktes mit Chlor* wasserstoffsäure ausgefällt. Umkristallisation aus Methanol—Äther; F. 23O°C. 28.7 g of 2-bromo (3 ', 4'-dimethoxy) butyrophenone were dissolved in 287 ml of dioxane, and 30 g of tert-butylamine were added. After 15 hours at 100 ° C., the mixture was filtered off from the tert-butylaminohydrobromide and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The residue was partitioned between ether and 2η sodium hydroxide. The ether layer was extracted with 5N HCl and the acidic phase made alkaline with Sri'NaOM. The keto base was extracted with ether and, after drying with K 1 CO 3, the hydrochloride of the product was precipitated with hydrochloric acid. Recrystallization from methanol-ether; Mp 230 ° C.
c) 2*tert.-Butylamino-(3',4'-dihydroxy)-butyrophenonc) 2 * tert-butylamino- (3 ', 4'-dihydroxy) -butyrophenone
13,9 g des Hydrochloride aus Beispiel 1, b) wurden mit 100 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum zu? Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst, mit Titri ohle entfärbt und mit konzentriertem Ammoniak allmlisch gemacht. Die kristallisierte Base wurde am· Pr.ipnnol umkristallisiert; F. 1380C. 13.9 g of the hydrochloride from Example 1, b) were refluxed with 100 ml of concentrated hydrobromic acid for 2.5 hours and added under reduced pressure? Evaporated to dryness. The residue was dissolved in 100 ml of water, decolorized with titration oil and mixed with concentrated ammonia. The crystallized base was recrystallized from the Pr.ipnnol; F. 138 0 C.
d) l-(3\4'-Dibydroxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutano|-(l) d) l- (3 \ 4'-Dibydroxyphenyl) -2-tert-butylaminobutano | - (l)
25.1 g 2-teit.-Butylamino-(3',4'-dihydro)(y)-butyrophenon wurden in das Hydrochlorid (Methanol -I Chlorwasserstoffsäure) überführt und katalytisch in Äthunol in Gegenwart von 2 g Pd auf Tierkohle (10 °/„) hydriert. Nach der Absorption der berechneten Menge an H2 (2400 ml) wurde die Lösung filtriert, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol—Äther umkristallisiert; F. 22O0C.25.1 g of 2-part butylamino- (3 ', 4'-dihydro) (y) -butyrophenone were converted into the hydrochloride (methanol -I hydrochloric acid) and catalytically in ethunol in the presence of 2 g of Pd on animal charcoal (10 ° / ") Hydrogenated. After the calculated amount of H 2 (2400 ml) had been absorbed, the solution was filtered, evaporated in vacuo and the residue was recrystallized from methanol-ether; F. 22O 0 C.
Beispiel 2
a) 3,4-DibenzyloxybutyrophenonExample 2
a) 3,4-dibenzyloxybutyrophenone
53.2 g (0,296 Mol) 3,4-Dihydroxybutyropheiu)ii wurden in 300 ml absolutem Alkohol gelöst und dann 107 g K2CO3 und anschließend 85 ml Benzylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde etwa 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, filtriert und mit heißem Alkohol gewaschen. Das Produkt wurde aus der Mutterlauge auskristallisiert und abfiltriert. Die Mutterlauge wurde eingedampft. Das Procukt wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 93,8 g 3,4-Dibenzyloxybutyrupher.cn; F. 85°C.53.2 g (0.296 mol) of 3,4-dihydroxybutyropheiu) ii were dissolved in 300 ml of absolute alcohol and then 107 g of K 2 CO 3 and then 85 ml of benzyl chloride were added. The mixture was refluxed for about 4 hours, filtered and washed with hot alcohol. The product was crystallized from the mother liquor and filtered off. The mother liquor was evaporated. The product was recrystallized from methanol. 93.8 g of 3,4-dibenzyloxybutyrupher.cn were obtained; M.p. 85 ° C.
b) 2-Brom-(3',4'-dir>enzyloxy)-butyrophenonb) 2-bromo- (3 ', 4'-dir> enzyloxy) -butyrophenone
93,5 g (0,219 Mol) 3,4-Dibenzyloxybutyrophcnon wurden in 400 ml Äther gelöst. Nun wurde etwas Benzoylperoxid zugesetzt und daraufhin 13,3 ml (41,5 g) Br2 tropfenweise zu der Lösung zugegeben. Das Bromketon kristallisierte aus, wurde abgesaugt und mit Petroläther mit einem Siedebereich von 40 bis 60°C gewaschen. Das Produkt wiirde aus Methanol umkristallisiert, wobei 98,0 g 2-Brom-(3',4'-Dibenzyloxy)-butyrophenon erhalten wurden; F. 105'C.93.5 g (0.219 mol) of 3,4-dibenzyloxybutyrophconone were dissolved in 400 ml of ether. A little benzoyl peroxide was then added and then 13.3 ml (41.5 g) Br 2 was added dropwise to the solution. The bromine ketone crystallized out, was filtered off with suction and washed with petroleum ether with a boiling range of 40 to 60.degree. The product was recrystallized from methanol to give 98.0 g of 2-bromo (3 ', 4'-dibenzyloxy) butyrophenone; F. 105'C.
