DE1806400A1 - Pharmazeutisches Produkt,insbesondere injizierbares Lakalanaesthetikum - Google Patents

Description

Pharmazeutisches Produkt 1 insbesondere in.1izierbare8 Lokalanäathetikum

Die örtliche Betäubung (Lokalanaeathesie) ißt in allen chirurgischen Disziplinen und insbesondere in der Zahnheilkunde eine täglich angewandte Maßnahme. In ά9η letzten Jahrzehnten sind immer wieder Veränderungen an den für die Lokalanaesthesie verwendeten Lösungen vorgenommen worden. Insbesondere wurden verschiedene neue lokalanaesthetiich wirksame Stoffe gefunden, sowie bekannte Stoff· in Ihrer Konzentration variiert. Praktisch alle handelsüblichen Lokal-

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anaesthetika enthalten außer dem anaesthetischen Wirkstoff hormonelle Zusätze, die sogenannten Vasokonstringentien. Auf diese kann man aus Gründen der Blutleere und zur Er« zielung einer ausreichenden Verweildauer des Anaeathetikums im Operationsgebiet in den allermeisten Fallen nicht ver-.ziehten, obwohl aufgrund der von ihnen hervorgerufenen zentralen Nebenwirkungen die Verwendung vas okonöt ringen ti en» freier Lösungen an sich wünschenswert wäre* Ee wurden zwar Versuche unternommen, neue, angeblich besser verträgliche Vasokonstringentien einzuführen oder deren Konzentration stark herabzusetzen.. In der Praxis haben sicE jedoch derartige Präparate nicht bewährt, so daß heute die marktbeherrschenden Lokalanaesthetika die Vasokonstringentien Adrenalin oder Koradrenalin in f onzentrationen sswischen 1 : 20 000 und 1 : 100 000 enthalten.

Hinzu kommt, daß Adrenalin und Horadrenalin, welche vielfach auoh als Gatechinamine bezeichnet werden, in Streß-Situationen endogen ausgeschüttet werden. Eine Streß-Situation liegt bei fast'jedem Eingriff in Lokalanaesthesie vor, da seelische Erregung und Angst bei den meisten Patienten nioht vermieden werden können« Die durch das Lokalanaesthetiküm (exogen) sugeftihrten Hormone und die endogen ausgeschütteten Oateohinamine kumulieren sich somit und es

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treten die bekannten zentralen Effekte und die in der Literatur wiederholt beschriebenen Zwischenfälle auf. Möglicherweise ist überhaupt die endogene Ausschüttung von größerer Bedeutung als die exogene Zufuhr mit dem lokal·» anaesthetlkum, ßo daß seitst bei Verwendung vaeokonstringentienfreier Lösungen die geschilderte Problematik bestehen bliebe.

Die unerwünschten Nebenwirkungen bestehen in plötzlich auftretender Blässe, Schweißausbruch, Herzstimulation, motorische Unruhe und einem Blutdruckanstieg', welcher die Folge einer erhöhten Herzfrequenz und eines erhöhten Schlagvolumens ist. Er kann zu einer überschießenden Gegenregulation führen; es erfolgt eine Bradykardie und ein Blutdruckabfall, die Schwindel und Ohnmacht als Folge einer verminderten Gehirndurchblutung nach sich ziehen können. Weiterhin beobachtet man das Auftreten von Sxtrasystolen, insbesondere bei geschädigten Hergen.

Jedem Zahnart und vielen seiner Patienten sind diese Herz* und Kreislaufsensationen geläufig, die in der Mehrzahl der Fälle nur subjektiv unangenehm wahrgenommen werden, in einer beträchtlichen Anzahl von Fällen jedoch zu den beschriebenen ernsten Komplikationen führen.

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In den letzten Jahren sind Substanzen "bekannt geworden, welche die zentralen Wirkungen der öatechinamine hemaen. Sie können gewissermaßen ale Antagonisten der Catechinamine !bezeichnet werden. Biese Substanzen werden heut© allgemein unter der Bezeichnung "beta-Rezeptorenblocker" zusammengefaßt ο JSs lag nahe, die Verwendbarkeit der beta-Rezeptorenblocker in der Lokalanaesthesie zu untersuchen, da die cardialen Nebenwirkungen der Catechinamine sich auf diesem Sektor besonders unangenehm und häufig bemerkbar machen. Insbesondere der heute bekannteste beta-Reseptorenblocker, das Propranolol, wurde Patienten o«wa 1 Stunde vor dem Eingriff per os verabreicht. Die Dosierung betrug in der Regel 40 - 50 mg. Es gelang tatsächüiich, die card&^len-. Effekte der Catechinamine weitgeheftu V' abzufangen. Von einer allgemeinen Prämedikation mit beta-r ^ Kezeptorenblockern wurde jedoch abgeraten, da gegen betäjr Rezeptorenblocker in der notwendigen Dosierung gewisse Kontraindikationen bestehen, insbesondere latente oder manifeste Herzinsuffizienz, chronische Bronchitis oder Bronchialasthma.

