[go: up one dir, main page]

DE1795651B2 - Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten 23,5,6-Tetrahydroimidazo [2,1-bJ thiazolen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten 23,5,6-Tetrahydroimidazo [2,1-bJ thiazolen

Info

Publication number
DE1795651B2
DE1795651B2 DE1795651A DE1795651A DE1795651B2 DE 1795651 B2 DE1795651 B2 DE 1795651B2 DE 1795651 A DE1795651 A DE 1795651A DE 1795651 A DE1795651 A DE 1795651A DE 1795651 B2 DE1795651 B2 DE 1795651B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydroxy
hydrochloride
ethyl
aziridine
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1795651A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1795651C3 (de
DE1795651A1 (de
Inventor
Asbjorn Kingsbury Baklien
Jan Kew Kolm
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Orica Ltd
Original Assignee
ICI Australia Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ICI Australia Ltd filed Critical ICI Australia Ltd
Publication of DE1795651A1 publication Critical patent/DE1795651A1/de
Publication of DE1795651B2 publication Critical patent/DE1795651B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1795651C3 publication Critical patent/DE1795651C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/10—Radicals substituted by singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

CH, N-
R-CH C
N S
CH,
CH2
(I)
worin R für einen Phenyl-, Halogenphenyl-, Nitrophenyl-, ToIyI-, Thiazolyl-, Thienyl- oder Furylrest steht, oder eines Säureadditionssalzes derselben, dadurchgekennzeichnet, daß man
a) Äthylenimin der Formel II
HN
CH2
CH,
(II)
mit einem Epoxid der allgemeinen Formel III
RCH
-CH3
(III)
bei einer Temperatur von 50 bis 1500C in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, das gegenüber Aziridinen praktisch inert ist, und vorzugsweise in Gegenwart eines Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittels oder einer starken Base als Hydroxylionen bildenden Katalysator umsetzt, wobei ein Reaktionsgemisch erhalten wird, welches eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
RCHOH CH, N
CH2
CH2
enthält, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt,
b) hierauf ohne Reinigungsbehandlung diese Verbindung in dem Reaktionsgemisch mit Thioharnstoff oder Thiocyansäure umsetzt, wobei ein Thiazolidin der allgemeinen Formel V
R -CH-CH,-N-
HN S
gebildet wird, worin X eine Hydroxylgruppe bedeutet ( = Va), und
c) schließlich in an sich bekannter Weise an dieser Verbindung direkt oder nach Halogenierung in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der Formel V, worin X für ein Chloroder Bromatom steht ( = Vb), einen Ringschluß vornimmt.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Kombinationsver- !0 fahren zur Herstellung von biologisch aktiven, in 6-SteI-lung substituierten 2,3,5,6-Tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazolen.
Derartige Verbindungen, die in 6-StelIung einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest aufweisen, oder die therapeutisch zulässigen Säureadditionssalze derselben, besitzen anthelmintische Eigenschaften.
Ein Verfahren zu deren Herstellung wurde bereits vorgeschlagen (vgl. DE-PS 15 45 995).
Die Erfindung betrifft nun ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 6-substiluierten 2,3,5,b-Tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazolen, wie sie im Oberbegriff des obigen Anspruchs 1 definiert sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Äthylenimin (Aziridin) mit einem Epoxid der allgemeinen Formel III (siehe Anspruch 1) bei einer Temperatur von 50 bis 150° C, vorzugsweise zwischen 90 und 1300C, in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, das gegenüber Aziridinen praktisch inert ist, und vorzugsweise in Gegenwart eines Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittels oder einer starken Base als Hydroxylionen bildenden Katalysator umsetzt, wobei ein Reaktionsgemisch erhalten wird, welches eine Verbindung der allgemeinen Formel IV (siehe Anspruch 1) enthält;
b) hierauf ohne Reinigungsbehandlung diese Verbindung in dem Reaktionsgemisch mit Thioharnstoff (Methode A) oder Thiocyansäure (Methode B) umsetzt, wobei ein Thiazolidin der allgemeinen Formel V (siehe Anspruch 1) gebildet wird, worin X eine Hydroxylgruppe bedeutet ( = Va), und
c) schließlich in an sich bekannter Weise an dieser Verbindung direkt oder nach Halogenierung in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V, worin X für ein Chlor- oder Bromatom steht, einen Ringschluß vornimmt.
