DE1795671B2 - Verfahren zur Herstellung von 1 -Acyl-3-ind olylcarbonsäureverbindungen - Google Patents

Description

R-,

N-N=C

CO

(II)

in der R₁ und R₆ die vorstehende Bedeutung haben und R-T und R₈ Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxyl-, niederen Alkoxy-, niederen AIkoxycarbonyl- oder Phenylgruppen substituierte niedere Alkylgruppen bedeuten, mit einer Ketocarbonsäureverbindung der allgemeinen Formel

R₂COCH₂ —

CH

R₄ \ (HI)
,,,"(CH₂I-IChJ-COR₅

55

in der R₂, R₃, R₅, m, /1 und ρ die vorstehende Bedeutung haben und R₄ ¹ ein Wasserstoffatom, eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-S-indolylcarbonsäureverbindungen. Unter den erfindungsgemiiß herstellbaren

Verbindungen befinden sich teils aus der U SA.-Palentschrift 31 61 654 bekannte, teils neue Verbindungen.

Indolhomologe können nach E. F i s c h e r durch Erhitzen der Phenylhydrazone von Aldehyden oder Ketonen mit Zinkchlorid, Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(I)-bromidhergestellt werden; vgl. P. K a r r e r. Lehrbuch der Organischen Chemie, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 10. Auflage, 1948, S. 823. Die Herstellung von Acylderivaten des Indols ist in einer Ubersichtsarbeit von W.C.Sumpter und F. M. Miller in dem Buch »Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole System, Interscience Publishers, Inc., New York, 1954, S. 44 bis 47, beschrieben. 1-Acetylindol wird mit verdünntem Alkali in der Wärme zu Indol verseift. Aus 1,3-Diacetylindol entsteht beim Kochen mit Wasser oder verdünntem Alkali 3-Acetylindol. Der Acylrest in der 1-Stellung des Indols ist mit Säure oder Alkali hydrolytisch so leicht abspaltbar, daß es als unmöglich angesehen wurde, l-Acylindole unmittelbar aus den entsprechenden Ν,-Acylphenylhydrazonen nach Fischer herzustellen.

Aus der USA.-Patentschrift 27 Ol 250 ist es bekannt, Indolylessigsäureverbindungen der allgemeinen Formel

CH₂-COOH

S\

R₁

35

in der R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest und R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine Phcnylgruppe bedeutet, durch Umsetzen von Lävulinsäure mit dem entsprechenden Phenylhydrazin oder dessen Hydrochlorid in einem niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel und in Gegenwart einer Mineralsäure herzustellen. Die Umsetzung wird durch mehrstündiges Erhitzen des Gemisches durchgeführt. Der zunächst entstandene Indolylessigsäureester wird nach erfolgter Reinigung in bekannter Weise zur freien Säure verseift.

1 - Acyl - 3 - indolylessigsäureverbindungen können nach dem in der USA.-Patentschrift 31 61 654 beschriebenen Verfahren folgendermaßen hergestellt werden:

Zunächst wird ein Phenylhydrazin z. B. mit einem Lävulinsäureester oder -amid in einem niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel und in Gegenwart einer Mineralsäure oder Lewissäure als Katalysator bei erhöhter Temperatur zur Umsetzung gebracht. Aus dem intermediär gebildeten Phenylhydrazon entsteht die entsprechende 3-!ndoly!e3sigsaureverbindung. Diese wird in den 3-Indolylessig· säurebenzylester umgewandelt, der auch unmittelbai bei Verwendung von Lävulinsäurebenzylester entsteht. Hierauf wird der Benzylester in der I-Stcllunj des Indols acyliert und die Benzylgruppe durcl· katalylische Hydrierung abgespalten.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung vor 1-Acyl-3-indolylessigsäureverbindungen, die in de: USA.-Palentschrift 31 61 654 beschrieben ist, besteh darin, aus der freien 3-Indolylessigsäiire durch Um setzen mit Dicyclohcxylcarbodiimid das entsprechend!