(Vgl. Büchner, Ch., W. Schilli und W. Gebhardt: Die Wirkung adrenalinhaltiger Lokalanaesthetika nach Vorbehandlung mit Propranolol (Soolton);

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in D. Haan: Beta-Rezeptorenblockade; Steinkopff-Verlag, 1967. Machtens, E. und K. Opitz;

Die Anwendung von beta-Rezeptorenblockern zur Verhütung von Gefahren der Lokalanaesthesie; Dtsch. zahnärztl.Z. 22, 374 (1967). Schilli, W., Ch. Büchner und W. Gebhardt: Dae Kreislaufverhalten unter zahnärtlicher Lokalanaesthesie nach Blockierung der adrenergen Beta-Rezeptoren des Herzens. Dtsch.zahnärztl.Z. 21, 1255 (1966). )

Als weiterer Nachteil kommt hinzu, daß eine zuverlässige Prämedikation praktisch nur bei stationär behandelten Patienten möglich ist, also nur bei einem verschwindenden Bruchteil der Fälle, in denen ein Lokalanaesthetikum appliziert wird.

Es wurde nun gefunden, daß entgegen der herrschenden Meinung der Fachwelt keine Prämedikation erforderlich 1st, sondern daß vorteilhaft gebrauchsfertige Lösungen verwendet werden können, welche neben dem lokalanaesthetischen Wirkstoff und einem Vasokonstringens erfindungsgemäS auch einen beta-Rezeptorenblocker enthalten.

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überraschend ist dabei insbesondere,, €aS trotz der im. Vergleich zur Prämedikatlon sehr späten- Applikation dee Blockers die cardlalen Effekt® ier Gateehinamine vollkommen abgefangen werden können· taffaileml ist ferner,, daß hierfttr die beta-Rezeptoretibloieiker In. einer Dosis angewandt werden können, welche hie mimiesteas eine, oftmals im ca. zwei Zetaierpotensea niedriger liegen als die fUr die- Prämedikation empfohlene Dosis, Die foil Ttflrksa™ *men Mengen liegen in der Regel Ia star {»rSSenordnung voä 1 HR Baß diese !engen ausreichen, ist umso überraschendor, al β die be ki-RezeptorenblocIcer Ja sieht am Ort Ihi» Ij₁Ij)I ika Hon wirksam werden iBiisBsm, a*mcl@m ββ Ihre « ij »«be isI, flitt zentralen letepwlriranßsi des? Tasokoni ir I ι* um Π pi LUSiuschwächen ode?

li'i υ« erwarten war feraer die iM-sasli^^ -1~·3 die erwlüischt'O lokale Wirinnag der Catw^Iiia^iaiÄ^ Ia^eIi die Kombination mit dem Blocker in kein©:? i^TE±3 2 To^nindert wird:- T}\*,v Vihsokonstringensof/okt, we3sjiex zvz Zrslolung won Blut-» ljore und jjji nli janior Yorweildaucr 2zn asaoa «Letloelien Wirki+rOffe notwendig Ißt;» Meltit ψ^2 - jaLl^rrn_e Auch ölo VJirk-

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über die Vorteile der Kombinationen ißt im einseinen noch folgendes zu sagen:

Sie ansteigende Hersfrequens bei Eingriffen unter Lokalanaesthesia kann entscheidend gesenkt und in normalen Bereichen gehalten werden.

Die bei der Lokalanaesthesie auftretenden gefürchteten Herzrhythmuestörungen können deutlich vermindert oder völlig aufgehoben werden.

Patienten mit Hypertonie Beigen einen geringen, durchaus gewünschten Blutdruckabfall.

Das subjektive Empfinden der Patienten ist deutlich besser.

Die Komplikationsrate in der Lokalanaesthesie durch negative Kreislaufreaktionen kann aihdestens sehr stark gesenkt werden.

Der technische Fortschritt des erfindungsgeiaMfien Präparats liegt eoait auf der Band. Sine wesentliche Verbesserung der heute noch mit gewissen Gefahren verbundenen Lokalanaesthesie wird nicht nur durch die geschilderten Effekte erreicht; der behandelnde Arzt, insbesondere Zahnarzt, ist darüber hinaus beispielsweise in die Lage versetzt, auch

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bei adrenalinempflnilichen Patienten adrenalinnaltige Lösungen zu verwenden, während er sich bisher, sofern ihm die Adrenalinempfindlichkeit überhaupt bekannt war, mit vasokonstfingentienfreien Lösungen behelfen mußte, was insbesondere bei echiiereliefteii oder linger dauernden Eingriffen problematisch war. War ihm die Adrenalinempfindlichkeit eines Patienten nicht bekannt, so traten in aller Regel die gefürchteten, oben beschriebenen Zwischenfall ö auf.