c) 2-tert.-Butylamino-(3',4'-dibenzyloxy)-butyrophenon c) 2-tert-butylamino- (3 ', 4'-dibenzyloxy) -butyrophenone
49 g (0,11 Mol) 2-Brom-(3',4'-dibenzyIoxy)-butyrophenon. 320 ml Dioxan und 80,2 g (1,1 MoI) tert.-Butylamin wurden vermischt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Gemisch von dem abgetrennten tert.-Butylaminohydrobromid abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2 m NaOH behandelt, filtrier« und aus Isopropyläther umkristallisiert. Die Base wurde in Äther gelöst und das Hydrochlorid durch Zugabe von HCI-Gas. gelöst in Äther, bis zu dem pH-Wert 4 ausgefällt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Äther gewaschen. Das Hydrochlorid wurde in Wasser gewaschen und die Lösung danach stark alkalisch gemacht, indem eine Lösungvon NaOH zugesetzt wurde. Die Lösung wurde mit Äther extrahiert, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 23,6 g 2-tert.-Butylamino*(3',4'-dibenzyloxy)-butyrophenon; F. 680C. 49 g (0.11 mol) of 2-bromo (3 ', 4'-dibenzyIoxy) butyrophenone. 320 ml of dioxane and 80.2 g (1.1 mol) of tert-butylamine were mixed and refluxed overnight. Thereafter, the mixture was filtered off from the separated tert-butylamino hydrobromide and the filtrate was evaporated. The residue was treated with 2 M NaOH, filtered and recrystallized from isopropyl ether. The base was dissolved in ether and the hydrochloride by adding HCl gas. dissolved in ether, precipitated to pH 4. The precipitate was filtered off with suction and washed with ether. The hydrochloride was washed in water and the solution was then made strongly alkaline by adding a solution of NaOH. The solution was extracted with ether, dried and evaporated. 23.6 g of 2-tert-butylamino * (3 ', 4'-dibenzyloxy) -butyrophenone were obtained; F. 68 0 C.
d) l-(3\4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanol-(l)d) l- (3 \ 4'-dibenzyloxyphenyl) -2-tert-butylaminobutanol- (l)
0,2 g 2-tert.-Butylamino-(3\4'-dibenzy!oxy)-butyrophenon wurden in 10 ml Methanol gelöst und in einem Eisbad auf 5°C gekühlt. Danach wurden unter Kuhlen 0,2 g Natriumborhydrid zugesetzt. Das Gemisch lief) man etwa 45 Minuten bei Raumtemperatur stehen, dann wurde es mit H1O verdünnt und danach mit0.2 g of 2-tert-butylamino- (3 \ 4'-dibenzy! Oxy) -butyrophenone were dissolved in 10 ml of methanol and cooled to 5 ° C. in an ice bath. Then 0.2 g of sodium borohydride were added with cooling. The mixture ran) one stood at room temperature for about 45 minutes, then it was diluted with H 1 O and then with
Äther extrahiert, Pie Äiherprnise wurde getrocknet und eingedampft. Pie Base wurde in Äther als Hydrochlorjd ausgefällt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus Aceton—Äther umkrisiallisiert. Man erhielt 0,1 g des Hydrochloride von )-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanol-d); F. 163üC. Ether extracted, Pie Äiherprnise dried and evaporated. Pie base was precipitated as hydrochloride in ether. The precipitate was filtered off with suction, washed with ether and recrystallized from acetone-ether. 0.1 g of the hydrochloride of) - (3 ', 4'-dibenzyloxyphenyl) -2-tert-butylaminobutanol-d); F. 163 ü C.
e) :-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanol-(l) e) :-( 3 ', 4'-dihydroxyphenyl) -2-tert-butylaminobutanol- (l)
1 g des Hydrochloride von l-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-tert.-butyIaminobutanol-(l) wurde in 20 ml Äthanol gelöst und katalytisch in Gegenwart von 100 mg Pd/C hydriert. Nachdem 2 Mol Wasserstoff absorbiert waren, wurde die Lösung filtriert, das «5 Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol—Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 0,55 g des Hydrochlorids von l-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanol-(l); F. 2200C.1 g of the hydrochloride of 1- (3 ', 4'-dibenzyloxyphenyl) -2-tert-butyIaminobutanol- (l) was dissolved in 20 ml of ethanol and catalytically hydrogenated in the presence of 100 mg of Pd / C. After 2 mol of hydrogen had been absorbed, the solution was filtered, the filtrate was evaporated in vacuo and the residue was recrystallized from methanol-ethyl acetate. 0.55 g of the hydrochloride of 1- (3 ', 4'-dihydroxyphenyl) -2-tert-butylaminobutanol- (1); F. 220 0 C.
Beispiel 3 ao Example 3 ao
Herstellung von l-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2tert.-bulylaminobutanol-(l) durch katalyiische Hydrierung von 2-tert.-Butylamino-(3',4'-dibenzyloxy)-butyro-Production of l- (3 ', 4'-dihydroxyphenyl) -2tert.-bulylaminobutanol- (l) by catalytic hydrogenation of 2-tert.-butylamino- (3 ', 4'-dibenzyloxy) -butyro-
phenon a5 phenon a5
1 g des Hydrochlorids von 2-tert.-Butylamino-(3',4'-dibenzyloxy)-butyrophenon wurde in 20 ml Äthanol gelöst und katalytisch in Gegenwart von 100 ml Pd/C hydriert. Nachdem 3 Mol Wasserstoff absorbiert waren, wurde die Lösung filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol—Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 0,53 g des Hydrochlorids von l-(3',4'-Dihydroxyphenyl> 2-tert.-butylaminobutanoKl); F. 22O°C.1 g of the hydrochloride of 2-tert-butylamino- (3 ', 4'-dibenzyloxy) -butyrophenone was dissolved in 20 ml of ethanol and catalytically hydrogenated in the presence of 100 ml of Pd / C. After 3 mol of hydrogen had been absorbed, the solution was filtered, the filtrate was evaporated in vacuo and the residue was recrystallized from methanol-ethyl acetate. 0.53 g of the hydrochloride of 1- (3 ', 4'-dihydroxyphenyl> 2-tert-butylaminobutanoKl) were obtained; Mp 220 ° C.
Claims (1)
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OH
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