Anhydrid herzustellen, dieses durch Umsetzen mit tert.-Butanol in Gegenwart von geschmolzenem Zinkchlorid zum 3-Indolessigsäure-tert-butylesier zu verestern, diesen mit Natriumhydrid in Dimethylformamid bei tiefen Temperaturen in das entsprechende Natriumderivat zu verwandeln und anschließend mit einem Carbonsäurehalogenid zu acylieren. Hierauf wird der erhaltene 1 - Acyl - 3 - indolylessigsäuretert.-buty!ester durch Erhitzen auf 210⁰C in Gegenwart von porösen Tonscherben zur freien Säure zersetzt.

Eine der wertvollsten Verbindungen, die in der USA. - Patentschrift 31 61 654 beschrieben ist, die 1 - ρ - Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolylessigsäure (Indomethacin), wird, ausgehend von ρ - Methoxyphenylhydrazin und Lävulinsäure.in einer Gesamtausbeute von etwa 9% der Theorie nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten:

CH,0

CH₃O CH₂COOH

CH₂-CH₇-COOH \y\ /

CH₃O

1. Dicyclohexylcarbodiimid _>

2. tert.-Butanol

65%

CO

ί
NH-NH HCl ⁺ CH₃

CH₂-COO-tert.-QH₉ 79%

CH₃O

37,5%

H CH₃

CH₂-COO-ICrL-C₄H₉

S u ν ο r ο ν et al., J. Gen. Chem. U.S.S.R., Bd. 28 (19:58), S. 1090, sind der Ansicht, daß eine wichtige Vorbedingung zur Bildung von Indolen nach Fischer aus dem entsprechenden Phenylhydrazon bei der Umsetzung in Essigsäureanhydrid die Abspaltung des N₁ - Acylrestes aus dem intermediär gebildeten Ν,-Acylphenylhydrazon· sei.

Die Erfindung beruht auf dem überraschenden Befund, daß man 1-Acylindole unmittelbar durch Erhit2:en von N^Acylphenylhydrazonen mit Ketocarbonsäureverbindungen z. B. in Essigsäure erhält.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen zur Verfugung zu stellen, das wirtschaftlich vorteilhaft ist, hohe Ausbeuten ergibt und in großtechnischem Maßstab durchgeführt werden kann. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-S-indolylcarbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel

CO

R,

in der R, eine unsubstituierte oder mit einer niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercaptogruppe oder eine mit

einem Halogenatoni substituierte Phenylgruppe oder eine unsubstituierte .Furyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet, R₂ und R₃ jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen sind. R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxycarbonylgruppe, R₅ eine Alkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxy-, Amino- oder Hydroxylgruppe und R₆ eine niedere Alkyl-, Alkoxy-·, Alkylmercapto- oder Nitrogruppe oder ein Kalogenatom in der 4-, 5- oder 6-Stellung darstellt, wobei die Summe (m + « + ρ) ίο eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Acylphenylhydrazon der allgemeinen Formel

(H)

20

in der R₁ und R₆ die vorstehende Bedeutung haben und R₇ und R₈ Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppen substituierte niedere Alkylgruppen bedeuten, mit einer Ketocarbonsäureverbindung der allgemeinen Formel

R₂COCH₂ —

CH/-(CH₂)-\ CHL-COR₅

(III)

in der R₂, R₃, R₅, m, η und ρ die vorstehende Bedeutung haben und R₄ ein Wasserstoffatom, eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.

Die verfahrensgemäß eingesetzten N-Acylphenylhydrazone der allgemeinen Formel II können durch Kondensation eines Phenylhydrazons Her allgemeinen Formel

R₇

(IV)

R₈

in der R₆ die vorstehende Bedeutung hat und R₇ und R₈ Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppen substituierte Alkylgruppen bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CO

R.

60

(V)

in der R₁ die vorstehende Bedeutung hat und Y ein Halogenatom oder einen Esterrest bedeutet, hergestellt werden.
Es können verschiedene N-Acylphenylhydrazone der Formel 11 eingesetzt werden, z. B. die Hydrazone von Acetaldehyd, Chloral. Benzaldehyd. Acetol, Acetessigsäureäthylester und Methoxyaceton.

Das N-Acylphenylhydrazon des Acetaldehyds ist besonders bevorzugt.