Ferner ist es möglich, in Kombination mit beta-Rezeptorenblockera höhere Dosen von Catechinaminen in Lösungen für die Lokalanaeethesle zu verabreichen, da auch diese Mengen in ihrer cardialen Wirkung durch die Blocker kompensiert werden können. Eine höhere Dosierung an Vasokon-Btringentien ist in vielen Fällen, insbesondere bei extrem schmerzhaften Eingriffen oder lang dauernden Kieferoperationen, sehr erwünscht, war aber bisher nicht tragbar arigeeichte der zu befürchtenden sentralen Hebenwirkungen.

Ein ganz wesentlicher Vorteil des erfindungegemäßen gebrauchsfähigen Präparats besteht ferner darin, daß nunmehr praktisch sämtliche Patienten in den Genuß der mit

den Blockern verbundenen Vorteile kommen können, während

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für die Prämedikation nur ein verschwindender Bruchteil in Frage kam. Auch die Kontraindikationen gegen die beta-Rezeptorenblocker können nunmehr weltgehend außer acht bleiben, da die Substanzen in den gebrauchsfertigen Lösungen in vergleichsweise sehr geringen Mengen enthalten sind.

Prinzipiell können alle üblichen Lokalanaesthetika, welehe die üblichen Yasokonstrlngentien, Insbesondere Adrenalin oder Noradrenalin, enthalten, mit den beta-Rezeptorenblockern zu gebrauchsfertigen Lösungen kombiniert werden.

Die gebrauchsfertigen wässrigen Lösungen, bestehend aus lokalanaesthetiache* Wirkstoff» Vasokonetringens und beta-Reaeptorenblocker, können die übllohen Zusatzstoffe enthalten. Außer den zur Erzielung der Isotonle zugesetzten Salzen ist es zweckmäßig, die üblichen Stabilisierungsmittel für die Cateohlnaaine zuzusetzen. In erster Linie kommen dafür Reduktionsmittel wie .Sulfit in Frage.

Ferner können, insbesondere bei Tertrieb in Behältern, aus denen der behandelnd· Arzt mehrmals entnimmt, pharmmkologiach unbedenkliche Konservierungsmittel, wie p—Oxybenzoesäureester, zugelöst werden. Auch Kombinationen mit Substanzen, die das Gewebe auflookern, z.B. Hyaluronidase,

sind möglich.

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a) Iiokalanaeathetiaclte Wirkstoffe

leben dem Immer noeh gebräuchlichen Procain kommen in erster Linie die bekannten basischen Slrareamlde ' in Präge.

Bevorzugte lokalamaestfeetiselie Wirkstoffe sind folgende Substanzen:

»■-Diathylaiiiiio-Ztfi-diiaethjl-acetaiiilid-hylroelklorld der Formel (I) (lidoealn)

-IH i "^:CO « Cl₂ -. KC₂H₅I₂ > HCl

(I)

CIL

ClIm) .basw. -phoepb&t (lib) ier Formel (H OH.

CO · (M₂ -IH-C

Cl ·

H₃PO₄)

(II)

llie. i-Hethjr l-hexeöjrÄroplcollnyl-a,

tiydroctoloriÄ der formel (ill)

- 10

-anliid-

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4. : 4 ·

15Ο545Θ λ*

-NH · CO-l^jjJ · HCl (III)

OH*

3-Methyl-2-(diäthylamino-)acetylamino-benzoeeäure-raethyl ester-hydrochlorid der Formel (IV) GH,

-HH - GO. . CH₂ · H(C₂H₅J₂ .· HCl

CO-O-CH, (IV)

BIe anaesthetischen Wirkstoffe werden normalerweise in Konzentrationen von 0,2 bis 4 £* vorzugsweise 2 bis 3 Ί» verwendet.

b) Vasokonatringentlen

Neben weniger gebräuchlichen Substanzen wie Corbadrin (p-(2-Aaino-1-hydroxy-propyl)-bren»catechin) kommen vor allem Adrenalin oder loradrenalin sowie Gemische dieser Substanzen in Frage.

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Sie lassen sich durch die folgende allgemeine Formel (XII ) wiedergeben:

pH - CH -.H (XU)

OH H₁ \

^ R₂

und R« bedeuten K und/oder OEU

Die Vasokonstringentien werden in der Regel in Konzentrationen von 10 bis 100 ppm, vorzugsweise 10 bis 40 ppm, angewendet.

c) beta-Rezeptorenblocker (=»bRB)

Verwendbar sind in den Kombinationspräparaten die üblichen beta-Rezeptorenblocker.