Was die Reaktion a) anbelangt, so ist die einfachste Verbindung der allgemeinen Formel IV, nämlich l-(2-Hydroxy-2-pher,yläthyl)-aziridin, bekannt und kann gemäß A.Funke und G. B e η ο i t, Bulletin de la Societe Chimique de France, 1953, 1021, hergestellt werden. Diese Autoren verwendeten Äthylenimin und Styroloxid in äquimolaren Mengen und erhielten (V) eine Ausbeute von nicht mehr als 48%. Diese Versuche wurden wiederholt, und es wurde dabei gefunden, daß das auf diese Weise hergestellte Material alles
hf) andere als rein ist, und daß es, sofern es nicht einem gesonderten Reinigungsverfahren unterzogen wird, als Ausgangsmaterial für die Reaktion b) ungeeignet ist. Beim Funkeschen Verfahren werden Verunreinigungen, insbesondere gummiartige Massen, gebil-
h"i det (vermutlich Oligomere oder Polymere von Styroloxid und/oder Äthylenimin), die schwierig zu entfernen sind und die die endgültigen Reaktionsprodukte verunreinigen sowie die Isolation der endgültigen Produkte
(IV)
erschweren oder unmöglich machen. Die Bedingungen, unter denen unerwünschte Nebenreaktionen, insbesondere Polymerisation, der beiden Reaktionsteilnehmer, nämlich Styrciloxid (ein Epoxid) und Äthylenimin (ein Aziridin), verhindert werden können, sind unglücklicherweise entgegengesetzt Stark alkalische Bedingungen begünstigen die Stabilität von Aziridinen, führen aber zur spontanen Polymerisation von Epoxiden. Säuren dagegen !!uhren zu einer Polymerisation oder zur Ringöffnung von Aziridinen. Außerdem wird angenommen, daß unter den Bedingungen des Funkeschen Verfahrens unerwünschte Isomere der Formel
R-CH-N j
CH,
\i
CH2
CH2OH
worin R die oben angegebenen Definitionen besitzt, gebildet werden, welche besonders schwierig abzutrennen und zu analysieren sind.
Überraschenderweise wurde beim erfindungsgemäßen Verfahren gefunden, daß die Bildung von unerwünschten Verunreinigungen, wie z. B. Oligomere, Polymere und Isomere, stark verringert werden kann, und daß ein Produkt (IV), welches spontan kristallisiert, in Ausbeuten von mehr als 70% und sogar bis zu 95%, bezogen auf Styroloxid und Äthylenimin, erhalten werden kann, wenn d.^ Reaktion in einer speziellen Art eines polaren organischen Lösungsmittels ausgeführt wird, welches gegenüber Aziridinen praktisch inert ist, wobei vorzugsweise auch in Gegenwart eines Katalysators gearbeitet wird.
Lesonders geeignet sind polare protische Lösungsmit el, wie Äthanol und Isopropanol, in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser. Diese Lösungsmittel bes.tzen den Vorteil, daß sie selbst katalytisch sind und hohe Reaktionsgeschwindigkeiten ergeben. Geeignete Katalysatoren, welche Hydroxylionen abgeben können, sind hydroxylische Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, Äthanol oder Isopropanol, oder stark alkalische Basen, wie z. B. die Alkalimetallhydroxide. Die letzteren werden bevorzugt, da ihre Anwesenheit auch erwünscht ist, um eine unkontrollierte Polymerisation von Aziridin zu verhindern. Geeignete Konzentrationen des Katalysators liegen zwischen 0,0001 und 0,005 Mol Katalysator je Mol Epoxiii Ein besonders bevorzugtes polares Lösungsmittel ist ein Überschuß des Aziridins selbst.
Demgemäß wird ey beim erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt, daß mindestens l'/2molare Äquivalente des Aziridins der Formel II für jeden molaren Anteil des Epoxids der allgemeinen Formel III vorhanden sind. Die obere Grenze des Überschusses des Aziridins ist nicht kritisch. Sie ist lediglich eine Frage der Zweckmäßigkeit und Wirtschaftlichkeit. Da der Aziridinüberschuß nach der Umsetzung abgetrennt wird, beispielsweise durch Destillation, und da wenig zusätzlicher Nutzen von einem großen Überschuß (beispielsweise 3- bis 5molarer Überschuß) an Aziridin erzielt wird, werden gleichzeitig die Kosten der Abtrennung und die Verluste bei der Eindampfung zunehmen, ist ein großer Überschuß an Äthylenimin nicht günstig.
Eine zweit« Gruppe von geeigneten polaren organischen Lösungsmittel für die Verwendung in der Reaktion a) sind polare aprotische Lösungsmittel, insbeson-
20
JO
bf) dere Sulfolan, Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Zwar ist die Reaktionsgeschwindigkeit in diesen Lösungsmitteln geringer, aber sie besitzen den Vorteil, daß sie die Menge an unerwünschtem Isomer der oben angegebenen Formel, das während der Reaktion gebildet wird, verringern.
Die Temperaturen für die Reaktion a) sind nicht senr kritisch, wie dies durch den oben angegebene» Temperaturbereich bereits angedeutet wurde, aber bei den höheren Temperaturen (90 bis 1300C) sind kürzere Reaktionszeiten zwischen 20 und 60 min möglich. Demgemäß wird es auch bevorzugt, die Reaktion bei leicht überatmosphärischem Druck auszuführen.
