DE1720037A1

DE1720037A1 - 3-Azabicyclo[3,3,1]nonanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1720037A1
Application number: DE19671720037
Authority: DE
Inventors: Katsuo Arimura; Michio Nakanishi
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1967-06-07
Filing date: 1967-08-17
Publication date: 1971-05-19
Also published as: GB1195746A; FR1557671A; US3502669A

Description

DR.-!NG. VON KREISLER DR.-!NG. SCHONWALD DR.-!NG. TH. MEYER DR. FUES

KOLNI₇DEICHMANNHAUs

Köln,den 14o8_o196? St/Ax

Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.,

35 Hiranomachi 3-chome, Higashiku, Osaka (Japan).

^Azabicyclo /""3,3*1, 7 nonanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung "betrifft neue ^-Azabicyclo^,3,l7nonanderivate, die wertvolle Psychcanaleptica oder hypoglykämisehe Mittel darstellen. Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel

(D

(2) CD (8)_R3 ,

worin R¹ für einen Benzyl-,Phenylethyl- oder niederen :

2 3

Alkylrest mit höchstens 4 O-Atomen steht, R und R^ Wasserstoff oder einen Methylrest bedeuten, R Wasserstoff , ein niederer Alkylrest mit höchstens 4 C-Atomen, ein Phenyl-, Tolyl-, Methoxyphenyl- oder Trifluormethylphenylrest ist, R^ für Wasserstoff, einen niederen Alkanoylrest mit höchstens 4 G-Atomen oder einen niederen Alkylsulfonylrest mit höchstens 4 C-Atomen steht und Z Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder 4-Methyl-i-piperazinyl bedeutet«

Zur Herstellung der nicht aeylierten Verbindungen (I),

in denen R^ und R⁵ beide V/aüserstoff sind, werden ent- ;

TÜÖÖ2 1 /2 1 S-,

p. 2 -

sprechende Oxoverbindungen tier Formel

nach einem Verfahren,das für die Reduktion von Ketonen zu Alkoholen bekannt ist, reduziert, Z₀B₀ mit Natriumborhydrid in Methanol oder Äthanol bei. Raumtemperatur für eine Dauer von etwa 2-3 Stunden, mit Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur oder am Rückfluß* mit einer Kombination von Natrium und einem Alkohol, mit Natriumamalgam oder durch katalytische Reduktion an Platinoxyd«, Zur Herstellung der nicht acylierten Verbindungen (i), in.denen R ein niederer Alkylrest, ein Phenyl-, Tolyl-, Methoxyphenyl- oder T_rifluormethylphenylrest und R Wasserstoff ist, wird die Oxoverbindung (II) mit einer G-rignardverbindung der Formel R MgX (wobei X Halogen ist) oder einer Lithiumverbindung der Formel R Li umgesetzt, indem eine Lösung der Oxoverbindung (II) in trockenem Äther oder Tetrahydrofuran einer .Lösung der G-rignardverbindung oder Lithiumverbindung in trockenem Äther oder Tetrahydrofuran zugetropft wird, vorzugsweise mit anschließendem Erhitzen am Rückfluß beispielsweise für eine Dauer von etwa 2 Stunden. Die auf ulisse Weise hergestellten Produkte können nach üblichen bekannten Methoden abgetrennt werden«

Die auf diese Weise erhaltenen Hydroxyverbindungen der Formel

t?

werden zur Herstellung der acylierten 3-Azabicyclo/3,3,l7-nonanderivate (I) (R = Alkanoyl oder Alkylsulfonyl) acylierto Als Acylierungsmittel eignen sich Alkanoylhalogenide

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(ζ. B-. Acetyl-, Propionyl- oder Butyryl Chlorid), Alkansäureanhydride (!z.B. Essigsäure—, Propionsäure- oder Buttersäur eanhydrid ) , Alkansulfonylhalog'enide (ζβΒο Methansulfonyloder' ÄthansulfonylChlorid) oder Alkansulfonsäureanhydride (z.B. Methansulfonsäureanhydrid),, Die Acylierung wird vorzugsweise in einer organischen Base, wie Pyridin, Chinolin oder Triäthylamin durchgeführt. Ein Lösungsmittel, Z₀B₀ Benzol, Toluol, Xylol oder Chloroform, und ein Neutralisationsmittel, z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, können ebenfalls verwendet werden₀ Zur Beschleunigung der Reaktion kann erhitzt oder am Rückfluß erhitzt werden,,

Die ^-Azabieyclo/J,3,t/nonanderivate (i) können mit anorga-- fi nischen und organischen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Oxalsäure, Fumarsäure und Maleinsäure, Salze bilden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen steigern die spontane Motilität und sind somit wertvolle Psychoanaleptika. Sie haben ferner hypoglykämische Wirkung.

Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Oxoverbindungen "(II). können hergestellt werden, indem eine Tetrahydropyridinverbindung der Formel

"■■■■■■■ -^: ."■,. ' 4

mit einem Acroleinhomologen der Formel . R³- CH = C - CHO

r^2:; ^: ■' V . ■■■■: ; ■

in einem inerten lösungsmittel unter Erhitzen umgesetzt wird, Die Tetrahydropyridinverbindung kann ihrerseits hergestellt werden, indem ein Piperidon der Formel

.1 0 9 821/21 67

mit einem Amin H-Z, d,h_e Pyrrolidin, Piperidin oder 1-Methylpiperazin, in einem inerten Lösungsmittel unter Erhitzen umgesetzt wird_o Die Herstellung der eingesetzten Oxoverbindungen (II) wird durch die folgenden Beispiele beschrieben.

Herstellung der Ausgangs-Oxoverbindungen

1) Acrolein (12 g, 0,2 Mol) wurde zu einer eisgekühlten lösung von 48 g (0,2 Mol) 1-Benzyl-4-pyr.rolidino~1,2,3,6-tetrahydropyridin in 150 ml Dioxan gegebene Has Gemisch wurde 35 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Das Dioxan wurde unter vermindertem Druck abdestilliert₀ Zum Rückstand wurden 30 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten auf 30 bis 50⁰C erwärmt und mit A'thylacetat extrahiert» Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der dunkle rötlichbraune Rückstand unter vermindertem Druck in einer Stickstoffatmosphäre destilliert, wobei 12 g 3-Benzyl-9-oxo-e-pyrrolidino-S-azabicyclo/T^ji/nonan vom Siedepunkt 175 bis 177°C/O,7 mm Hg erhalten wurden. Das Pikrat der Verbindung schmilzt bei 112 bis 114°C (aus Äthanol).

Analyse des Pikrats; C 48,42; H 4,60 N 14,14 Berechnet für

°31^Η32^Ν8°15^βΗ2^Οϊ ° 48,07; H 4,42 IT 14,46

2)1 ~Benzyl-.4-piperidin.o-1,2,3,6-tetrahydropyridin . (115 g, 0,45 Mol) und Acrolein (25 g, 0,45 Mol) in Dioxan (230 ml) ergaben durch Behandlung auf die vorstehend unter 1) beschriebene Weise 51 g 3-Benzyl-9-oxo-6-piperidino~3~azabicyclo/3₈3,l7nonan Volh Siedepunkt 170 bis 173°0/0,4 mm Hg. Das Di(hydrogenfumarat) dieser Verbindung schmilzt bei 168 bis 169⁰C (aus Aceton-lthanol).

3)1-Benzyl-4-pyrrplidino-i,2,3,6-tetrahydropyridin (19 g, 0,08 Mol) und Crotonaldehyd (5,5 g, 0,08 Mol) in Dioxan (100 ml) ergaben durch Behandlung auf die unter 1) beschriebene Weise 8,6 g 3-Benzyl-8-methyl-9~oxo-6-pyrrolidino-3-

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azaMcyclo/3,3,l7nonan vom Siedepunkt 184 bis 186°C/0,1 mm

4) Ein Gemisch von 20 g (0,11 Mol) 1~Benzyl~4-"piperidon, 20 g (0,25 Mol) 1-Methylpiperazin und 200 ml Toluol wurde 10 Stunden in einem Gefäß, das mit einer Vorrichtung zur ■ Entfernung des Wassers versehen war, am Rückfluß erhitzte Das Toluol wurde dann unter einer Stickstoffatmosphäre unter vermindertem-Druck abdestilliert. Zum verbleibenden 1-Benzyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1,2,3,6~tetrahydropyridin (28 g) wurden 6,5 g (0,12 Mol) Acrolein und 100 ml Dioxan gegeben. Die Behandlung des Gemisches auf die unter 1) beschriebene Weise ergab 18 g3-Benzyl-6-(4-niethyl-1-piperazinyl)-9-0X0-3— azabicyclo^,3,iTnonah vom Siedepunkt 192 bis 195°C/0,15 mm Eg₀

5) Zu einer Lösung von 1-Benzyl-4-pyrrolidino-1,2,3,6-tetrahydropyridin in Benzol, hergestellt durch Erhitzen eines Gemisches von 807 g1-Benzyl-4~piperidon, 364 g Pyrrolidin und 5 1 Benzol am Rückfluß, wurden unter Kühlung mit Eis 300 g Methacrolein gegeben. Das Gemisch wurde 37 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck auf etwa 1/3 des ursprünglichen Volumens eingeengt» Die weiße Fällung wurde abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert, -wobei 770 g weiße Kristalle von ^-Benzyl^-methyl^-oxo-öpyrrolidino:-3-azabicyclo/3*, 3,1_7nonan vom Sclsmelzpunkt 119 bis 121⁰C erhalten wurden. .