Die besonders bevorzugten Substanzen besitzen die allgemeine Formel (V) _ou

Ar-O-CH₂-CH-OHg-HH-OH

OH CH,

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■''■"

In Formel V bedeutet
Ar einen, gegebenenfalls substituierten, Phenyl- oder Naphthylrest?ferner kann Ar einen, gegebenenfalls sub stituierten, HeterocycluB mit aromatischem Charakter, z.B. den Indolylrest, bedeuten.

Als brauchbare Substanzen selen beispielhaft genannt: Propranolol der Formel (VI)

0-CH₂-CH-CH₂-NH-CH (VI)

OH HCl CH,

1 -Isopropylamino-3-^o-allylO3Cy-phenoxx7-2-propanol der Formel (VII)

0-CH₂-CH-CH₂-NH-CH ,(VII)

I k \

-0-CH₂-CH-CH₂

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1 °IsOPrOPyIaIIISO-^-ZP-BIIyI-PIIeIiOXsZ-S-PrOPaIiOl der Formel (Viii) ■

0-CH₂-CH-CH₂-IH-CH' (VIII)

j OH HCl X.

CH₅ ,_—GH—GH«

1 -I8opropylaIBiIlo-3-/"m-methylρhβlloxy7-2-propanol der Formel (IX)

0-CH₂-CH-CT₂-HH-CH (IX)

I- OB . _H-_C1 ^V

1-l3opropjlaiaiiio-5-indolyl-2-pTOpanol äer Pormel (X)

0-GH₂-Cp-CH₂-M-OH" ■

-. 14 -

OHtGlNA

Eine andere brauchbare Subetanzklasse besitzt die allgemeine Formel (Xl)

OH,

Ar'-CH-CH₂-HH-CH ν /_χΐ\

OH ⁰^

Ar¹ bedeutet einen, gegebenenfalls substituierten, Phenyl- oder Naphthylreet»

Substanzen aus dieser Klasse sind beispielsweise unter den Bezeichnungen Alderlin bssw. Diohlor-isoproterenol bekannt geworden. Hierin bedeutet Ar.¹ einen ß-Haphthyl- biw· ttfien 314-Dichlor-phenyl-reet.

Die beta-Reseptorenblocker werden in Konzentrationen von mindestens 50 ppm» vorzugsweise von mindestens 100 ppB» angewendet.

(Vgl', belgische Patentschriften 640 312, 641 417, 660 800, 669 401; holländische Patentanmeldungen 6 408 650, 301 580, 6 601 686» 6 409 88?,, 6 605 692, 6 601 040, 6 504 268 und

DAS It 242 596).

Die aufgeführten Verbindungen der Gruppen a) bis c) werden in Form ihrer phyeologieoh unbedenklichen Balaen, Insbesondere ale Hydrochloride, Phosphate oder Bitartrate eingesetzt.

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Vergleichsversuch la und Beispiele 1 "bis 8

Mit klinischen.Untersuchungen sollte geklärt werden, ob die Medikame.ntenkombination zwischen einem lokalanaeßthetlschen Wirkstoff, einen Yaeokonetigene, und einem beta-Rezeptorenbloeker die negative Auswirkung der spe-. ziellen, exzessiven Situation bei der örtlichen Betäubung abschwächen oder sogar aufheben kann. Hierzu wurden verschiedene Lokalanaesthetika mit verschiedenen bRB kom-biniert und in ihrer Wirkungsweise mit einem normalen, handelsüblichen Lokalanaesthetikum verglichen. Die Kriterien für die Wirksamkeit der bRB waren im wesentlichen die Herzfrequenz, die Blutdruckwerte (systolisch und diastolisch), das Elektrocardiogramm und die freien Fettsäuren im Blutplasma. Sämtliche Parameter werden in charakteristischer Weise durch die Catechinamine beeinflußt. Als feinster Gradmesser für das Abfangen von unerwünschten Einflüssen von Adrenalin und Noradrenalin am Herzen erwies sich aber eindeutig die Registrierung der Herzfrequenz. Das Diagramm der Fig. 1 zeigt die Frequenz des Herzens (I/min) vor, während und nach einem Eingriff in Lokalanaesthesle (<l)< Ee wurden zahnärztliche und kieferchirurgische Operationen durchgeführt. Die durchgezogene Kurve ergab den Mittelwert - mittleren Fehler von 40 mit einem Lokalanaesthetikum (20mg/ml Lidooain-hydrochlorid (1)4-0,C

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mg/ml Adrenalin) behandelten Patienten. Die gestrichelte Kurve zeigt das Frequenzverhalten von 40 Patienten mit gleichartigen; Eingriffen, die aber mit einer Korabination des gleichen Lokalanaesthetilcums und dem bRB VII behandelt wurden.