Die Reaktion b) wird in Wasser oder in einem Ge-.nisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure ausgeführt Alternativ kann sie in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure ausgeführt werden, die in dem Medium als Protonendonor wirken kann. Geeignete organische Lösungsmittel sind niedrige Alkohole oder Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Sulfolan. Geeignete Säuren sind Schwefel-, Salz-, Salpeter-, Perchlor-, p-Toluolsulfon-, Phosphor-, Ameisen-, Essig-, Malein-, Thiocyan- und Oxalsäure. Ein Säureüberschuß wird bevorzugt, d. h., daß die Säure im Überschuß zu der Menge vorliegt, die zur Neutralisierung der gebildeten Basen erforderlich ist. 2 bis 3 Moläquivalente je Mol Aziridin (IV) sind zufriedenstellend. Ein Überschuß von 0,1 bis 0,5 MoI an Säure wird bevorzugt Die Verhältnisse der Reaktionsteilnehmer sind nicht sehr kritisch, aber ein leichter Überschuß an Thioharnstoff bzw. Thiocyansäure wird bevorzugt
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin X eine Hydroxylgruppe bedeutet (= Va), können aus dem Lösungsmittel als Salz isoliert werden, und zwar durch Eindampfen, Kristallisation oder Ausfällung. Es wurde gefunden, daß das Thiocyansäuresalz dieser" Verbindungen in Wasser und in den meiver; organischen Lösungsmitteln schwach löslich ist. Die Thiocyansalze können dadurch gebildet werden, daß man in der Reaktion etwas mehr als zwei Äquivalente Thiocyansäure zusetzt, sofern letztere den Reaktionsteilnehmer bildet, oder daß man ein Äquivalent Thiocyansäure zu einem Salz der allgemeinen Formel (Va) zusetzt, nachdem die Reaktion zu Ende ist. Das Thiocyanat fällt aus und kann dann bequem abgetrennt werden. Wenn die Umwandlung in das Hydrochloridsalz erwünscht wird, dann kann das Thiocyanat getrocknet und in einer nichtwäßrigen inerten Flüssigkeit, wie z. B. Isopropanol, suspendiert und mit trockenem Chlorwasserstoff umgesetzt werden. Das Hydrochlorid wird in hoher Reinheit erhalten. Ein weiteres Verfahren zur Isolierung einer Verbindung (Va) aus wäßrigen Medien besteht darin, daß man ihre Base durch Neutralisation des Mediums auf pH von 10 bis 13 herstellt, die Base mit einem ersten mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, extrahiert, das Wasser vom Extrakt entfernt, zum Extrakt ein zweites Lösungsmittel zusetzt, das hydrophil und mit dem ersten Lösungsmittel mischbar ist, wie z. B. Äthanol, und hierauf das Hydrochlorid durch Zusatz von trockenem Chlorwasserstoff herstellt und schließlich die Hydrochloride einer Verbindung der allgemeinen Formel Va abtrennt.
Dem Ringschluß zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I kann nun eine Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel Va direkt unterworfen werden.
Bevorzugt führt man diese aber in Verbindungen der aligemeinen Formel V über, worin X für ein Chlor- oder Bromatom stetht (=Vb). Diese Umwandlungen mit Hilfe von Halogenierungsmitteln der allgemeinen Formeln SOZ2, POZ3 und PZ5, worin Z Chlor- oder Bromatome bedeuten.
Bei dieser Halogenierung sind die Ausgangsmaterialien der Formel Va gewöhnlich in Form ihrer Salze anwesend, beispielsweise in Form der Hydrohalogenide HZ. Ein kleiner Oberschuß über die theoretisch erforderliche Menge an Halogenierungsmittel, beispielsweise ein Überschuß von 5 bis 15 MoI-0Zb, wird bevorzugt Die Reaktion kann in jedem Lösungsmittel ausgeführt werden, das nicht durch das Halogenierungsmittel angegriffen wird, wie z.B. Benzol oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Chloroform oder Methylendichlorid. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist 5,2-DichIoroäthan. Die Reaktionstemperatur ist nicht sehr kritisch. Bei Raumtemperatur braucht die Reaktion zwischen 30 und 60 min, wogegen sie bei 500C rascher verläuft Eine Einstellung zwischen 35 und 6O0C wird bevorzugt
Der Ringschluß zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I kann nun in einem niedrigen Alkansäureanhydrid, wie z. B. Essigsäureanhydrid, gemeinsam mit einem Halogenierungsmittel SOZ2, POZ3 oder PZ5 (worin Z Br oder Cl ist) durchgeführt werden. Alternativ kann das Medium schwach bis stark basisch sein. Es muß mindestens ein Äquivalent eines Säureakzeptors anwesend sein. Die Base der allgemeinen in Formel (Vb) selbst kann als solcher Akzeptor wirken, aber überschüssiges Alkalisierungsmittel wird bevorzugt. Gute Ausbeuten werden mit herkömmlichen Alkalisierungsmitteln erhalten.
Die Reaktion in Gegenwart eines Alkalisierungs- r> mittels wird bevorzugt. Die Temperatur für die Reaktion ist nicht sehr kritisch. Unter basischen Bedingungen ist der Bereich zwischen 40 und 1500C geeignet, aber ein Bereich zwischen 50 und 80° C wird bevorzi'tjt. Unter 400C und unter basichen Bedingun- 1» gen verläuft die Reaktion jedoch mit einer langsameren Geschwindigkeit. Geeignete Medien sind Wasser, organische Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Trichloroäthylen, 1,2-Dichloroäthan und Äthylacetat oder wäßrige organische Lösungsmittel. Geeignete Alkali- 4-, sierupgsmittel sind die üblicherweise verwendeten basischen Reagenzien, wie z. B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate oder -bicarbonate, wie z. B. Natriurnbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Ammonium- -,0 hydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Unter diesen werden die milden Mittel, wie z. B. Natriumbicarbonat oder Ammoniumhydroxid, bevorzugt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (Vb) ist v-, anfangs gewöhnlich als Salz anwesend, beispielsweise als Hydrochlorid oder hydrobromid. Während der Reaktion in Gegenwart eines Alkalisierungsmittels werden die entsprechende Base und die Base mit geschlossenem Ring gebildet. Wenn das Medium ein hn wäßriges Medium ist, dann fällt letztere aus, und zwar gewöhnlich in Form eines Öls.
