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DE1802364C3 - Arzneimittel mit thymeretischer Wirkung - Google Patents

Arzneimittel mit thymeretischer Wirkung

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Publication number
DE1802364C3
DE1802364C3 DE19681802364 DE1802364A DE1802364C3 DE 1802364 C3 DE1802364 C3 DE 1802364C3 DE 19681802364 DE19681802364 DE 19681802364 DE 1802364 A DE1802364 A DE 1802364A DE 1802364 C3 DE1802364 C3 DE 1802364C3
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DE
Germany
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acid
parts
weight
methyl
medicines
Prior art date
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DE19681802364
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DE1802364B2 (de
DE1802364A1 (de
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James Richard Albert
George Rufus Haynes
Jiro Kenneth Kodama
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Shell Internationale Research Maatschappij BV
Original Assignee
Shell Internationale Research Maatschappij BV
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

C = N-N-C-NH
ίο
in der X Chlor oder die Trifluormethylgruppe, Y Wasserstoff; Chlor, Fluor oder Methyl, Z Wasserstoff oder Chlor, R und R1 Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff, Methyl oder Allyl und R3 Wasserstoff, Methyl oder Isopropyl oder R2 und R3 zusammen eine Äthylengruppe bedeutet, oder deren Salze enthalten.
In der deutschen Patentschrift 958 832 werden Benzylidenaminoguanidine mit halogensubstituiertem Benzolring und ihre Verwendung als Pharmakotherapeutica beschrieben, vor allem Benzylidenaminogunaidine, die als Derivate des 4-Chlorbenzaldehyds, 3,4-Dichlorbenzaldehyd und 3-Chlorbenzaldehyds aufgefaßt werden können. Allgemein sind aus dieser Patentschrift auch Aminoguanidine bekannt, die als Derivate der entsprechenden Halogenacetophenone angesehen werden können. Im Gegensatz hierzu wurde nun festgestellt, daß die beschriebenen Aminoguanidine, deren Benzolring nicht in ortho-Stellung halogensubsiituiert ist, wenn überhaupt nur wenig wirksam sind.
Aus der britischen Patentschrift 1 019 120 sind herbicide Mittel bekannt, die als Wirkstoff Benzylidenhydrazinverbindungen, u.a. l-(2,6-Dichlorbenzylidinamino)-guanidin, enthalten.
Überraschenderweise hat sich nun gezeigt, daß 1 - (2,6 - Dichlorbenzylidinamino) - guanidin und andere Benzylidenaminoguanidine, die zumindest in einer der beiden ortho-Stcllungen des Benzolringes einen Halogensubstituenten tragen, eine starke, thymeretischc Wirkung entfalten und daneben auch dämpfend auf das Zentralnervensystem. Herz- und Gefäßsystem wirken.
Die hauptsächlich als Antidepressiva zum überwinden phsychischer Depressionen wirksamen Benzylidenaminoguanidine entsprechen der allgemeinen Formel
NR2
lonsäure. Zitronensäure, Benzoesäure und Pamoasäure sind ebenfalls pharmakologisch wirksam. Bevorzugt werden unter den Salzen die salzsauren Salze.
Zu den pharmazeutischen Wirkstoffen nach der Erfindung gehören u. a.:
M2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzylidenamino)-guanidin,
l-(2,4,6-Trichlorbenzylidenamino)-guanidin,
l-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-l,2,3-trimethylguanidin,
!-(l-Chlor-w-methylbenzylidenaminoJ-guanidin-
hydrochlorid,
l-(2-(Trifluormethyl)-«-methyIbenzyliden-
amino)-guanidin-hydrochlorid,
l-(2-Chlorbenzylidenamino)-guanidinhydro-
chlorid,
l-(2,4-Dichlor-n-methylbenzylidenamino)-guanidin-hydrochlorid.