Der eindrucksvolle frequenzsenkende Effekt konnte nun ei ne zufällige Eigenschaft der gerade gewählten Korabination sein. Es blieb deshalb zu klären, ob auch weitere Kombinationen verschiedener Lokalanaesthetika mit verschiedenen bRB die gleiche Überraschende, positive Wirkung zeigen würden. Die folgende Tabelle 1 und das Diagramm (Pig. 2) geben dabei über die verschiedenen Kombinationen der genannten Stoffe Auskunft. Die Kurven zeigen ausnahmslos den gleichen gewünschten frequenzsenkenden Effekt der verschiedenen Kombinationen. Geringe Differenzen in der Stärke des Frequenzabfalls sind einerseits ein dosisabhängiges Problem und andererseits aber auch mit der unterschiedlichen spezifischen beta-Rezeptorenblockierenden Eigenschaft der genannten Medikamente zu erklären«

00ff$3i,M79t BAD OBlGlNAU

fabeile 1

Hcrzfrequene

j	feffgleiebe* versuch 1s	Zeitpunkt:	A*	+2,4	5	10	15	20 Min.
Beispiel .T ■	I 40 Patienter,	92,7	+2,4	+11,0	+10s2	+7,5	+5,3
Beispiel 2	I + VIIi[0,82 mg) 100 Patienten	94.1	-4,8	-15,6	-18,8	-18,8	-18,4
Beiapiel 3	I + VIII(a,93 mg) 55 Patienten	91,2.	+1.6	- 4,4	- 9.0	- 7,4	-12,2.
Beispiel 4 '·'	ti * VIl (0*93 mg) θ Patiencen	91,3	*4i1	-19,0	-27 * 3	-26,3	-24,7
[Ii + IX (1.60 mg) 10 Patienten	83,7	+1.2	- 0,2	- 0,2	- 4,8

I« Injektionebegiaa

Tabelle Herzfrequenz

ca to

VO (B

«Ο cn

	I	5	Zeitpunkt:	A*	I**	5	3	10	15	1	20	Min.
Beispiel	6	I + VIII . (0,35mg) 8 Patienten	92,6	+3,2 ,	-o,	2	+2,8	~0,	5·	-*7	,2
Beispiel	7	I + VIII (0,68 mg) 20 Patienten	87,9	+2,2	-3,	5	-8,1	-5,	4	-9	,6
Beispiel	8	I + VIII (1,18 mg) 15 Patienten	94,5	+3,7		8	-13*9	-9,	0	-14	.8
Beispiel	I + VIII (1*73 rag) 10 Patienten	90,4	-2,5	-14,	-17,3	-18,	-18	.8

* a

Ausgangswert Insektionabeginn

cn

• 18064PQ 20

In den Tabellen 1 und 2 sowie in FIg₀ 2 enthielten die Präparate I und III jeweils 2 Grew_o~# lokalanästhetischen Wirkstoff, das Präparat II 3. Gewebe Ferner enthielt das Präparat I 40 ppm Adrenalin, Präparat II 50 ppm Uoradrenalin-Hydrochlorid und Präparat III 15 ppm Adrenaline

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a*

In der Tabelle 2 und der Pig. 3 wird aus der Kombination von Verbindung I mit verschiedenen Mengen bRB VIII der Einfluß auf die Herzfrequenz in unterschiedlicher Intensität deutlich.

Das wirkungsverschiedene Verhalten der charakteristischen Eigenschaften differenter bRB ist bei vergleichenden Untersuchungen in der inneren Medizin vielfach belegt.

So wie vorstehend experimentell belegt, ist praktisch jede Kombination eines lokalanaesthetikums mit einem beta-Rezeptorenblocker mit dem Ziel der oben erreichten und gewünschten Effekte darstellbar.

Weitere Beispiele mit gleichartiger Wirkung sind folgende Kombinationen:

I + VI; I + IX: IV + VII; IV + VI; IV + VIII; IV + IX;

II + VI; II + VIII,· II + IX, wo bei als Vasokonstringentien Adrenalin oder fforadrenalin verwendet werden.

Die. Frequenzbeeinflussung war bei den Untersuchungen aber nur einer der Faktoren, die zur Beurteilung der gefundenen neuen Kombination herangezogen wurden. Häufig auftretende Herzrhythrausstörungen, die nach der Lokalanaesthesie

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«ι

auftreten oder durch diese verstärkt werden können» wenn sie vorher schon bestanden hatten, wurden bei der Sabe des Kombinationspräparates entweder völlig aufgehoben oder doch zumindest entscheidend reduziert. Extrem beschleunigte Herzaktionen oder unregelmäßiges Schlagen des Herzens verursachen eine unökonomische Herzarbelt und eventuell eine herabgesetzte Herzleistung» die bis zum völligen Kreislaufzusamraenbruch führen können.