Es wurde auch gefunden, daß verbesserte Ausbeuten bei der Reaktion erhalten werden können, wenn ein organisches Lösungsmittel anwesend ist, das eine e» gesonderte flüssige Phase bildet. Bevorzugte Lösungsmittel sind die chlonerten Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform oder Trichloroäthylen, oder insbesondere 1,2-Dichloroäthan. Demgemäß umfaßt ein bevorzugtes Verfahren den Ringschluß von Verbindungen der Formel (Vb) in einem Medium, das aus zwei Phasen besteht, von denen eine hydrophil und vorzugsweise wäßrig ist und von denen die andere ein inerter chlorierter Kohlenwasserstoff und vorzugsweise 1,2-Dichloroäthan ist
Vergleichsweise Herstellung von l-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl)-aziridin (alternativer Name: 1-Hydroxyl-phenyl-2-äthyleniminoäthan) nach dem Stand der
Technik
Diese Verbindung wurde, wie von A. Funke und G. B e η ο i t: Bulletin de la Societe Chimique de France, 1953, 1021, beschrieben, aus Äthylenimin und Styroloxyd hergestellt
Das nach dieser Arbeitsweise erhaltene Rohprodukt war ein viskoses Öl, das sich bei Zimmertemperatur oder längerem Kühlen bei 00C nicht verfestigte. Eine ausführliche Untersuchung des kernmagnetischen Resonanzspektrums (NMR-Spcf.trum) dieses Materials zeigte das Vorliegen großer Menge,1 an Fremdmaterial. Das NMR-Spektrum der reinen Verbindung, die wie in Beispiel 3 beschrieben erhalten war, zeigt die folgenden Merkmale: (die NMR-Spektren wurden auf einer Vüiian A-60 Apparatur mit Tetramethylsilan als innerem Bezugsstandard gemessen) Aziridinprotonen: zwei Gruppen von Multipletts bei 1,16 und 1,72 ppm; CH2-Protonen der CHOH-CH2-Gruppe: zwei Sätze von Quadrupletts bei 2,16 und 2,6b ppm; OH-Protonen: ein Quadruplett mit der Mitte auf 4,83 ppm; aromatische Protonen: Singulett bei 7,31 ppm. Das NMR-5pektmm des nach der Methode der obigen Literaturstelle erhaltenen rohen Materials zeigte weitere breite Banden, die sich fast kontinuierlich von 0,7 bis 4,8 ppm erstreckten. Um die Eignung des nach Funke erhaltenen Materials zu untersuchen, wurde dieser Versuch in identischer Weise fünfmal durchgeführt. In keinem Fall konnte das erhaltene Rohprodukt durch Umkristallisat.ion aus Äther, Cyclohexan, Chloroform oder Benzol gereinigt werden. Wenn das Produkt aus jedem der fünf Versuche, wie in der obengenannten Literaturstelle beschrieben, destilliert wurde, wurden öle in Ausbeuten im Bereich von 45 bis 52% der Theorie erhalten. Bei keinem der Versuche verfestigte sich das Produkt beim Stehen innerhalb 48 Stunden; die Analyse der NMR-Spektra zeigte, daß die destillierten Materialien zwar beträchtlich reiner waren als die Rohmaterialien, jedoch immer noch Verunreinigungen in der Größenordnung von 20% enthielten.
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel IV:
Beispiel 1
1 -(2-! lydroxy-2-phenyl-äthyl)-aziridin
43 g Äthylenimin, 120 g Styroloxyd, 400 ml Äthanol und 2 g gepulvertes Natriumhydroxyd wurden in ein Druckgefäß eingebracht, das mit einem Rührer versehen war. Das Gefäß wurde in ein Ölbad eingetaucht, das bei IiO0C gehalten wurde, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Gemisch abgekühlt und der Alkohol unter vermiiidertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende viskose Öl wurde im Hochvakuum destilliert, was 1-(2-Hydroxy-2-phenyläthy!)-aziridin als farblose, kristalline Substanz ergab. Die Ausbeute, bezogen auf Äthylenimin und Styroloxyd, betrug 75%, und die Reinheit war
größer als 80%. Umkristallisieren einer kleinen Probe aus Tetrachlorkohlenstoff ergab farblose Krislalle vom F. = 77°C. Dieses Material eignete sich zur Synthese der Verbindungen von 2lmino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthylj-thiazolidin und der Salze davon, wie dies in vielen der nachfolgenden Beispiele beschrieben ist, z. B. 7 bis 16.
