DE1795771C3 - 1 -Cyclopropylmethyl-S- (o-halogenphenyl) -7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one - Google Patents

Description

CH₂-NH₂

in der Rt und X die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Chromtrioxid oder Ozon in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation mit Chromtrioxid in

der 2- bis 3fachen stöchiometrischen Menge in Gegenwart von Essigsäure bei Raumtemperatur durchführt.

4. Arzneimittel mit neuroleptischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt' an einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I leiten sich von anorganischen oder organi schen Säuren ab. Beispiele sind Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Furmarsäure. Bernsteinsäure. Ameisensäure und Essigsäure.

Im allgemeinen wird das erfindungsgemäße Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt, jedoch ergeber manchmal höhere oder niedrigere Arbeitstemperaturen bessere Ergebnisse. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff. Essigsäure und Schwefelsäure. Bei der Durchführung der Oxidation mit Chromtrioxid in Gegenwart von Essigsäure wird das Chromtrioxid vorzugsweise in der 2- bis 3fachen stöchiometrischen Menge verwendet und die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Die 2-Amin<jmethylindolverbindung oder ihr Salz wird in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und das Oxidationsmittel unter Rühren zugegeben. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb 24 Stunden beendet Aus dem Reaktionsgemisch, das gegebenenfalls neutra lisiert wird, kann das entstandene Benzodiazepin entweder extrahiert werden, oder das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, und aus dem Rückstand wird das Produkt isoliert. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus Lösungsmitteln, wie Ätha nol oder Isopropanol, weiter gereinigt werden.

Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen, die in an sich bekannter Weise hergestellt werden können.

6s Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind wertvolle Psychopharmaka mit neuroleptischer (angstunterdrückender) Wirkung. Dies haben pharmakologische Untersuchungen ergeben.

Untersuchte Verbindungen:
Verbindung A:

l-Cydopropytaetoyl-7-chlor-5-(o-fluorphenyI)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Verbindung B:

l-Cydopropylmethyl^-chlor-S-io-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Vergleichsverbindungen:
Diazepam:

l-Methyl^-chlor-S-phenyl-U-dihydro^H-1,4-benzodiazepin-2-on

Prazepaxn:

l-Cyclopropylmethyl-7-chlor-5-phenyl-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

Die pharmakologische Wirkung der Verbindungen der Erfindung bei oraler Verabreichung an Mäuse ergibt sich aus Tabelle I.

Tabelle I

Verbindung

Elektroschock-Test')
ED»

(mg/kg)

Zug-Test*) EDso

(mg/kg)

Anti-pentamethylen-	LDso
tetrazol-Wirkung3)
EDso
(mg/kg)	(mg/kg)
0,2	980
0,5	>3000
0,7	940
1,8	910

A	0,9
B	2,0
Diazepam	5.0
Prazepam	6.2

6 13

2,3 11

Nach R.ETedeschi u. Mitarb, J. Pharmacol, exp. Therap, Bd. 122 (1958). 85 A. ) Nach S. Courvoisier, Psychotropic Drugs, Elsevier Publ. Co, Amsterdam — London. 1957, S. 373 ff. 3) Nach E A. S w i η y a r d, J Am. Pharm. Assoc. (Sei. Ed.), 38 (1949). 201.

Aus den in Tabelle 1 angegebenen Werten lassen sich folgende Schlußfolgerungen ziehen:

Es ist bekannt, daß die Beeinflussung der Aggression (Elektroschock-Test) und die antikonvulsive Wirkung (Anti-pentamethylentetrazol-Wirkung) in engem Zusammenhang zur klinischen angstunterdrückenden Wirkung stehen. In dieser Beziehung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen A und B den bekannten Vergleichsverbindungen Diazepam und Prazepam überlegen.

Bei angstunterdrückenden Anzneistoffe ist die muskelrelaxierende Wirkung (Zug-Test) eine unerwünschte Nebenwirkung. Demzufolge sollen angstunterdrückende Arzneistoffe eine möglichst hohe ED» beim Zug-Test aufweisen. In dieser Beziehung haben die Verbindungen A und B eine geringere Aktivität als Diazepam. Im Vergleich zu Prazepan hat die Verbindung A eine stärkere und die Verbindung B eine schwächere Wirkung.

Die angstunterdrückende Wirkung der Verbindung A ist 6- bis 9mal größer als die von Prazepam. Die überlegene Wirkung von Verbindung A gegenüber Prazepam ergibt sich bei einem Vergleich des Verhältnisses von EDso beim Zug-Test zur EDso beim Elektroschock-Test oder dem Anti-pentamethylentetrazol-Test.

Die Toxizität der Verbindung A entspricht praktisch der von Diazepam und Prazepam, während die Verbindung B eine wesentlich geringere Toxizität aufweist.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

B e i s ρ i c 1 1 _&5

Eine Lösung von 3 g Chromtrioxid in 3 ml Wasser wird tropfenweise zu einer Suspension von 3,6 g l-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-hydrochlorid in 36 ml Essigsäure bei einer Temperatur unterhalb 25⁰C gegeben. Danach wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in Eiswasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt Ausbeute 2,43 g (72% der Theorie) 1 -Cyclopropylmethyl-S-io-fluorphenyl)-?- chlor-l_r3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 86,0 bis 87,5°C. ν ** 3080,1670 cm-'.