Eine weitere unerwartete und günstige Beeinflussung des krankhaft erhöhten Blutdruckes konnte bei einer anderen Patientengruppe nachgewiesen werden. Gerade Kranke mit erhöhtem Blutdruck sind erfahrungsgemäß bei der Lokalanaesthesie gefährdet und neigen zu starken unerwünschten Kreislaufreaktionen. Hit dem erfindongsgemäßen Präparat behandelt reagierten sie mit Blutdruckveränderungen im Sinne einer normalisierenden Tendenz. Der Druck lag nach erfolgter Injektion innerhalb einer gewissen Zeit unter dem Ausgangswert. Im Gegensatz dazu stand das Verhalten des Blutdruckes bei Patienten mit normalen Werten. Hler konnte man eine leicht steigende Tendenz feststellen. Damit war auch bei dieser Kreislaufkomponente eine optimale Beeinflussung zu registrieren.

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Schließlich wurde auch die Wirkung der Gatechinamine auf den Fettsäurespiegel im Blutplasma untersucht, um die Wirkungsweise der bRB zu beurteilen. Adrenalin mobilisiert nachweislich die menschlichen Fettdepots· In Streß-Situationen kommt es daher im allgemeinen zu einem Anstieg der freien Fettsäuren im Blutplasma.

Bei zwei Patientengruppen, die unter gleichen Voraussetzungen behandelt wurden wie die Personen der vorstehenden Versuchsreihen, wurden die Konzentrationen der nichtveresterten Fettsäuren (NFS) bestimmt (Fig. 4). Bei bei- " den Gruppen von jeweils 10 Patienten kommt es bis zur Lagerung im Operationssaal zu einem Anstieg der NFS. Während nach der Injektion des normalen Lokalanaesthetikums ein weiterer erheblicher Anstieg der Fettsäuren zu verzeichnen ist, kommt es durch die Kombinationslösung mit dem bRB zu einem deutlichen Abfall der NFS. Die Unterschiede sind signifikant.

Neben diesen objektiven Befunden, die die positiven Eigenschaften der Zusammensetzung von Lokalanaesthetikum mit einem bRB beweisen, war aber auch die subjektiv empfundene Wirkungsweise dieser Verbindung positiv. Sie ausgesprochen gute Verträglichkeitsrate gegenüber der Kontroll-

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gruppe, die deutlich vermehrt über Unwohlsein, Übelkeit, Herzschmerz, Schweißausbruch und Kopfschmerz klagte, war bemerkenswert. Andererseits wurde von den Patienten, die mit dem Präparat nach der Erfindung behandelt wurden, zum Teil spontan ein Beruhigungeeffekt angegeben, der vor allem dann auffallend war, wenn bei zwei oder mehreren verschiedenen Eingriffen dem gleichen Patienten einmal ein handelsübliches Lokalanaesthetikum und einmal das Kombinationspräparat gegeben wurde· Um gerade diese vergleichbare, subjektive Beurteilung dee Lokalanaesthetikums mit und ohne Zusatz des bRB zu erhalten, wurde bei 10 gesunden Versuchspersonen an zwei aufeinanderfolgenden Tagen jeweils eine Injektion mit einer der beiden Lösungen im Wechsel vorgenommen. In jedem Falle waren Injektionsort und Injektionsmenge gleich. Der operative Eingriff entfiel und damit auch die Angst vor einer solchen Maßnahme,

Trotz veränderter Voraussetzungen gegenüber den anderen vorstehend geschilderten Untersuchungen (geringere Adre» nallnmenge (nur 0,08 mg), fehlende Angst*or der Operation, genaue Information der Probanden über das besehenen), war der Einfluß auf die Frequenz, die arrhythtnische Herzaktion und vor allem auf das subjektive Empfinden positiv, eindeutig und eindrucksvoll.

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.., 009821/1718 '* bad original

Yergleichsversuoh 1b und Beispiel 9 Im doppelten Blindversuch kamen swei Chargen der Anaesthesielösungen (Lidocain Hydrochlorid (in einer 2#igen Lösung) und Adrenalinzusatz (0,04 mg/ml) mit oder ohne bRB Formel VII in einer Dosierung von 0,001 g/ml) zum Einsatz. Es wurden zwei Gruppen mit je 40 Patienten gebildet, bei denen Extraktionen, operative Entfernung von verlagerten Zähnen und kleinere kieferchirurgische Eingriffe durchgeführt wurden. Vor, während und nach diesen MaQnahmen erfolgten Blutdruckmessungen (nach KOROTKQ??) und eine Aufzeichnung des EKG in den Standardableitungen· Im Wechsel injiziert ergaben sich eindruckevolle Unterschiede im Hinblick auf die Herzfrequenz und das Blutdruckverhalten. >