Beispiel 2
I (2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl)aziridin
86 g (2MoI) Äthylenimin wurden in einem Autoklaven auf !(XTC erhitzt. Unter Rühren wurden 120 g Styroloxyd innerhalb 20 Minuten zugesetzt. Das Rühren wurde weitere 10 Minuten bei 1000C fortgesetzt. Nichtumgesetztes Äthylenimin wurde dann zurückgewonnen, indem zuerst der Reaktor abgeblasen wutue uiiu uanü uuili'i i-fcSünäiiOn t/ci 00 uis 70 *.- und 33,3 mbar (25 mm Hg). Die Rückgewinnung von Äthylenimin betrug 41.2 g (96% von 1 Mol).
Das rohe Reaktionsprodukt (165 g) verfestigte sich beim Abkühlen auf Zimmertemperatur. Die Aziridinanalyse durch Thiosulfattitration und durch NMR-Spektroskopie zeigte 90 bis 95% Aziridingehalt, berechnet als gewünschte Verbindung. Die ausführliche Analyse des NMR-Spektrums und die Säulenchromatographie zeigten, daß wenigstens 75% des Materials die gewünschte Verbindung waren. Das rohe Reaktionsprodukt wurde bei der Synthese von Beispiel 10 verwendet.
In der gleichen Weise wurden die folgenden l-(2-Hydroxy-2-R-äthyl)-aziridine hergestellt:
a) R = m-Chlorophenyl.
b) R = m-Bromophenyl.
c) R = p-Fluorophenyl.
d) R = 4-Thiazolyl.
Die Produkte der Beispiele 2a. 2b, 2c und 2d wurden in den Synthesen der Beispiele 1 la, 7b. 8a bzw. 14a verwendet.
Beispiel 4
l-[2-Hydroxy-2-(2-thienyl)-äthyl]-aziridin
25,2 g 2-(Epoxyäthyl)-thiophen wurden tropfenweise innerhalb 1 Stunde zu 25,8 g Äthylenimin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C während der Reaktion und weitere 30 Minuten nach beendeter Zugabe gerührt. Das Rühren wurde dann weitere i'/j Stunden bei 65°C fortgesetzt. Überschüssiges Äthylenimin wurde durch Destillation bei 60°C und 1 i,3 mbar (10 mm Hg) zurückgewonnen. Das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Destillation im Hochvakuum gereinigt. Kp. 72 bis 76°C bei 0,0066 mbar (0,005 mm Hg).
In der gleichen Weise wurden die folgenden 1(2 Hydroxy-2-R-äthyl)-aziridine hergestellt:
b) R = p-Tolyl.
Die Produkte der Beispiele 2a und 2b wurden in den Synthesen gemäß Beispiel 9a bzw. 14c verwendet.
Beispiel 5
1-[2-Hydroxy-2-(o-chlorphenyl)-äthyl]-aziridin
24,2 g 2-(Epoxyäthyl)-chlorobenzol wurden tropfenweise und unter Rühren innerhalb 30 Minuten zu 17,2 g Äthylenimin bei einer Temperatur zwischen 55 und 65°C gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren weitere 2 Stunden bei 65°C fortgesetzt. Nichtumgesetztes Äthylenimin wurde durch Destillation bei 60°C und 13,3 mbar (10 mm Hg) zurückgewonnen. Das als Rückstand erhaltene öl wurde im Hochvakuum destilliert, was das gewünschte Produkt ergab. Das Produkt eignete sich für die in Beispiel 7a beschriebene Synthese.
Beispiel 3
l-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl)-aziridin
107.5 g (Tu Mol) Äthylenimin wurden unter Rückfluß in einem Kolben erhitzt, de mit einem Rückflußkühler. Rührer. Thermometer und Tropftrichter vi ausgestattet war. 120 g (1 Mol) Styroloxyd wurden tropfenweise innerhalb 3 Stunden bei einer Temperatur zwischen 55 und 65° C zugefügt Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren weitere 3 Stunden bei 60 bis 65°C fortgesetzt Dann wurde nichtumgesetztes Äthylenimin durch Destillation bei 6O0C und 133 mbar (10 mm Hg) zurückgewonnen.
Das rohe Reaktionsprodukt (168 g) verfestigte sich beim Abkühlen. Die Analyse mittels NMR und Säulenchromatographie zeigte eine Reinheit von 83%. Das Rohprodukt wurde für die Synthese gemäß Beispiel 10 verwendet
Eine Probe dieses Materials, das durch Kristallisation aus Diäthyiäther oder Cyclohexan gereinigt war, ergab farblose Kristalle vom F.=78 bis 79" C &■>
In gleicher Weise wurde l-[2-Hydroxy-2-(m-nitrophenyl)-äthyl]-aziridin (3a) hergestellt welches in der Synthese gemäß Beispiel 10b verwendet wurde.
Beispiel 6
1-[2-Hydroxy-2-(p-nitrophenyl)-äthyl]-aziridin
20,8 g p-Nitrostyroloxyd, gelöst in warmem Dioxan, wurden tropfenweise und unter Rühren innerhalb 30 Minuten zu 17,2 g Äthylenimin bei einer Temperatu. zwischen 55 und 65"C gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren bei 65° C weitere 2 Stunden fortgesetzt Nichtumgesetztes Äthylenimin und Dioxan wurden durch Destillation bei 60° C und 133 mbar (10 mm Hg) zurückgewonnen. Das zurückbleibende Öl wurde im Hochvakuum destilliert was das gewünschte Produkt ergab.