Diese Benzylidenaminoguanidine und ihre Salze werden gemäß dem in der deutschen Patentschrift 958 832 angegebenen Verfahren erhalten, indem ein gegebenenfalls substituiertes Aminoguanidin oder ein entsprechender Derivat wie 2-ImidazoIin-2-ylhydrazinhydrojodid mit in gewünschter Weise substituiertem Benzaldehyd oder Acetophenon unter Rückfluß umgesetzt und das nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches erhaltene kristalline Reaktionsprodukt gegebenenfalls in sein Säure-Additionssalz überführt wird. Die Verbindungen sind im allgemeinen kristalline feste Körper. Viele sind schwer bis sehr schwer löslich in den meisten gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln. Einige sind ziemlich löslich in üblichen flüssigen Arzneimittelträgern einschließlich Wasser. Die Salze sind im allgemeinen stärker löslich in Wasser als die freien Aminoguanidine.
So wurden hergestellt: 105Gewichtsteile 1-(2.6-Dichlorbenzylidcnaminoj-guanidinhydrochlorid (A) als feste weiße Substanz mit Schmelzpunkt 223 bis 224JC (unkorr.) aus 93 Gewichtsteilen 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 78 Gcwichtsteilen AminoguanidinbLdrbonat und 50 Voiumteilen konzentrierter Salzsäure in 250 Volumtcilen n-ButanoI.
40 Berechnet
gefunden .
CI 39.8. (Ί
Cl 39,3. Cl
13.3, N 20.9%;
13,0. N 20,6%.
23 Gewichtsleilc I -(2.6-Dichlorbenzylidenamino)-guanidin (B) als feste weiße Substanz, die sich bei 227 bis 229 C (unkorr.) zersetzte, aus 40 Gewichtstcilen obigem Hydroehiorid in 600 Volumicilcn Wasser mit 130 Volumteilen 10%iger Natronlauge.
C== N- C — N — H 60 Berechnet .. . Cl 30,7, ci- 0%; 0,1
I I gefunden ... . Cl 30,0, 30,1 , ci-
R R-'
-N —
I
R1
irt der X Chlor oder die Trifiuormethylgruppe, Y Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl, Z Wasserstoff oder Chlor, R und R1 Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff, Methyl oder Allyl un4 R3 Wasserstoff, 24 Gewichtsteile hellgclbbrauncs l-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-2,3-ä»hylenguanidinhydrojodid (C), das sich bei 275 bis 278° C (unkorr.) zersetzte aus !2,3 Gewichtstcilen 2,6-Dichlorbenzaldehyd und 16 Gewichts-
I 802
teilen 2-lmidnzolin-2-ylhydrazinhydrojodid in 100 Volumteilen absolutem Äthanol.
Berechnet ... CI 18.4, I 33,0; gefunden .... Cl 18,8; 19,0, Γ 33,2; 33,3%.
5,6 Gewichtsteile l-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-2,3-äthylenguanidinhydrochlorid (D) mit Schmelzpunkt 232 bis 233,5" C (unkorr.) aus 10 Gewichtsteilen obigem Hydrojodid, 100 Volumteilen Wasser und 150 Volurateilen Äthanol nach Zugabe von 50 Volumteilen 10%iger Natronlauge und Behandeln des Rückstandes mit 13 Gewichtsteilen HCl in 200 Volumteilen Äthanol.
Berechnet ... CP 12,1%; t5
gefunden Cl" 12,0%.
4,6 Gewicbtsteile 1 -(«- Methyl-2-chlorbenzylidenaminoVguanidinhydrochlorid (P) als rosafarbene feste Substanz mit Schmelzpunkt 167 bis 174'C aus 8,8 Gewichtsteilen Aminoguanidincarbonat gelöst mit Volumteilen konzentrierter Salzsäure in 150 Volumteilen n-Butanol und 10 Gewichtsteilen 2'-Chloracetophenon.
Berechnet ... N 22,7, Cl 28,8, CV 14,4%; gefunden .... N 22,5, Cl 28,4, Cp 14,3%.
In analoger Weise wurden auch die in der nachfolgenden Tabelle mit Schmelzpunkt der Substanz und gefundenen sowie berechneten Werte der Elementaranalyse aufgeführten Benzylidenaminoguanidine und/oder ihre Salze erhalten.