Unmittelbar nach der Lagerung im Operationssaal ergibt sich fast ein gleicher Auegangewert für die Herzfrequenz beider Patientengruppen (vgl. Fig. 1). Mit 90 Schlägen pro Minute liegt die Frequenz verhältnismäßig hoch und dürfte mit der seelischen Belastung und der endogenen CatechinaminausschUttung der Patienten zu erklären sein. Nach der Injektion des Lokalanaesthetikums ohne Zusatz des bRB kommt es zu einem durchschnittlichen Anstieg der Herzfrequenz mit 15 Schlägen pro Minute. Andererseits

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H,

fällt sie bei der Kombination mit dem bRB Formel VII um etwa 20 in der Minute innerhalb der ersten fünf Minuten nach der Injektion. Dieser Wert bleibt dann erhalten·

Der systoliache Blutdruck zeigt bei beiden Patientengrup pen für die Zeit der Versuchsanordnung bei einem typischen Beispiel keine wesentlichen Unterschiede (Fig. 5)· Demgegenüber erbringen die diastolischen Blutdruckwerte eine Differenz. Etwa 5 Minuten nach der Injektion des Kombinationspräparates mit dem bRB zeigt eich in der Ver suchsgruppe ein Anstieg um durchschnittlich 15 am Hg gegenüber der Kontrollgruppe· Die BIutdruclckontrollen und die EKG-Schreibung ließen nun im Einzelfalle eine aufschlußreiche Analyse des Kreislauf·» und Frequenzverhaltens bei diesen Eingriffen su· Insgesamt 12 Patienten der Kontrollgruppe machten Angaben über Schwindel, Kopfschmerz und Übelkeit. Objektiv konnten darüber hinaus zum Teil erhebliche Veränderungen im IKO- und Blutdruckabfall auch ohne besondere Angaben der Patienten feetgestellt -werden» Bei 4 Patienten kam es %u kollapa&hnlichen Zuständen mit erheblichem Blutdruckstura ohne eine sichtbare Abhängigkeit zur IqtJieiertesi Ataenalinmenge.

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Weiterhin konnten mehrfach HerzrhythmusstSrungen nach Gabe des adrenalinhaltigen LokalanaeBthetikuias beobachtet werden. Bei einem 24-jährigen Patienten kam es unmittelbar nach der Injektion zu ventrikulären Jäxtrasystolen, die anfänglich nach der Lagerung auf dem Operationstisch noch nicht bestanden hatten. Gleichzeitig wurde ein Frequenzanstieg τοη 72 auf 94 Schläge in der Minute verzeichnet.

Bestehende ventrikuläre Sxtrasystolen traten bei einer anderen Patientin bei gleichen Voraussetzungen häufiger auf.

Bei einen dritten Patienten wurden nach Injektion gleichgestaltige firtrasy stolen, die schon vorher bestanden hatten* verstärkt, und es traten zusätzlich noch polytope Extrasystolen auf. In der 25· Minute nach der Injektion kam es zua Hersjagen und eines kurzfristigen Frequenzanstieg auf 16p Schläge pro Minute. Die Veränderungen wurden als paroxysaale Tachyoardie rom Typ Bouveret-Hoffmann interpretiert. lach diesem Anfall ging die Herzfrequenz spontan auf 50 Schläge in der Minute zurück.

Als weitere negative Veränderung konnte ein übergang vom

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Sinuerhythraus in einen "oberen Knotenrhythmus" bei einem 27-jährigen Patienten nach Lokalanaeathesie beobachtet werden.

Durch diese Beispiele bei einer relativ kleinen Gruppe von 40 Patienten wird deutlich, welche Schwierigkeiten and Komplikationen während der bisher üblichen Lokalnnaesthesie auftreten können.

Demgegenüber konnte bei einer anderen Gruppe von ebenfalls 40 Patienten, die mit dem erfindungsgemäßen Präparat behandelt wurden, nur zweimal Beobachtungen über ungewöhnliche Reaktionen (Übelkeit, Kopfweh) gemächt
werden.

Eine Patientin gab nach der Injektion und während der
nachfolgenden Operation Übelkeit an, ohne daß die Frequenz oder der Blutdruck sich geändert hatten.

Ein weiterer Patient machte Angaben über Kopfschmerzen. Eine Blutdruokänderung konnte dabei nicht regletrietrt werden, es gab lediglich einen kurzfristigen Herzfrequenzabfall von 94 Schlägen auf 38 Schläge pro Minute. Ohne therapeutische Maßnahmen wurde schon nach 5 Minuten wieder, eine Frequenz von 75 Schlägen pro Minute erreicht, die dann Im weiteren Verlauf anhielt.

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Gegenüber dieder geringen Anzahl von 2 Fällen mit subjektiven Beschwerden wurde von einigen Patienten sogar spontan eine gute Verträglichkeit des Medikamentes angegeben, wenn sie über Vergleictisnöglichkeiten mit früheren Eingriffen in Lokalanaesthesie verfügten. Andererseits zeigten aber die objektiven Befunde die positiven Eigenschaften des beta-Rezeptorenblockers.