Das nichtdestillierte Rohprodukt aus einem erneuten Versuch wurde in der Synthese gemäß Beispiel 10c verwendet
In der gleichen Weise wurden die folgenden 1-(2-Hydroxy-2-R-äthyl)-aziridine hergestellt:
a) R=o-NitrophenyL
b) R=23,4-Trichlorphenyl.
Die Produkte der Beispiele 6a und 6b wurden in den Synthesen gemäß Beispiel 10a bzw. 14b verwendet
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel Va:
Beispiel 7
2-lmino-3-(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-thiazolidin
(Methode A)
•,6 g (I Mol) Thioharnstoff wurden in 1800 ml 2n wäßriger Salzsäure gelöst, und die Lösung wurde auf 00C abgekühlt. Dann wurden tropfenweise unter κι Rühren 163 g (IMoI) 1-(2-Hydroxr2-phenyläthyl)-aziridin, gelöst in Aceton, zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, was eine nahezu quantitative Ausbeute an rohem 5-[2-(2-Hydroxy-2-phenyläthylamino)-äthyl]- π isothioharnstoffhydrochlorid ergab:
NH
//(HOHCH2 NU CH2(H2SC
-2ΙΚΊ
NH2
Die Struktur wurde durch das Infrarotspektrum bestätigt (starke Bande bei 1615cm-1). Dieses Salz >-> wurde im vierfachen seines Gewichtes an Wasser gelöst und die Lösung I Stunde unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, was die gewünschte Verbindung in 86%iger Ausbeute als Hydrochlorid ergab. κι
in gleicher Weise wurden a) die o-Chlor- und b) die m-Brom-phenylverbindung hergestellt.
Die Hydrobromide wurden in entsprechender Weise hergestellt.
Beispiel 8
2-lmino-3-(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-thiazolidin
(Methode B)
Beispiel 7 wurde wiederholt, jedoch wurden statt Thioharnstoff 1,1 Mol Kaliumthiocyanat in der Salzsäure gelöst, und das l-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-aziridin, gelöst in Aceton, wurde, wie beschrieben, zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde unter Rückfluß gehalten und zur Trockne eingedampft Der v, erhaltene trockene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert Die gewünschte Verbindung wurde in guter Ausbeute und hoher Reinheit erhalten.
Der Versuch wurde dann wiederholt, wobei Dioxan als Lösungsmittel anstatt Aceton verwendet wurde, ίο Es wurde wieder das gewünschte Produkt in guter Ausbeute und Reinheit erhalten. Die Verbindung von Beispiel 7 und 8 wurde in den Synthesen gemäß Beispiel 21, 26 und 28 verwendet
In gleicher Weise wurde die entsprechende p-Fluor phenylverbindung hergestellt (8a).
Beispiel 9
2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyI-äthyI)-thiazolidinhydrochlorid (Methode A)
76 g Thioharnstoff wurden in einem Gemisch von 1000 ml Wasser und 175 ml konzentrierter Salzsäure gelöst Die Lösung wurde unter Rühren auf 00C gekühlt, und unter Kühlung wurde eine Lösung von 163 g rohem l-(2-Hydroxy-2-phenyI-äthyI)-aziridin in 200 ml Dioxan innerhalb 1 Stunde zugefügt Das Rühren wurde eine weitere Stunde bei 00C fortgesetzt und das
60 Gemisch dann auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Es wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, und dann wurde überschüssige Säure mit wäßrigem Natriumhydroxyd bis zu einem pH-Wert von 3,6 neutralisiert. Die erhaltene Lösung wurde unter Rückfluß IV2 Stunden erhitzt und dann Wasser durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 400 ml heißem absolutem Äthanol gelöst und von nichtgelöstem Ammonium- und Natriumchlorid abfiltriert und trockener Chlorwasserstoff zum Filtrat bei Zimmertemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde dann gekühlt, bis die Ausfällung der gewünschten Verbindung beendet war. Das Gemisch wurde filtriert und die Festsubstanzen wurden auf dem Filter mit eiskaltem absolutem Alkohol gewaschen. Es wurden 155 g Produkt erhallen. Die NMR-Analyse, Infrarot-Speklroskopie und die Dünnschichtchromatographie zeigten, daß das Produkt praktisch rein war. Eine Probe wurde wefiei uüi'oh Kristallisation aus absolutem Alkohol, der etwas trockenen Chlorwasserstoff enthielt, gereinigt. Es ergaben sich weiße Kristalle vom F. = 224 bis 225° C.
In gleicher Weise wurde auch die entsprechende 2-Furyl-verbii'idung erhalten (9a).