CH = N-N — C — NH
(E) Cl
(F) Cl
(G) Cl
(H) Cl
(I) Cl
(J) Cl
(K) Cl
(L) F
(M) CH3
(N) Cl
(O) Cl
Z R'
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H CH,
H H
H H
3-CI H
3-CI H
R'
CH3 CH3
CH3 CH3
CH3 H H H
H H
H H
CH3
iso-CjH-. H H H
H H HCl
HI
HI
Hi
HCl
HCl
HCl
HCl
HCl
166,5—!67.5
207-208
98—100
211,5-214.5
179
173.5
249
(Zcrs.)
209
177
211
201,5 2Ü3
Elemeniaranaljse
("/öl
berechnet
N 22,9
Cl 29.0
Cl 12.6
N 14.0
CI 17.8
1 31,8
Cl 18.3
N 14,5
1 32,8
N 13.5
Cl 17.1
I 30,6
Cl 32.9
Cl 11.0
Cl 37.8
Cl 12.6
Cl 28,3
Cl 14.1
N 22.7
Cl 28.4
Cl 14,4
N 21.1
Cl 40,2
Cl 47.0
Cl 11,8
üefundcn
N 22.3 Cl 28.7
Cl
N Cl
13,4 17,8 I 30.5
Cl 17.5 N 14.2 I 32.6
N 13.2 Cl 17.4 1 30,2
Cl 32.5 Cl 10.7
Cl 36.5
Cl 12.2
Cl 27.6
Cl 13.7
N 22.4
Cl 28.2
Cl 14.7
N 21.1
Cl 40.2
Cl 46.5
Cl 11,7
Die folgenden Versuche erläutern die pharmakologische Wirksamkeil der vereinfachend mit A bis P bezeichneten Wirkstoffe nach der Erfindung im Vergleich mit den entsprechenden Werten bekannter Arzneimittel für jeweils den gleichen Zweck. Versuch I Wirksamkeit als Antidepressiva
Die antidepressive Wirksamkeit einer Verbindung wird durch das Fehlen von Ptosis (definiert als ein
i 802
um mehr als die Hälfte geschlossenes Augenlid) nach dem Injizieren von Reserpin in ein behandeltes Tier angezeigt. Entsprechend dem Reserpinbelastungstest von Chessin et al, J. Pharmac. Exp. Tber, 119, 453 (1957), wurden in Gruppen zu 5 oder 10 zusammengefaßten Mäusen verschieden starke Dosen der Verbindung oral oder parenteral verabfolgt und die Tiere dann mit Reserpin in einer Dosis von 5,0 mg/kg i. p. belastet. 120 Minuten tpäter wurde das Ausmaß der Ptosis bei den Mäusen bestimmt. Eine Ptosis von weniger als 50% wurde als positives Ansprechen gewertet. Bei oraler Verabfolgung wurde die Wirksamkeit in Zeitabständen von 1, 3, 5 und 16 Stunden geprüft Bei intraperitonealer Verabfolgung wurde die Wirksamkeit nach 1, 2 und 4 Stunden bestimmt Die efiektive Dosis, die erforderlich ist, um bei 50% der Mäuse Ptosis zu verhindern (ED50) wurde für jede Verbindung im Zeitpunkt ihrer maximalen Wirksamkeit berechnet In der folgenden Tabelle sind die nach diesem Verfahren erhaltenen ED50-Werte aufgerührt.
Tabelle I
Verbindung A Amidepressive
Wirksamkeit
l.p. ED5n* S.E.
(mg/kg)
B 0,33 ± 0,08
0,12 ± 0,04
2,0 ± 0,S
3,3 ± 0,8
1,3 ± 0,4
2,2 ± 0,5
4,3 ± 1,3
2,4 ± 0,8
5,7 ± 2,0
4,2 ± 1,0
7,1 ± 2,3
2,2 ± 0,5
1,0 ±0,2
1,6 ± 0,6
1.1 ± 0,6
7.2 ± 1.1
C
D
E
F
G . ....