6) Methacrolein (45,3 g) wurde unter Kühlung mit Eis zu einer Benzollösung von 1-Methyl-4-pyrrolidino-1,2,3,6-tetrahydropyridin gegeben, die hergestellt worden war, indem ein Gemisch von 58,6 g i-Methyl-4-piperidon, 54 g Pyrrolidin und 300 ml Benzol am Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch wurde auf die unter 1) beschriebene Weise behandelt, wobei 45 g 3,7-Dimethyl-9-oxo-6-pyrrolidino-3-azabicyclo/3", 3,l7nonan 'vom Siedepunkt 125 bis 129°0/0,02 mm Hg erhalten wurden„

7) 1-Benzyl-4-morpholino-i,2,3,6-tetrahydropyridin (11,5 g, 0,045 Mol) und Acrolein (2,5g, 0,046 Mol) in Dioxan (100 ml) wurden auf die unter 1) beschriebene Weise behandelt, wobei

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3-Benzyl-6-morpholino-9-oxo-3-azabicyclo/3,3,f/nonan (4,1 g) vom Siedepunkt 175 "bis 177°C/O,07 mm Hg erhalten wurde»

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen weiter erläutert„

Beispiel 1

Man gab Natriumborhydrid (0,19 g) unter Rühren und Kühlung mit Eis zu einer Lösung von 3,1 g 3-Benzyl-9-oxo~6-piperidino-3-aza"bicyclo/3,3,l7nonan in 50 ml Methanol und rührte das Gemisch 3 Stunden "bei Raumtemperatur« Dann destillierte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck a"b, gab 25 ml Wasser zum Rückstand und extrahierte das wässrige Gemisch mit Äthylacetat. Man wusch den Extrakt mit V/asser und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat, destillierte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisierte den gelben Rückstand aus Ligroin um, wobei man. 2,2 g 3-Benzyl-9~hydroxy-6-piperidino-3—azabicyclo/3,3, 1_7~ nonan vom Schmelzpunkt 123 bis 124 C erhielte

Analyse: _C_76,09 _H9,45 _N 8,93

Berechnet für C₂₀H₅₀N₂O: 76,39 9,62 8,91

Beispiel 2

Zu einer gerührten und eisgekühlten Suspension von 0,25 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Äther gab man tropfenweise eine Lösung von 4,8 g 3,7~Dimethyl-9-oxo-6-pyrrolidino-3-azabicyclo/3,3,V7^nonan ^ⁿ 50 ml wasserfreiem Äther, Man rührte las Gemisch etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur und gab dann etwa 20 ml Eiswasser zu, um überschüssiges Metallhydrid zu zersetzen, worauf man 20 ml 10biges Natriumhydroxyd zugab. Hierbei bildeten sich 2 Schichten. Man verwarf die Ätherschicht und extrahierte die wässrige Schicht mit Äther. Man wusch die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und behandelte mit trockenem Chlorwasserstoffgas. Man trennte die

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gebildeten weißen Kristalle ab und kristallisierte aus Methanol um, wobei man 3,8 g 3,7-Dimethyl-9-hydroxy-6-pyrrolidino~3-a2abicyclo/3,3,lTnonandihydrochlorid vom Schmelzpunkt 296 bis 298⁰C (Zers.) erhielt,,

Analyse:

Berechnet für C₁₄H₂₆N₂O

C	53,	85	H	9,	24	Έ	8,	88
C	54,	01	H	9,	06	N	9,	00

Beispiele 3 bis 13

Durch Reduktion in ähnlicher Weise, wie in Beispiel 1 oder beschrieben, wurden die folgenden 3-Azabicyclo^,3, iJ7nonanderivate aus den entsprechenden Oxoverbindungen erhalten:

3-Benzyl-9-hydroxy-6-pyrrolidino-3-azabicyclo_J/5,3»j.7nonan, Schmelzpunkt 135 bis 137⁰C,

3-Benzyl-9~hydroxy~6-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-azabicyclo-/3",3,l7nOnanfumarat (C₂₀H₅₁ N^O.3,/2.0,H^O.), Schmelzpunkt 194 bis 195⁰C (Zers.)

3-Benzyl-9~hydroxy-7-methyl-6-pyrrolidino-3-azabicyclo/3", 3 »17 nonandihydrochlorid, Schmelzpunkt 267 bis 268⁰C, (Zers.) 3-Benzyl—9-^hydroxy-8-methyl-6-pyrrolidino-3-azabicyclo-/3",3,l7nonan_r Schmelzpunkt 182 bis 184⁰C 3-Benzyl—9-hydroxy—7—methyl-o-piperidino-J-azabicyclo- Jßf 3,l7iionandihydrochlorid, Schmelzpunkt 272 bis 273^O0 (Zers.)

9-Hydroxy-3»8-dimethyl-6-pyrrolidino-3-azabicyclo/3»3»l7-nonandihydrochlorid, Schmelzpunkt 255 bis 256⁰C, (Zers.) 9—Hydroxy-3-iaethy 1—6—piperidino—3-azabicyclo/3» 3»J[7iionandihydrochlorid, Schmelzpunkt 235 bis 237⁰C, (Zers.) 9-Hydroxy-3,7-dimethyl-6-piperidino-3-azabicyclo/3»3»17-nonandihydrοChlorid, Schmelzpunkt 282 bis 283⁰C (Zers_e) 9-Hydroxy-7-Diethyl-3-phenyläthyl-6-pyrrölidino-3~azabicyclo/3,3ff7n-onandihydrochlorid, Schmelzpunkt 256 bis 259⁰G, (Zers.)

