DE1795674C3 - Verfahren zur Herstellung von 1-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-Sindolylessigsäuremethylester - Google Patents

Description

Es ist bekannt, l-Acyl-3-indolylessigsäuren und ihre Carbonsäurederivate dadurch herzustellen, daß man zunächst durch Umsetzen eines entsprechend substituierten Phenylhydrazms mit einem entsprechend substituierten Lävulinsäureester oder -amid das entsprechende Phenylhydrazon herstellt, dieses zur entsprechenden Indolverbindung cyclisiert und das Stickstoffatom des

Indolsystems anschließend acyliert, indem man mit Hilfe von Natriumhydrid, Natrium- oder Kaliumamid das Metallsalz des Indols herstellt und hierauf mit einem Carbonsäurehalogenid acyliert (vgL USA.-Patentschrift 31 61 654). Dieses Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

—/	N	¥ /\	ϊί	V
Λ	H	Κ/	ι JJ ~ \ A
		N
	ι
	Na	I
	\ /
N
I
CO

Zur Erleichterung der Acylierungsreaktion muß das schwach basische Stickstoffatom des Indolsystems stets aktiviert werden. Dies erreicht man außer durch Metallieren z. B. auch durch Umsetzen des Indols zu einer N-Grignardverbindung.

Zur Herstellung von l-Acyl-S-indolylcarbonsäuren

CH₂COOCH₃

Aus diesem Grunde müssen spezielle Ester hergestellt werden, z. B. der tert-Butylester. Diese Veresterung verläuft jedoch sehr schwierig. Wie nachstehend gezeigt wird, muß man zunächst z. B. mit Hilfe von Dicyclohexylcarbodiimid (DCCD) das Indolylcarbonsäureanhydrid herstellen und aus diesem durch Umsetzung mit tert.-Butanol (t-BuOH) den entsprechenden Butylester

CH₃O

nach diesen Verfahren muß die Carboxylgruppe durch Veresterung geschützt werden. Bei Verwendung üblieher Ester, wie des Methyl- oder Äthylesters, wird jedoch nach der Acylierung nicht nur die Estergruppe, sondern gleichzeitig auch der Acylrest in der 1-Stellung nach folgendem Reaktionsschema wieder abgespalten:

CH₉COOH

bilden. Weiterhin muß die Hydrolyse nach der Acylierung unter sehr genauen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, oft wird auch vorsichtig pyrolysiert. Die Ausbeute in jeder dieser Stufen ist sehr schlecht, meist unter 5 Prozent (bezogen auf das Phenyii.ydrazin). Die beschriebenen Umsetzungen verlaufen nach folgendem Reaktionsschema:

CH,0

+ CH₃COCH₂Ch₂COOH

NHNH₂

CH₂COOH

CH₃O

CH₇COOH

CH₃

in THF DCCD CH₃O

CH₅CO

CH₃O

ZnCl₂
t-BuOH

CH₃O.

CH₂COOt-Bu

CH₃O

in wasserfreiem DMF
NaH

CH₂COOt-Bu

CH₂COOt-Bu CH₃O

CH,COOH

Pyrolyse bzw.
Hydrolyse

N CH,

Die Carboxylgruppe kann auch mit Benzylalkohol verestert sein. In diesem Fall wird nach der Acylierung der 1-Stellung die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung abgespalten.

Diese bekannten Verfahren haben den Nachteil, daß sie komplizierte Arbeitstechniken sowie teure Reagentien erfordern und gewöhnlich in schlechten Ausbeuten verlaufen.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-3-indoIylessigsäuremethylester zu schaffen, das sich einfacher und billiger in technischem Maßstab durchführen läßt und in hohen Ausbeuten verläuft Diese Aufgabe wird gemäß dem Kennzeichen des Patentanspruchs gelöst

Aus der NL-OS 6605 169 ist ein Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-2-methyl-3-indolessigsäure-Verbindungen bekannt, bei dem N'-Acylphenylhydrazine mit Lävulinsäure oder deren Estern umgesetzt werden. Die N'-Acylphenylhydrazine sind durch Acylierung von Phenylhydrazonen und Abspaltung der Carbonylverbindung hergestellt worden.

Aus der US-PS 27 Ol 250 ist es ferner bekannt, 2-Methyl-3-indolylessigsäureäthylester durch Umsetzung von Phenylhydrazin mit Lävulinsäure in Äthanol und in Gegenwart konzentrierter Schwefelsäure herzustellen.

Oberraschenderweise gelingt es im erfindungsgemäßen Verfahren, l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-3-indolylessigsäaremethylester in guter Ausbeute in einem einstufigen Verfahren durch Acylierung von Lävulinsäuremethylester-p-methoxy-phenylhydrazon mit p-Chlorbenzoylchlorid in Abwesenheit von Chlorwasserstoffacceptoren herzustellen.
Das Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

Eine Lösung von 12,5 g Lävulinsäuremethylester-pmethoxyphenylhydrazon in 200 ml Dioxan wird unterhalb 5° C tropfenweise mit 8,8 g p-Chlorbenzoylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 2 Stunden auf 80 bis 85° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Dioxan unter vermindertem Druck abdestilliert Der ölige Rückstand wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Danach ist er kristallisiert Das Rohprodukt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Methanol wird 1 -p-Chlorbenzoyl-2-methy!-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester vom Fp. 89 bis 90⁰C erhalten. Ausbeute 12 g (64% d.Th.).

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Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 1-p-Chlorbenzoyl-2-meAyl-5-me&oxy-3-indolylessigsäuremethylester, dadurch gekennzeichnet, daß man Lävulinsäuremethylester-p-methoxyphenylhydrazon mit p-Chlorbenzoylchlorid bei Temperaturen unterhalb 5°C versetzt und anschließend das Gemisch auf 80 bis 85°C erhitzt