Beispiel 10
2-lmino-3-(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-thiazolidinhydrochlorid (Methode A)
76 g Thioharnstoff wurden unter Rühren in einem Gemisch von 700 ml Wasser und 109 g 98%iger Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wurde auf 100C abgekühlt, und unter Rühren wurde eine Lösung von rohem 1-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl)-aziridin (erhalten nach der Methode von Beispiel 2) in 85 ml Butanol innerhalb 10 Minuten zugefügt, wobei die Temperatur während der Reaktion unterhalb 40°C gehalten wurHe. Das Rühren wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Lösung wurde zum Sieden erhitzt und 100 ml flüssige Phase wurden abdestilliert. Dann wurde das Sieden unter Rückfluß weitere 3 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde auf 25 bis 30° C abgekühlt, und 750 ml Chloroform wurden zugegeben. Während das Gemisch gut gerührt wurde, wurde 40%iges wäßriges Natriumhydroxyd zugegeben, bis der pH-Wert der Lösung 11,5 betrug. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
Durch die Chloroformlösung wurde Luft geblasen, um gelöstes Ammoniak zu entfernen. Dann wurden 80 ml absoluter Alkohol zugegeben, und trockener Chlorwasserstoff wurde eingeleitet, bis ein geringer Überschuß zugegeben war (40 g). Das Gemisch wurde bei 50° C innerhalb 2 Stunden auf ein Volumen von 350 ml eingedampft Die erhaltene weiße Festsubstanz wurde abfiltriert, mit etwas kaltem Chloroform gewaschen und getrocknet Die Ausbeute an gewünschter Verbindung betrug 150 g, d. h. 58%, bezogen auf rohes l-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthyf)-aziridin, und auch 58%, bezogen auf Styroloxyd. F.=222 bis 223° C Dieses Produkt eignete sich für die Synthesen gemäß Beispiel 21, 26 und 28.
In gleicher Weise wurden auch die drei möglichen Nitrophenylverbmdungen hergestellt (10a=ortho, 1Ob=meta, 1Oc=para).
Beispiel 11
2-lmino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-thiazolidin-hydrochlorid (Methode A)
Beispiel 10 wurde wiederholt, wobei 163 g reines 1-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl)-aziridin anstatt der rohen Verbindung und anstatt Schwefel 1000 ml Wasser, das in Lösung 80 g Chlorwasserstoff und 145 g Kaliumchlorid enthielt, verwendet wurden. Die Ausbeute an Produkt betrug 252,8 g (97,8%) vom F. = 224 bis 225" C.
In gleicher V/eise wurde auch die entsprechende m-Chlorphenyl-verbindung erhalten (1 la).
Beispiel 12
2-lmino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-thiazolidinhydrochlorid (Methode A)
5 g l-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl)-aziridin, gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran, wurden tropfenweise innerhalb 75 Minuten unter Rühren zu einem eiskalten Gemisch von 2,33 g feingepulvertem Thioharnstoff in 120 ml Tetrahydrofuran gegeben, dem 10 ml einer 0,618 m Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran zugefügt waren.
Das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumcarbonat alkalisch gemacht und die freie Base mit 150 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet; 30 ml Isopropanol wurden zugefügt, und trockener Chlorwasserstoff wurde in geringem Überschuß eingeführt. Die Lösung wurde auf ein Volumen von 30 ml eingedampft und abgekühlt. Das gewünschte Produkt kristallisierte und wu'de abfiltriert. Die Ausbeute betrug 4,4 g = 55,2% vom F. = 221 bis 223° C. Das Produkt eignete sich zur Synthese gemäß Beispiel 21, 26 und 28.
Beispiel 13
2-lmino-3n(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-thiazolidinhydrochlorid (Methode A)
32,6 g l-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl)-aziridin, gelöst in 50 ml Äthanol, wurden tropfenweise innerhalb 2 Stunden bei Zimmertemperatur unter Rühren zu einem Gemisch von 15,2 g feingepulvertem Thioharnstoff in 250 ml Äthanol, das 7,6 g trockenen Chlorwasserstoff enthielt, gegeben. Die erhaltene Lösung wurde in einen Autoklav eingebracht und 30 Minuten bei 160°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde die Lösung von Ammoniumchlorid abfiltriert und das Filtrat auf etwa 125 ml eingedampft Nach Abkühlen kristallisierte die gewünschte Verbindung. Die Ausbeute betrug 413g=81% vom F.=222 bis 223°C Die Verbindung eignete sich zur Synthese gemäß Beispiel 21,26 und 28.
Beispiel 14
2-Immo-3-(2-hydroxy-2-phenyI-äthyI)-thiazoIidinhydrochlorid (Methode B)
32,6 g l-(2-Hydroxy-2-phenyI-äthyl)-aziridin, gelöst in 50 ml selc-ButanoI, wurden tropfenweise innerhalb 40 Minuten bei 0 bis 5° C unter Rühren zu einem Gemisch von 20 g Kaliumthiocyanat in 300 ml sek.-Butanol, das 15,1 g trockenen Chlorwasserstoff enthielt, gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren weitere 20 Minuten bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Lösung wurde dann 40 Minuten gekocht, während welcher Zeit etwa das halbe Lösungsmittel abdestilliert wurde. > Nach Abkühlen kristallisierte die gewünschte Verbindung. Die Ausbeute betrug 42,3 g = 82% vom F. = 221 bis 223°C. Das Produkt eignete sich für die Synthesen gemäß Beispiel 21, 26 und 28. In gleicher Weise wurde auch (a) die entsprechende 4-Thiazolyl-, (b) die 2,3,4-Ki Trichlorphenyl- und (c) die p-Tolyl-Verbindung hergestellt.