H
I
j
K
L
M
N
O
P
Q (l-ri-Methyl-2-trifluormethylbenzylidenamino)-guanidinhydrochlorid
(± )-Trans-2-phenylcyclopropyl-
amin · SO4
(Tranylcypromin · SO4)
N-Isonicotinyl-N'-isopropyl-
hydrazid · PO4
(Iproniazid · PO4)
N-(y-DimethyIaminopropyl)-imidodi-
benzyi · HCI
(Imipramin · HCl)
7,6 ± 2,2 7,6 ± 2,2
42 24 ± 11
Versuch 2
Wirksamkeit als Dämpfungsmittel für das Zentralnervensystem (ZNS)
Das Vorhandensein einer bedeutsamen ZNS-dämpfenden Wirksamkeit dar Arzneimittel wurde durch die folgenden beiden Prüfverfahren nachgewiesen.
20
a) Perniciöse Putzsucht
Perniciöse Putzsucht wurde durch Bestreichen des Hinterteils der Mäuse mit einem haarverklebenden Farbstoff hervorgerufen. Ein heftiges, unablässiges Reißen an den steifen, zusammenhängenden Hiwrsträngen kennzeichnet das Verhalten bei der perniciösen Putzsucht. Das Testverfahren bestand darin, daß die zu prüfende Verbindung jeweils 10 männlichen Mäusen (23 bis 37 g) intraperitoneal injiziert wurde. 30 Minuten später wurde der haarverklebende Farbstoff aufgebracht und das Auftreten oder nicht Auftreten der perniciösen Putzsucht während einer Zeitspanne von 10 Minuten beobachtet. Nach Wi] fön und Mitarbeiter, Fed. Proc. 19,21 (1960), unterbinden sowohl Tranquilizer als auch starke Analgetica wirksam dieses ungewöhnliche Verhalten bei Mäusen. Die unterbindende Wirkung vurde auch durch andere Gruppen von Pharmaka hervorgerufen, z. B. durch Sedativa, krampflösende Mittel, Stimulatien, A.ninoxidaseinhibitoren, Antihists-;)ine und verschiedene andere Verbindungen. Bei Anwendung dieser Mittel war jedoch die Unterbindung der perniciösen Putzsucht allgemein von toxischen Erscheinungen begleitet.
b) Phenylchinon-Krümentest
Der von Siegmund und Mitarbeiter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 97, 729 (1957) entwickelte Phenylchinon-Krümmtest ist wegen seiner Einfachheit, Reproduzierbarkeit, Empfindlichkeit und Möglichkeit, eine Vielzahl von piychotropen Arzneistoffen damit zu prüfen außerordentlich brauchbar. Hierbei wird Phenylchinon (2-Phenyl-1,4-benzochinon) intraperitoneal injiziert, um bei Mäusen ein sich Krümmen und Winden hervorzurufen. Jeweils 19 männliche Mäuse (23 bis 27 g) erhielten dieselbe Dosis. Das Krümmungs-Syndrom ist durch periodisches Krümmen und Drehen der unteren Körperhälfte, Muskelkonzentration in der Beckengegend, Ausstrecken der hinteren Extremitäten mit Heben der Schwanzbasis gekennzeichnet. Die Fähigkeit des zu prüfenden Arzneimittels diesem Syndrom vorzubeugen, stellt eine positive pharmakologische Wirkung dar.
Nach diesem Verfahren wurde die effektive Dosis für die verschiedenen Verbindungen ermittelt.
Tabelle II
55 Verbindung
-I F
J.