Die Umsetzung der N-Acylphenylhydrazone (II) mit den Ketocarbonsäureverbindungen(HI) wird im allgemeinen unter Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, durchgeführt. Die Ausbeute ist meist quantitativ.

Die Umsetzung verläuft glatt ohne ein Lösungsmittel, jedoch wird in vielen Fällen die Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels bevorzugt Bei der Kondensation der freien Ketocarbonsäuren werden als Lösungsmittel z. B. organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Milchsäure und Buttersäure, oder nichtpolare organische Lösungsmittel, wie Cj'clohcxan, η-Hexan. Benzol oder Toluol, und andere organische Lösungsmittel, wie Dioxan und Dimethylformamid, verwendet. Bei der Kondensation der Ketocarbonsäureester können auüer den genannten Lösungsmitteln auch Alkohole verwendet werden. Wenn bei der Kondensation der freien Ketocarbonsäuren ein Alkohol als Lösungsmittel verwendet wird, erhält man einen l-Acyl-3-indolylcarbonsäureester.

Im allgemeinen sind Reaktionstemperaturen zwischen 50 und 2(X) C und vorzugsweise zwischen 65 und 95 C geeignet. Die Reaktion verläuft rasch und ist im allgemeinen innerhalb kurzer Zeit, meistens in 1 oder 2 Stunden, beendet. In manchen Fällen ist kein Kondensationsmittel erforderlich, im allgemeinen werden jedoch bei Verwendung eines Kondensationsmittcls gute Ergebnisse erzielt. Als Kondensationsmittcl eignen sich anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; Metallhalogenide, wie Zinkchlorid und Kupferchlorid; Schwermetallpulver, wie Kupferpulver; Grignardverbindungen, Borfluoride, Polyphosphorsäure oder Ionenaustauscherharze. Säuren sind in äquimolaren oder größeren Mengen erforderlich, während Kupferpulver in kleinen Mengen ausreicht.

Die Weiterbehandlung nach der Umsetzung hängt mehr oder weniger von der Art des verwendeten Lösungsmittels ab. Meistens wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank (etwa 5''C) stehengelassen, wobei die Kristalle des gewünschten Produktes im allgemeinen in großer Menge ausfallen.

Wenn sich keine Kristalle bilden, wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, oder Wasser, Essigsäure Wasser oder Petroläther werden entsprechend dem Gemisch zugesetzt. Auf diese Weise können schöne Kristalle erhalten werden. Als Lösungsmittel zum Umkristallisieren der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen werden im allgemeinen Äther, Aceton, Aceton—Wasser, Alkohol, Alkohol—Wasser, Benzol und Essigsäure bevorzugt. Die Kristalle der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindung zeigen im allgemeinen Polymorphic, und ihre Kristallform hängt von der Art des zur Umkristallisation verwendeten Lösungsmittels und der Kristallisationsgeschwindigkeit ab. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit verdünnter Essigsäure, Alkohol—Wasser, Wasser oder Petroläther gewaschen und getrocknet. Die herstellbaren Produkte sind im allgemeinen kristallin, im Fall eines Esters ist er manchmal ölig.

Wenn R₄ in den Verbindungen der allgemeinen dung (I) Kohlendioxid abgespalten, wie die nachstc-FormclIII eine Carboxylgruppe bedeutet, wird aus hcndc Gleichung zeigt: der erhaltenen 1 -Acyl-3-indolylcarbnnsäurcverbin-

N N=C + R₂COCH-

CH/-HC

CO

I
R,

R«

COOH

COOH

CO₁

R,,

R..

CH A— CH₂COOH

R,

CO

R₁

Unter den erfindungsgemäß herstellbaren 1-Acyl-3-indolylcarbonsäurevcrbindungen gibt es verschiedene Verbindungen, die eine ausgezeichnete entzündungshemmendc Wirkung zeigen und nur eine äußerst geringe Toxizität aufweisen. Die Ergebnisse pharmakologischer Versuche sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Verbindung

ED₅₀*! LI)₅₁,**)
(mg/kg) (mg kg)

Therapeutischer Index

LD₅₀EO₅₀

>1500 >14,3

35

40

45

N-(p-Chlorbenz- 7,5 21 2,8

oyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indo-
lylessigsäurc (Indomethacin)

Phenylbutazon 145 680 4,7

N-Nicotinoyl- 80 >1500 > 18,8

2-methyl-5-meth-

oxy-3-indolyl-

essigsäurc

N-Isonicotinoyl- 105
2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure

*l Hemmung des Carragecninödcms an der Rattenpfoie nach oraler Verabfolgung.