Beispiel 2

Eine Lösung von i,6 g Chromtrioxid in 1,6 ml Wasser wird tropfenweise zu einer Suspension von 2,0 g l-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-hydrochlorid in 10 ml Essigsäure bei Raumtemperatur gegeben. Danach wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend tropfenweise mit einer 30prozentigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert des Reaktionsgemisches von 5 versetzt Sodann wird das Gemisch mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 2,2 g eines öligen Rückstands, aus dem nach Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther ein kristalliner Niederschlag ausgefällt wird. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Ausbeute 1,55 g (75% d. Th.) l-Cyclopropylmethyl-5-(ofluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid vom F. 203 bis 205⁰C,

Herstellung der in den Beispielen 1 und 2
verwendeten Ausgangsverbindungen

(a)5-Chlor-l-cyclopropylr.iethyl-2-cyan-

3-(o-fluorphenyl)-indol

In einem Gemisch aus 52 g wasserfreiem Dimethylformamid und 250 g wasserfreien Toluol werden 26 g 5-Chlor-2-cyan-3-{o-nuorphenyl)-indol gelöst Diese Lösung wird bei Raumtemperatur mit 3,8 g 67prozentigem Natriumhydrid versetzt Nach 1 stundigem Rühren wird das Gemisch mit 143 g Cyclopropylmethylbromid versetzt und anschließend 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt Nach dem Abkühlen wird das Gemisch ir. Eiswasser gegossen und mit Toluol extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert Nach dem Umkristallisieren des öligen Rückstands aus Isopropylalkohol erhält man 26,2 g (84,0% d.Th.) 5-Chlor-1-cyclopropylmethyl-2-cyan-3-(o-fhiorphenyl)-indol in Form von farblosen Prismen vom F. 153 bis 155° C.

(b) 5-Chlor-1 -cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-indol-hydrochlorid

Eine Suspension von 0,88 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 5,0 g 5-Chlor-1-cyclopropylmethyl-2-cyan-3-(o-fluorphenyl)-indol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird mit Eiswasser gekühlt und tropfenweise mit Wasser versetzt Die Ätherphase wird abgetrennt und tropfenweise mit 3,2 g konzentrierter Salzsäure versetzt Anschließend wird das Gemisch 3 Stunden unter Kühlen gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 4,56 g (81,1% d. Th.) 5-Chlor-1-cyclopropylmethyl^-aminomethyl-S-fo-fluorphenylJ-indol-hydrochlorid vom F. 235 bis 240⁰C.

Beispiel 3

Eine Lösung von 1,2 g Chromtrioxid in 1 ml Wasser wird bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Suspension von 1,2 g l-Cycloptopylmethyl-2-aminomethyl-S-io-chlorphenylJ-S-chlorindolhydrochlorid in 20 ml Essigsäure gegeben. Anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann tropfenweise eine 30prozentige wäßrige Lösung von Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert des Gemisches von 5 zugegeben. Hierauf wird das Gemisch mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert Der ölige Rückstand wird aus einer Mischung von Methanol und Isopropyläther kristallisiert und die Kristalle werden abfiltriert Man erhält 0,84 g (75% ITh.) l-Cyclopropyünethyl-5-(o-

chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 153,5 bis 154,5⁰C

Herstellung der im Beispiel 3 verwendeten
Ausgangsverbindung

(a) 5-Chlor-1 -cyclopropylmethyl-2-cyan-3-{o-chlorphenyl)-indol

In einem Gemisch aus 35 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 10 ml wasserfreiem Toluol werden 3,0 g 5-Chlor-2-cyan-3-(o-chlorphenyl)-indol gelöst Diese Lösung wird bei Raumtemperatur mit 0,48 g 6Z5prozentigem Natriumhydrid versetzt Nach 1 stündigem Rühren werden 145 g Cyciopropylmethylbromid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Eiswas^er gegossen und mit Toluol extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert Der ölige Rückstand wird aus Benzol kristallisiert Man erhält 3,55 g (99,6% d.Th.) 5-Chlor-1-cyclopropylmethyl-2-cyan-3-(o-chlorphenyl)-indol in Form von farblosen Prismen vom F. 160 bis 161°C

(b) 5-Chlor-1 -cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-3-(o-chlorphenyl)-indol-hydrochlorid

Eine Suspension von 0,45 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml wasserfreiem Diäthyläther wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 2,0 g 5-Chlor-1-cyclopropylmethyl-2-cyan-3-(o-chlorphenyl)-indol versetzt Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird mit Eiswasser gekühlt und tropfenweise mit Wasser versetzt. Die Ätherphase wird abgetrennt und tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird unter Kühlung 3 Stunden gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 1,74 g (78% d.Th.) 5-Chlor- 1-cyclopropylmethyl-2-amino-methyl-3-(o-chlorphenyl)-indol-hydrochlorid
vom F. 206 bis 209° C.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. l-Cydopropylmethyl-S-io-halogenphenyD-J-chlor-U-dihydro^H-l^faenzodiazepin^-one der allgemeinen Formel!

in der Rt eine Cyclopropylmethylgruppe und X ein Fluor- oder Chloratom bedeutet, und ihre Salze mit Säuren. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemein cn Formel 1 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel Il