3-Beήzyl-9-hydroxy-7-Illethyl-6-morpholino-3-azabicyclo^3i^3,J.7-nonandihydrochlorid mit 1/2 Molekül Kristallwasser,

Schmelzpunkt 235 bis 238⁰C, (Zers.) und 109821/2167

9-Hydroxy~3,7-dimethyl-6-morpholino-3-azabicyclo/3,3,l7-nonandihydrochlorid mit 1 Molekül Kristallwasser, Schmelzpunkt 275 bis 277⁰O (Zers.).

Beispiel 14

Zu einer Lösung einer Grignardverbindung, hergestellt aus 0*26 g Magnesium, 1,5g Brombenzol und 40 ml Tetrahydrofuran, gab man tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur 20 ml einer Lösung, die 1,8 g 3-Benzyl--7-methyl-9-oxo-6-pyrrolidino-3-azabicyclo/3", 3fl7n.onan in wasserfreiem Tetra~ hydrofuran enthielt» Das erhaltene G-emisch wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Zum Reaktionsgemisch gab man eine eisgekühlte gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung, filtrierte das ausgefällte Magnesiumhydroxyd ab, trennte die wässrige Schicht von der Tetrahydrofuranschicht ab und extrahierte sie mit Äthylacetat„ Man vereinigte den Extrakt und die Tetrahydrofuranschicht, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat, destillierte das Lösungsmittel ab, löste das restliche blassgelbe Öl in Isopropyläther und behandelte

mit trockenem Chlorwasserstoffgas. Man kristallisierte die Fällung aus einem G-emisch von Isopropyläther und Aceton um und erhielt 1,9 g (70,5$) 3-Benzyl-9-hydroxy-7-methyl-9-phenyl-6-pyrrolidino-3-azabicycio/3", 3,1.7nonandihydr ο chlorid vom Schmelzpunkt 185 bis 187⁰C (Zers.),

Analyse: ' C 67,15 H 8,12 N 5,81

Berechnet für O₂₆H_54-IT₂0.2HOIi C 67,38 H 7,83 N 6,05

Beispiel 15

Man gab eine wasserfreie Ätherlösung (80 ml), die 7,8 g

3-Benzyl-7-methy-l-9~oxo-6~pyrrolidino~3~azabicycM/3~_f 3,1.7-nonan enthielt, tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur in eine? Stickstoffatmosphäre zu einer Ätherlösung von p-Tolyllithium, hergestellt aus 0,35 g Lithium, 6,33 g p-Chlortoluol und 50 ml wasserfreiem Äther und erhitzte das erhaltene Gemisch 2 Stunden am Rückfluß. Man behandelte das

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Gemisch auf die in Beispiel 12beschriebene Weise und erhielt 7,25 g (Ausbeute 61 ,0$) ^-Benzyl-g-hydroxy^-methyl-epyrrolidino-9-p~tolyl-3-azabicyclo/3»3 ,iZnonandihydrochlorid vom Schmelzpunkt 200 bis 201⁰C (ZersV) ο

Analyse: C 67,66;H 8,03}N 5,97

Berechnet für C₂₇H₂₆N₂O.2HCl: C 67,92;H 8,02 jU 5 ₉ 87

Beispiele 16 bis 29

In ähnlicher Weise, wie in den Beispielen 14 bzw. 15 beschrieben, wurden die folgenden Azabicyolononanverbindungen aus den entsprechenden Oxoverbindungen und Grignardverbindungen oder Organolithiumverbindungen erhalten:

^-Benzyl^-hydroxy-S-phenyl-ö-pyrrolidinO'-^-azabicyclo-Z^i5»l7nonandihydrochlorid, Schmelzpunkt 238 bis 23.9°0 (Zerse)

3-Benzyl-9·-hydroxy-9-p-methoxyphenyl-7-methyl-6-pyrrolidino-3-azabicyclo/3",3,1.7nonandihydrochlorid, Schmelzpunkt I40 bis 142⁰C (Zers.)

3-Benzyl-9-hydroxy-7-methyl-6-pyrrolidino-9~m-trifluormethyl- ^henjl^-a-zaliLcyoloJ^,3,jj^ona^dihjarochloviat Sohmälizpunkt 173 bis 175⁰C (Zers.)

3-Benzyl-9-hydroxy-7-methyl-9-phenyl-6-piperidino-3■-azabicyclo/3,3,l7nonandihydrοChlorid, Schmelzpunkt 203 bis 206⁰C (Zers«)

3-Benzyl-9-äthyl-9-hydroxy-7■-Inethyl-6-pyrrolidino-3-azabicyclo/5,3,l7nonandihydrochlorid, Schmelzpunkt 247 bis 25O⁰C, (Zers.)

9-Hydroxy-7-methyl-3-phenyläthyl-9-phenyl-.6-pyrrolidino-3-azabicyclo/5,3,i7nonandihydrochlorid, Schmelzpunkt 186 bis 188°C, (Zers.)