•*l 50% tödliche Dosis nach oraler Verabfolgung an Mäuse für I Woche.

Auch N -(p- MethylbcnzoyU- 2 - methyl- 5 - methoxy-3 - indolessigsäure und --[N- (p - Chlorbenzoyl)-2,5 - dimethyl - 3 - indolyl] - buttersäure haben eine geringe Toxizität und eine hohe antiphlogistische Wirkung.

Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäßc Verfahren.

Beispiel 1

9.1 g Acetaldehyd - N₁ - (p - chlorben/oyl) - N,-(p-methoxyphenyl)-hydrazon gibt man zu 50 g Lavulinsäure und leitet in das Gemisch unter Fiskühlung trockenen Chlorwasserstoff ein. Dann wird die Temperatur langsam gesteigert, und das Gemisch wird 1.5 Stunden auf 76 ( erhit/t Das Rcaktionsjiemisch bleibt über Nacht stehen, dann gibt man eine große Menge Wasser dazu, wodurch sich eine harzartige Substanz bildet. Das Produkt wird in Alkohol oder Chloroform gelöst. Man reinigt die Lösung, indem man sie durch eine Säure mit Aktivkohle oder Siliciumdioxyd leitet und dann aus Aceton—Wasser umkristallisiert. Die N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl- - methoxy - 3 - indolessigsäure kristallisiert dann in Form von Nadeln vom Schmp. 142 bis 144'C aus. Ausbeute 60% der Theorie. Nach einer weiteren Umkristallisation schmilzt das Produkt bei 150 bis 151 C. In gleicher Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

N - Nicotinoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolylessigsäure, Schmp. 184 bis 186 C, Ausbeute 74% der Theorie.

N - (2 - Furoyl) - 2.5 - dimethyl - 3 - indolylessigsäure, Schmp. 159 bis 161 C, Ausbeute 71% der Theorie.

;· - LN - (2 - Thcnoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy-3-indolyll-buttcrsäurc. Schmp. 118 bis 120 C. Ausbeute 70% der Theorie.
N - Isonicotinoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolylessigsäurc. Schmp. 163 bis 165 C. Ausbeute 72"/« der Theorie.

N - Nicotinoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolylcssigsäuremethylcstcr. Schmp. 128 bis 130 C. Ausbeute 70% der Theorie.
;■ - [N - (p - Chlorbcnzoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy-3-indolyl]-buttersäure.' Schmp. 106 bis 109 C. Ausbeute 70% der Theorie.

N - (p - Chlorbenzoyl) - 2 - methyl - 5 - fluor-3-indoly!essigsäure. Schmp. 149 bis 151 C. Ausbeute 50% der Theorie.

N - Benzoyl - Z5 - dimethyl - 3 - indolessigsäure. Schmp. 163 bis 166 C. Ausbeute 58% der Theorie N - (p - Methylbenzoyl) - 2 - methyl - 5 - mcthoxy-3-indolylessigsäure. Schmp. 154 bis 156 C Ausbeute 70% der Theorie.

N -(p-Methoxybenzoyll- 2-methyl- 5- methoxy-3-indolylessigsäurc. Schmp. 15X bis 160 C Ausbeute 66" ο der Theorie.

lsi - Benzoyl - 2 - methyl - 5 - chlor - 3 - lndolylcssigsäure. Schmp. 165 bis 16S C. Ausbeute 57". der Theorie.

N - Bcn/oyl - 2 - mcth\l · 3 - indolessigsäure Schmp 167bisl6K ('.AuSbCuIeSH¹OdCrThCOrIe N - (p - Bromben/inll - 2 - methyl - 5 - methoxy 3-indolylcssijjsiiure. Schmp Ift3 bis 164 C. Aus beute ~^"ii der 1 lieci ie

509 531'41.