K
*L M O
Pulz-Test
(interperiloneal)
ED50 (mg/kg)
0,79 ±0,14
1,2 ± 0,2
3,0 ± 0,8
8,0 ± 1,9
nicht geprüft
4,6 ± 1,5
1,4 ± 0,3
Phenylchinon
Kriimm-Tcst
(intraperitoneali
ED50 (mg kgl
0,12
nicht geprüft
3,2
0,76 ± 0,26
nicht geprüft
7,2 ± 1,8
nicht geprüft
0,21 ± 0,07
0,88 ± 0,21
Fortsetzung Phenylchinon
ί Putz-Test Krümm-Tesl
(intra peritoneal)
ED50 (mg/kg)
I Verbindung
ί
ί 		(inter peritoneal)
ED50 (mg/kg)
\ N-(3'-Dimethyl-
' aVnino)-propyl-
3-chlorpheno- nicht geprüft
thiazin · HCl 2,6
1 (Chlorprom-
azine HCI) nicht geprüft
Amitriptylin—HCI 6,2 ± 1,6
d-l-Phenyl-2-ami-
nopropan-SO4
(d-Amphet- 2,4
amin SO4 2,7 ± 0,7
(± )-Trans-2-phe-
nylcyclopropyl-
amin · SO4
(Tranylcypromin 3,2
SO4) 4,9
d-4-Dimethyl-
amino-l,2-diphe-
nyl-3-methyl-
2-propionoxy-
butan · HCI
(d-Propoxy- 17,4 ± 4
phen-HCl) .... 36
überwiegend beruhigende ZNS-dämpfende Wirkungen wurden auch beobachtet, wenn die Verbindungen A, B. C und E in Dosierungen bis herab zu 0,30 mg/kg Katzen und Rhesusäffchen verabfolgt wurden.
Versuch 3
Wirkung auf Herz und Gefäßsystem
Verfahren: Es wurden in üblicher Weise anästhesierte Katzen verwendet, um die Wirkungen der zu prüfenden, intravenös verabfolgten Stoffe auf Herz- und Gefäßsystem zu bestimmen. Bestimmt wurden basaler Arterienblutdruck, Pulsgeschwindigkeit, Elektrokardiogramm, Atmungsgeschwindigkeit und -tiefe, intralumenaler duodenaler Druck, rektale Temperatur und Kontraktion der Bltnzel- oder Nickhaut. Zum Vergleich wurde zusätzlich das Ansprechen auf Standarddosierungen bekannter neurohumoraler Mittel und Nervenstimulantien gemessen.
to Bei der Bestimmung dieser Parameter ergab sich, daß folgende Verbindungen ungewöhnlich stark wirken; mit einer einzelnen intravenösen Injektion einer Dosierung, die in manchen Fällen nur 0,01 mg/kg betrug, wurde eine gefäßdämpfende Wirkung auf den
systolischen und dem diastolischen Arterienblutdruck, ein Absinken der Pulsgeschwindigkeit und Hemmung des sympatischen Nervensystems beobachtet. Am nächsten wirksam waren die Verbindungen:
A, B, D, F, J, L, O,
R = l-(2-Chlorbenzylidenamino)-guanidin-
hydrochlorid, S = !-(2,4-Dichlor-n-methylbenzylidenamino)-
guanidinhydrochlorid.
Die Aminoguanidine können oral, parenteral, intraperitoneal oder intravenös verabfolgt werden. Sie können zu diesem Zwecke mit üblichen flüssigen Trä gern angesetzt werden, die sich ebenso wie die übliche Arbeitsweise beim Ansetzen und Darreichen nach det beabsichtigten Form der Verabfolgung richten.
Die Dosierungseinheit oder therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffes kann in weiten Grenzer schwanken. Allgemein ist eine Dosis von mindestens 0,01 mg Wirkstoff je Kilogramm Körpergewicht des Patienten erforderlich; es ist jedoch selten notwendig mehr als etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Patienter anzuwenden. Im allgemeinen liegt die wirksame Dosi:
im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 5 mg/kg Körperge wicht des Patienten.
$09612/315

Claims (1)

  1. i 802
    Patentanspruch:
    Methyl oder Jsopropyl oder R2 und R3 zusammen eine Äthylengruppe bedeutet.
    Die physiologisch verträglichen Salze dieser Guanidine, beispielsweise die Additionssalze von Sauren wie Salzsäure, Jodwasserstoffsäure, Essigsäure, Schwefel-
    Arzn|imittel mit thymeretischer Wirkung, d w-
    d u reft geken nzei chnet, daß sie ein 5 _„,—,„..,„_......-
    Benzylidenaminoguanidin der allgemeinen Formel säure. Phosphorsäure, Apfelsäure, Äthjonsäure, Ma-
DE19681802364 1967-10-12 1968-10-10 Arzneimittel mit thymeretischer Wirkung Expired DE1802364C3 (de)

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BE722109A (de) 1969-04-10
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