9-Hydroxy-3-methyl-9-phenyl-6-pyrrolidino-3-azabieyclo-/3",3»l7nonandihydrochlorid, Schmelzpunkt 203 bis 204⁰O (Zers.)

9-Hydroxy-3,7-dimethyl«9-phenyl-6-pyrrolidino--3~azabicy clo-/J,3,l7nonandihydrochlorid; Schmelzpunkt 241 bis 243⁰C (Zers.)

109821/2167 -

9-Hydroxy-3,e-

/5*3, J_7nonandihydr ο Chlorid, Schmelzpunkt 260 "bis 261⁰O (ZerSo)

9~Hydroxy-3,7-dimethyl-6-pyrrolidino—9-p-tolyl~3--azabicyclo/3%3,l7nonandihydroehlorid, Schmelzpunkt 232 bis 235⁰C (Zers.)

9-Hydroxy-3>7-dimethyl-6-pyrrolidino~9-m-trifluormethylphenyl-3-azabieyclo/3, 3»1_7nonandihydrochlärid, Schmelzpunkt 240 bis 24-2⁰O (Zers₀)

9-lthyl-9-hydroxy-3 _f T-dimethyl-o-pyrrolidino-^-azabicyclo-/3,3,l7nonandihydrochlorid, Schmelzpunkt 270 bis 272⁰C (Zersp)

9-Hydroxy-3,7-dimethyl~9-phenyl-6-piperidino-3-azabicyclo-Z5"»5»l7nonandihydrochlorid, Schmelzpunkt 24-2 bis 243⁰C, (Zers.)

3-Butyl-9-hydroxy-7-methyl~9-phenyl-6-pyrrolidino-3-azabicyclo/5,3»1.7iic)nandihydrochlorid, Schmelzpunkt 193 bis 194⁰C (Zers.).

Beispiel 30

Zu 3 g 3-Benzyl-9-fcydroxy-7-methyl-6~pyrrolidino-3-azabicyclo/5,3,l7nonan gab man 20 g Essigsäureanhydrid und einen Tropfen konzentrierte Schwefelsäure. Man erhitzte das Gemisch etwa 3 Minuten auf 90⁰C, kühlte dann, verdünnte mit Eiswasser, neutralisierte mit Natriumcarbonat und extiäaierte mit Äthylacetate Man wusch die Extrakts chi cht mit Wasser und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man destillierte das Lösungsmittel ab, löste das restliche Öl in Isopropyläther und behandelte mit trockenem Chlorwasserstoff gas, wobei man 9-Acetoxy-3-benzyl-7-methyl~6-pyrro~ lidino-3-azabicyclo/3"i3»l7nonandihydrochlorid erhielt, das nach Umkristallisation aus Aceton einen Schmelzpunkt von 266 bis 267⁰C (ZerSo) hatte. Die Ausbeute betrug 3i8 g« Analyse: C 59,37 H 8,02 N 6,26

Berechnet für

C₂₂H₅₄N₂O₅.2HCl.H₂O: C 59,05 H 8,11 N 6,26

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Beispiel 31

Methansulfonylchlorid (1,2 g) wurde zu einer Lösung von 3 g 3-Benzyl~9-hydroxy-7Hnethyl~6-pyrrolidino-3--azabi~ cyelo/3,3,1_7nonan in 30 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassene D_ann wurde der größte Teil des Pyridins abdestillierte Zum Rückstand wurde Eiswasser gegebene Das Gemisch wurde mit Natriumcarbonat gesättigt und dann mit Äthylacetat extrahiert« Die Extraktschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdeatilliert und der ölige Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoffgas behandelte Die erhaltenen Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei 2,5 g 3-Benzyl-'7-methyl~9-methylsulfonyloxy-6-pyrrolidino-3-a2ia- ™ bicyclo/3,3_l.i7nonandihydrochlorid vom Schmelzpunkt 210 bis 212⁰C (Zers.) erhalten wurden.

Analyse: i . C 54,37 H 7,52 N 6,03

Berechnet für C₂₁H₅₂N₂SO₅^HCIi C 54,19 H 7,36 N 6,02

Beispiel 32

Man gab 15 ml Essigsäureanhydrid und 20 ml Pyridin zu 4 g 9-Hydroxy-3, T-dimethyl-S-plienyl-e-py-rrplidino-J-azabicyclo-/3,3,1.7n.onan und ließ das Gemisch über Nacht stehen. Man destillierte den größten Teil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ab, gab Eiswasser zum Rückstand, machte das Gemisch mit Natriumcarbonat alkalisch und extrahierte I mit Methylenchlorid. Man wusch den Extrakt mit Wasser, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat, destillierte das Lösungsmittel ab und kristallisierte den Rückstand aus Aceton um, wobii?3,8 g 9-Acetoxy-3,7-dimethyl-9-phenyl-6-pyrrolidino-^-azabicyclo/JjSilTnonan vom Schmelzpunkt 188 bis 189⁰C erhielt» Das Dimäleat dieser Yerbindung hatte einen Schmelzpunkt von 147 bis 149^QC (Zers«).