N - (ρ - Fluorbenzoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy-3-indolylessigsäure, Schmp. 149 bis 150'C, Ausbeute 79% der Theorie.

Beispiel 2

4,6 g Acetaldehyd - N₁ - (p - methoxyphenyl) - N₁-(p-chiorbenzoyl)-hydrazon und 4,8 g Acetonylmalonsäure werden zu 10 ml Essigsäure zugegeben, die 0,8 g trockenen Chlorwasserstoff enthält. Das Gemisch wird unter Rühren 1,5 Stunden auf 80 bis 100^r C erhitzt und nach der Zugabe zu kaltem Wasser genügend gerührt. Man erhält eine harzartige Substanz, die durch Säulenchromatographic abgetrennt und gereinigt und aus Aceton—Wasser umkristallisiert wird. Ausbeute 54% der Theorie N - (p - Chlorbenzoyl) - 2 - methyl- - methoxy - 3 - indolyl - essigsäure vom Schmp. 150 bis 152" C.

In gleicher Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt.

N - Nicotinoy 1 - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indoly I-essigsäure, Schmp. 187 bis 189'C. Ausbeute 50% der Theorie.

N - (2 - Furoyl) - 2,5 - dimethyl - 3 - indolylessigsäure, Schmp. 158 bis 161" C, Ausbeute 46% der Theorie.

N - (p - Chlorbenzoyl) - 2,5 - dimethyl - 3 - indolessigsäure, Schmp. 202 bis 205" C, Ausbeute 49% der Theorie.

N - (p - Methylbenzoyl) - 2 - methyl - 5 - mcthoxy-3-indoIylessigsäure, Schmp. 154 bis 156 C. Ausbeute 56% der Theorie.

Die Ausgangsverbindungen werden folgendermaßen hergestellt:

12,0 g Acetaldehyd - N, - (p - methoxyphenyl) - hydrazon, das in quantitativer Ausbeute aus p-Methoxyphenylhydrazin und Acetaldehyd erhalten wurde.

ίο wird in 30 ml Pyridin gelöst. Unter Eiskühlung werden g p-Chlorbenzoylchlorid in die erhaltene Lösung getropft. Das Reaktionsgemiseh wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in kaltes Wasser gegossen. Man erhält 19 g rohe Kristalle des Acetaldehyd - N₁ -(p-methoxyphenyl)-N₁-(P-chlorbenzoyl) - hydrazons. Sie werden aus

Alkohol—Wasser umkristallisiert. Das reine Produkt schmilzt bei 107 bis 108 C. Ausbeute 69% der Theorie.

In der gleichen Weise werden folgende Hydrazone

hergestellt:

Acetaldehyd-N^p-mcthylphenylJ-NHp-chlor-

benzoyl)-hydrazon, Schmp. 124 bis 125 C.

Acetaldehyd - N₁ - nicotinoyl -N₁-Ip- methoxyphenyl)-hydrazon, Schmp. 100 bis 105 C.

Acetaldehyd - N₁ -isonicotinoyl-N₁ -(p-methoxy-

phenyD-hydrazon, Schmp. 134 bis 136 C.

Acetaldehyd - N₁ - (2 - thenoyl) -N₁-Ip- tolyl)-

hydrazon, Schmp. 114 bis 1I6°C.
Acetaldehyd - N₁ - (2 - furoyl) - N₁ -Ip- lolyl)-

hydrazon, Schmp. 80 bis 85^JC.

Claims (1)

1795

Patentanspruch:

Verjähren zur Herstellung von l-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel

/Rj \ if \ Ich J-(C :h₂)„-\ch 1-COR₅ ^ 3/ I [ta (D \ I / \ N
I R₂ I
CO

in der R₁ eine unsubstituierte oder mit einer niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercaptogruppc oder eine mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe oder eine unsubstituierte Furyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet, R₂ und R₃ jeweils WasserstofTatome oder niedere Alkylgruppen sind, R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxycarbonylgruppe, R₅ eine Alkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxy-, Amino- oder Hydroxylgruppe und R₆ eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom in der 4-, 5- oder 6-Stellung darstellt, wobei die Summe {m + η + ρ) eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Acylphenylhydrazon der allgemeinen Formel