Zur Veranschaulichung sei das Elektrocardiogranm einer 70-jährigen Patientin (Abb· 6) gezeigt, das vor der Injektion eine Jäxtrasystolie mit bigemlnusähnlichem Charakter aufwies. Nach der Injektion des Lokalanaesthetikuras mit bRB, konnte man einen deutlichen Rückgang der Extrasystolie feststellen.

Biese positive Auswirkung auf die Herzaktion konnte in vielen anderen Fällen bestätigt werden. Weiterhin konnten mit dem präparat nach der Erfindung Patienten erfolgreich behandelt werden, die Angaben über einen Infarkt in der Anamnese machten. Darüberhinaus konnte speziell bei Patienten mit einer hypertonen \usgangelage eine günstige Beeinflussung des Blutdruckes mit geringfügiger Senkung registriert werden. Semgegenüber blieb der Blutdruck bei normotonen Patienten erhalten oder wurde nur gering gesteigert, keinesfalls aber gesenkt·

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Vergleicheversuche 2 und 3 sowie Beispiele 10 und 11

An Versuchspersonen wurden die im folgenden näher bezeichneten lokalanaesthetischen Mittel injiziert., und zwar an 12 bzw. 8 Patienten ohne bRB-Zusatz und an 1.0 Probanden Präparat A mit Zusatz von 0,5 °/oo Substanz IX und an θ Probanden Präparat B mit Zusatz von 0,25 °/oo Substanz VII. Es wurde, wie bei den vorhergehenden Beispielen beschrieben, die Herz-freqissn» vor und während des Versuchs gemessen. Sie Werte sind In Fig. 7 und 8 angegeben.

Präparat A (Pig. 7h

Rac. H-Methyl-hexahydropleollnyl-2,6-äim©tliyl~ aailid-hydrochlorid (Formel III) · 2 i>

Adrenalin - 15

P-räp-axat B

^β·>·Bu1;ylaaιino·-2-metlιyl-6-chlor-acβtianilid- " ■ ·

phoephat (Formel II)- ; ' 3 £

Moradremali»-i£ydr0ehlQ5rta 50 ppm

Aue den. Graphiken gebt deutlich herror« i*3 dureb den

ZuBats'-'Von beta-Reaeptorenbloekern aueh hler die Hers treqnenn deutlich gesenkt werden kaaa»

BAD ORIGINAL

Claims (1)

1. Injijslerbereu Lokalanäethetilnai, das in wäeerigei¹ Löeung 0,2 bis ML lokalanäethetieohen Wirkstoff und 10 I)Ie 1OO ppe TaBokonetringene aufweist» dadurch g β -kenneeichnet , daß es Busätzlich «indeetena 50 ppe beta-Reseptorenblocker enthalt.

2. LokalanasthetUcUD nach Anspruch 1, dadurch gikennselohnet , daß es 2 bis 3% lokalanasthfttIschen Wirkstoff enthält.

3ο LokalanasthetlkuB nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennselchnet , daß es 10 bis 40 ppe Tasokonstrlngens enthält·

4. Lokalanaathetlku« naoh Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennselchnet , daß es Mindestens 100 ppe beta-Reseptorenbloeker enthält.

5* LokalanÄsthetikun naoh Anspruch 1 bis 4t dadurch gekennzeichnet , daß es als lokalanästhe» tischen Wirkstoff *-Di&thylMino-2,6=di*etbyl-aoetenllia,

(u-Butylaaino~2-Bethyl-6-ohlor-aoetanilid_t Rao. H-

Methyl-hexahydropicollnyl-2,6-dioethyl-anilid und/cder

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i-Methyl-S-fdi&thylamino-Jacethylainino-beiizoesöure-inethylester enthält.

6« lokalanästhetikua nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet« daß es als Yasokonstringens Adrenalin« Noradrenalin und/oder Corbadrln enthält.

7. Lokalanäethetikum nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß es als beta-Rezeptorenblocker Substanzen der allgemeinen Formeln

At-O-CH₂-CH-CH₂-NH-CH

OH

oder

Ar< -CH-CH₂-NH-CH ^ OH ^

enthält» in denen Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder He^erocyklus mit aromatischem Charakter,, Insbesondere den Indolylrest und Ar* einen gegebenenfallo subrnsituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeuten.

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ßAD ORIGINAL

8. Lokalanfisthetikuia nach Anspruch 7» dadurch gele e nnn zeichnet , daß es ale beta-Reseptorenbloclcer Propranolol, i-Ieopropylaaino-J-'/b-allyloaypheno3cj[7-2-propanol, i-

pheno33t7~2-propanol und/oder i-Isopropylanilno-3-lndolyl-2-propanol enthält.

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