Analyse: C 61,29 H 6,92 N 4,69

Berechnet für G₂₂H₅₂N₂Q₂.2C₄H₄O^: C 61,21 H 6,85 N 4,76

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—■12 —

Beispiel 33
Man gat 7,8 g Propionsäureanhydrid und 30 ml Pyridin zu 7 g 3-Benzyl-9-h.ydroxy-6-piperidino-3-azaTbic.yGlo/3i3».1.7^nonan und ließ das Gemisch über Nacht stehen« Dann behandelte man das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 32 beschriebene Weise. Man löste das ölige Produkt in Äthanol, setzte eine theoretisch berechnete Menge Fumarsäure als Lösung in Äthanol zu und kristallisierte die Fällung aus Äthanol um, wobei man 7,5 g 3-Benzyl-6-piperidino-9-propionyloxy~3-azabicyclo/3,3,l7nonanmonofumarat vom Schmelzpunkt 179 bis 181⁰C (Zers.) erhielt.

Analyses C 66,39 H,7,86 Ή 5,67

Berechnet für O₂₃H₅₄N₂O₂₉O₄H₄O₄: C 66,64 H 7,87 N 5,76

Beispiele 34 bis 44

Auf ähnliche Weise, wie in den Beispielen 30-33 beschrieben, wurden die folgenden acylierten 3-Azabicyclo/5_s3,1_7nonan~ derivate aus den entsprechenden 9-Hydroxyverbindungen erhalten:

g-Acetoxy^-benzyl-o-pyrrolidino^-azabicyclo/j, 3 ,Y monofumarat, Schmelzpunkt 188 bis 190⁰C (Zers.) g-Acetoxy^-benzyl^-methyL-^-phenyl-o-pyrrolidino^-azabicyclo^^lTnonandihydrochlorid, Schmelzpunkt 120 bis 122⁰C (Zers.)

9-Acetoxy-3-benzyl-6-piperidino-3-azabicyclo/3,3,l7^nonan~ monomaleat, Schmelzpunkt 145 bis 147°0 (Zers,) 9~Acetoxy-7~methyl-3-phenyläthyl-6-pyrrolidino-3-azabicyclo/3",3,lTnonandihydrochloridmonohydrat, Schmelzpunkt 245 Ms 246⁰C (Zers.)

Schmelzpunkt 156 bis 158 C,

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9-Acetoxy-3, T-dimethyl-o-pyrrolidino-S-azatjicyclo/^., 3 t^J" nonandihydrochlorid, Schmelzpunkt 270 bis 272⁰C, 9-Acetoxy-3,8-dimetiiyl-9-piienyl-6-pyrrolidino~3--aza'bicyGlo/5,3,l7^oiian, Schmelzpunlct 148 bis 150⁰O, 9-Acetoxy-3,7-dimethyl-ö-

, Schmelzpunkt 220 bis 222⁰O, (Zers.) ■;.■;■.■;.

^-Acetoxy-S-p-methoxyphenyl—3,7-dimethyl-6—pyrrolidino-3-azabicyclo/3",3,l7nonandifumarat, Schmelzpunkt 162 bis 165°C, (Zers.)
9-Acetoxy-3,7-dimethyl-6-pyrrolidino-9-m-trifluormethylphenyl—3-azabicyclo/3',3il.7^nonan^^mal^ea"''> Schmelzpunkt 120 bis 123⁰C (Zerso)

9-Acetoxy-9-äthyl-3, "7-clinietliyl-6-pyrrolidiiio-3-azabi.eyclp-,3»l7nonandifumarat, Schmelzpunkt 194 bis 197°0 (Zers₀)

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- 14

Benzyl

R²

-

der Beispiele

5 _R4

H

Phenyl

H

1720037

Zusammenfassung

Me

H

_R.

H

H p-CH^O-pheryl H

Äthyl

H

Anspruch Nr.

Beispiel Nr. R¹

Benzyl

Me

H

H m-CF^-phenyl H

Phenyl

H

Z

4

1

ti

. H

H

It

H

Acetyl

Piperidino

5

2

Il

H

It

H

SO₂CH,

Pyrrolidino

6

5

Il

Me

H

It

H

Acetyl

It

7

4

Il

H

p-Tolyl

H

4-Me-l-piperazinyl

8

5

Me

H

m-CF,-phenyl H

Pyrrolidino

9

6

It

H

Me

Äthyl

Il

Io

7

Il

H

Me

H

Phenyl

Piperidino

11

8

Phenäthyl

Me

H

It

Pyrrolidino

12

9

Benzyl

Me

H

Piperidino

15

Io

Me

H

K

H

Il

14

11

Benzyl

Me

H

Phenyl

Pyrrolidino

15

12

tt

Me

H

Phenyl

p-Tolyl H

H

Morpholino

16

15

Il

Me

H

Phenyl

H

It

17

14

Il

H

It

18

15

It

Me

H

It

19

16

It

Me

Il

2o

17

Il

Me

It

21

18

Phenäthyl

Me

Il

22

19

Me

Piperidino

25

2o

η

H

Pyrrolidino

24

21

ti

Me

Il

25

22

Il

H

Il

26

25

ti

Me

It

27

24

Il

Me

It

28

25

Il

Me

Il

29

26

Butyl

Me

Il

2$

27

Benzyl

Me

It

51

28

Il

Me

Piperidino ι

52

29

Me

Pyrrolidino I

5o

Me

Il I

54

51

■" i

55

52

It I

109821/2167

Forts. Zusammenfassung der Beispiele

Anspruch Nr.	Beispiel	Nr. R¹	R²	-i	H	R⁴	R⁵	H-	Z
36' "	33	Benzyl	H	H	H	Propionyl	Piperidino
37	34	It	H	H	H	Acetyl	Pyrrolidino
	35	It	Me	H	Phenyl	It	it
39	36	It	H	H	H	Il	Piperidino
4o	37	Phenäthyl	Me	H	H	Il	Pyrrolidino
4l	3-^p	ti	Me	H	Phenyl	It	It
42	39	Me	Me	Me	H	It	It
43	4o	Me	H	H	Phenyl	Il	ti
44	41	Me	Me	H	p-Tolyl	Il	H
45	42	Me	Me	H	p-CH,O-phenyl "	It
M ''■■..	4j	Me	Me	H	_m_ep -phenyl "	It
47	44	Me	Me	Äthyl	U

109821/2167

Claims

Patentansprüche

1.) Verbindungen der allgemeinen Formel

worin bedeuten

R Benzyl, Phenyläthyl oder niedermolekulares Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen

R und -B Wasserstoff oder Methyl

4
R Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl mit

höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Toluyl, Methoxyphenyl oder Trifluormethylphenyl

Rr Wasserstoff, niedermolekulares Alkanoyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder niedermolekulares Alkylsulfonyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und

Z Pyrrolidino, Piperidino oder 4-Methyl-lpiperazinyl.

2.) Pharmazeutisch verträgliche Salze der in Anspruch beanspruchten Verbindungen

109821/2167

4 ■ 5 '

3·) Verbindungen gemäß Anspruch I, worin B und Br Wasserstoff bedeuten.

4.) ^-Benzyl^-hydroxy-e-piperidino-jJ-azabicyclo /3,3,1.7 nonan. ■

5.) 3,7-Dimethyl-9-hydroxy-6-pyrrolidino-3-azabicyGlo /"'3,3,1_7-nonan.

6.) ^-Benzyl-g-hydroxy-e-pyrrolidino-^-azabieyelo /~3_#3,1_7 nonan.

7.) 3-Benzyl-9-hydroxy-6-(4-raethyl-l-piperazinyl)-3-azabiGyclo·« /~5,3/l_7- nonan.

'°>.) 3-Benzyl-9-hydroxy-7-methyl-6-pyrrolidino-3-azabicyclononan.

9.) J-Benzyl^^/droxy-o-methyl-o-pyrrolidino-^-azabicyclo-/~3.»3j1_7 nonan,

lo.) 3-Benzyl-9-hydroxy-7-methyl-6-piperidino-3-azabicyclo-/~3»3j1_7 nonan.

11.) ^-Hydroxy-^jR-diinethyl-o-pyrrolidino-^-azabicyclo /~3,3Λ_7-nonan. :

12.) 9-Hydroxy-3-methyl-6-piperidino-3-azabicyGlo / 3,3,1_7 nonan.

Γ3.) 9-Hydroxy-3,7-dimethyl~6-piperidino-3-azabicyclo /"3,3,1_7-nonan.

.14.)' 9-Hydroxy-7-methyl-3-phenäthyl-6-pyrrolidino-3-azabicyclo-/~3,3,1^_7 nonan.

15.) 3-Benzyl-9-hydroxy-7-methyl-Γ-morpholino-3-azabicyclo- _ nonan.

10982 1/2167

l6.) 9-Hydroxy-3^7-dimethyl-6-morpholino-3-azabicyclo /~3/"3> 1__7-nonan.

17.) 3-Benzyl-9-hydroxy-7-methyl-9-phenyl-6-pyrrolidino-3-azabicyclo-/~3,3,l_7-nonan.

l3.) 3-Benzyl-9~hydroxy-7-methyl-6~pyrrolidino-9-p-tolyl-3-azabicyclo-/~3,3,l_7~^nonan· '

19.) 3-Benzyl-9-hydroxy-9-phenyl-6-pyrrolidino-3-azabicyclo-/"3,3*1_7 - nonan.

2o.) 3-Benzyl-9-hydroxy-9-p-methoxyphenyl-7-rnethyl-6-pyrrolidino 3-azabicyclo /~3,3ί1_7

21.) 3-Benzyl-9-hydroxy-7-methyl-6-pyrrolidino-9-m-trifluoromethylphenyl-3-azabicyclo /"3,3,I_-T

22.) 3-Benzyl-9-hydroxy-7-methyl-9-phenyl-6-piperidino-3-azabi cyolo- /~3,3,1__7~

23.) 3-Benzyl-9-äthyl-9-hydroxy-7-methyl-6-pyrrolίάino-3-aza bicyclo- /"3,3,I_-Z

24.) 9-Hydroxy-7-methyl-3-phenäthyl-9-phenyl-6-pyrrolidino-3-azabicyclo-/~3,3,l_7-nonan.

25.) 9-Hydroxy-3-methyl-9-phenyl-6-pyrrolidino-3-azabicyclo-/~3,3 > 1_7- nonan.

26.) o-Hydroxy^^-dimethyl^-phenyl-e-pyrrolidino^-azabicyclo /"3,3,1_7 - nonan.

27.) 9-Hydroxy-3,B-dimethyl-9-phenyl-6-pyrrolidino-3-azabicyclo /"3,3,1_7~ nonan.

P.P..) 9-Hydroxy-3,7-dimethyl-6-pyrrΌlίdino-9-p-tolyl-3-azabicyclo-

29.) 9-Hydroxy-3j7~dimethyl-6-pyrrolldino-9-m-trifluoromethylphenyl -3-azabicyclo /""3*3* 1_7 nonan.

'3d,)- 9-Sthyl-9-iiydroxy-3,7"diniethyl-6-pyrrolidino-3-azabicyclo ^~3,3,1_7 nonan.

31.) 9-Hydroxy-3,7-dimethyl-9-phenyl-6-piperidino-3-azabicyclo /^r3j-3*l_7' nonan.

32.) 3-Butyl-9-hydroxy-7-!'nethyl-9-phenyl-6-pyrrolidino-3-azabicyclo- /^3t3^_J nonan.

33.) 9-Acet"6xy-3-benzyl-7-raethyl-6-pyrroliaino"-3-azäbicyclo----/~3>3#1__7 nonan.

34.) 3-Benzyl-7-^tmethyl-9-niethylsülfonyloxy^6-pyrrolidino-3-azabicyclo /~3j3i-L_7 nonan.

35·) 9-Acetoxy-3,7-dimethyl-9-phenyl-6-pyrrolidino-3-azabicyclo-/~3j3*1_7 nonan. ■

36.) ^-Benzyl-e-piperidino^-propionyloxy^-azabicyclo-/~3i3/l_7 nonan.

·) 9-Acetoxy-3-benzyl-6-pyrrolidino-3-azabicyclo £"3,J>, 1_7 nonan.

38.) 9-AcetQxy-3-benzyl-7-methyl-9-phenyl-6-pyrrolidino-3-azabicyclo /"*3*3>1_7 nonan.

39·) 9-Acetoxy-3-benzyl-6-piperldino-3-azabicyclo /~3i3*l_7 nonan.

4o.) 9-Acetoxy-7-methyl-3-phenäthyl-6-pyrrolidino-3-azabicyclo- ^/"3/3a 1_7 nonan.

4l.) 9-Acetoxy-7-methyl-3-phenäthyl-9-phenyl-6-pyrrolidino-3-azabicyclo /~3,3,1_7 nonan.

109821/2167-

42.) 9-Acetoxy-3i7-dimethyl-6-pyrr^>olidino-3-azabicyclo /~3*3*1_7 nonan.

43·) 9-Acetoxy-3>8-dimethyl-9-phenyl-6-pyrrolidino-3-azabicyclOf- ' /~3*3#1_7 nonan.

44.) 9-Acetoxy~3i7-dimethyl-6-pyrrolidino-9~p-tolyl-3-azabicyclo-/~3i3*l_7 nonan.

45·) 9-Acetoxy-9-p-methoxyphenyl-3i7-dimethyl-6~pyrrolidino--3-azabicyclo /~3>3*1_7 nonan.

46.) 9-Acetoxy-3,7-dimethyl-6-pyrrolidino-9-m-t·rifluoromethylphenyl-3-azabicyclo /~3j3/1_7 nonan.

47.) 9-Acetoxy-9-äthyl-3,7-dimethyl-6-pyrrolidino-3-azabicyclo-/~3*3»1 7 nonan.

48.) Verfahren zur Herstellung von 3-Azabicyclo /~3>3*1_7 - nonanderivaten der allgemeinen Formel

OR⁵

worin bedeuten

2 "5
R und R^ Wasserstoff oder Methyl

4
R Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl mit

10 9 8 2 1/2167 „. .

5
R Wasserstoff, niedermolekulares Alkanoyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder niedermolekulares Alkylsulfonyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und

Z Pyrrolidino, Piperidino oder 4-Methyl-l-Piperazlnyl,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Oxo-Verbindung der allgemeinen Formel

R²

r3

mit einem Reduktionsmittel, einem Grignard-Reagenz der Formel R MgX (worin X gleich Halogen ist) oder einer Lithium

4
Verbindung der Formel R Li umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene 9-Hydroxy-3-azabicyclo ^/"3,5, l_7-nonan-Verbindung ( R= H ) zwecks Einführung einer niedermolekularen Alkanoylo'der einer niedermolekularen Alkylsulfonylgruppe acyliert.

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