Beispiel 15
2-lmino-3-(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-thiazolidinhydrochlorid (Methode A)
Innerhalb 15 Minuten wurden 5 g 1-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl)-aziridin in kleinen Anteilen als Festsub-
.'(I harnstoff in 80 ml Wasser und 4 g 90%iger Ameisensäure bei 0 bis 5°C gegeben. 1 ml konzentrierte Salzsäure wurde zugefügt und die Lösung 3'/2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde, wie in Beispiel 19 beschrieben, isoliert. Die Ausbeute betrug 5,5 g = 69,5%
.'■> vom F. = 223 bis 224°C. Das Produkt eignete sich für die Synthesen gemäß Beispiel 21, 26 und 28.
in B e i s ρ i e I 16
2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-thiazolidinhydrochlorid (Methode A)
Die Methode von Beispiel 15 wurde wiederholt, wor. bei 5,3 g Essigsäure anstatt Ameisensäure verwendet wurden. Die Ausbeute an Produkt betrug 5 g = 63% vom F. = 222 bis 224° C.
Beispiel 17
2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-thiazolidinhydrochlorid (Methode A)
Die Methode von Beispiel 15 wurde unter Verwendung von 10,3 g 88%iger Phosphorsäure anstatt Amei-4-, sensäure wiederholt, wobei die Zugabe von Chlorwasserstoff vor dem Sieden unter Rückfluß weggelassen wurde. Die Ausbeute betrug 7,65 g = 96,5% vom F. = 221 bis 223° C.
■so B e i s ρ i e 1 18
2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-thiazolidinp-toluol-sulfonatsalz (Methode B)
1,56 g konzentrierte Schwefelsäure wurden tropfen-
w weise unter raschem Rühren und wirksamem Kühlen in
Eis zu einer Lösung von 233 g Ammoniumthiocyanat in
20 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde dann durch ein Faltenfilter filtriert
Eine kalte Lösung von 5,8 g p-Toluolsulfonsäure in M) 20 ml Äthanol wurde zum Filtrat zugegeben, worauf tropfenweise unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 5 g l-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthyf)-aziridin in 2OmI Äthanol zugefügt wurde. Während der Zugabe bildete sich ein Niederschlag. Nach weiterem 30minütigem Rühren bei 0 bis 5°C wurde das Gemisch filtriert, was 63 g der gewünschten Verbindung (57%) vom F.=238 bis 2400C ergab. Das Filtrat ergab beim Einengen weitere 33 g der Verbindung.
Beispiel 19
2-lrrtino-3-(2-hydroxy-2-phcnyl-äthyl)-thiazolidinthiocyanat (Methode A)
A. S-[2-(2-Hydroxy-2-phenyläthylamino)-äthyl]-isothioharnstoff-bis-(p-toluolsulfonat)-salz
5 g l-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl)-aziridin, gelöst in 30 ml Isopropanol, wurden tropfenweise unter Rühren innerhalb 45 Minuten zu einem Gemisch von 2,33 g feingepulvertem Thioharnstoff und 12,2 g p-Toluolsulfonsäure in 40 ml Isopropanol gegeben. Die erhaltene klare Lösung wurde 12 Stunden stehengelassen, worauf das Isothioharnstoffsalz kristallisierte. Das Produkt wurde abfiltriert. F. = 85 bis 87°C. Die Struktur wurde durch Infrarot- und NMR-Spektroskopie bestätigt. Eine Probe dieses Materials (5.2 g) wurde in einem kleinen Volumen Wasser eelöst und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Mach Abkühlen schieden sich aus der Lösung Kristal1' des in Beispiel 18 beschriebenen Salzes vom F. = 238bis240°Caus.
B. S-[2-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthylamino)-äthyl]-
isothioharnstoffdihydromaleinat
3,8 g Thioharnstoff und 8,7 g 1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-aziridin wurden in 60 ml trockenem Methanol gelöst, und die Lösung wurde auf 10°C abgekühlt. Nach Zugabe einer Lösung von 14 g Maleinsäure in 20 ml trockenem Methanol erfolgte eine gelinde Erwärmung, und nach etwa 15 Minuten schieden sich weiße Kristalle von S-[2-(2-Hydroxy-2-phenyläthylamino)-äthyl]-isothioharnstoffdihydromaleinat ab. Filtration ergab ein Produkt (18,9 g, 74%) vom F.= 1400C.
C. 2-lmino-3-(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-thiazolidin-thiocyanat
Eine Lösung von 16,3 g 1-Hydroxy-l-phenyl-2-äthyleniminoäthan in 35 ml Dioxan wurde tropfenweise und unter Rühren bei 0°C zu einer wäßrigen Lösung von 200 ml 1 n-Thiocyansäurelösung gegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch in der Kälte 1 Stunde gerührt. Dann wurde es unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt und die Lösung abgekühlt. Die gewünschte Verbindung kristallisierte in einer Ausbeute von 96% F. = 160° C.
Beispiel 20
2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-thiazolidinhydrochlorid
5 g des gemäß Beispiel 7 hergestellten S-[2-(2-Hydroxy-2-phenyläthylamino)-äthyl]-isothiuroniumchloridhydrochlorid wurden in 8 ml Äthylenglykolmonoacetat gelöst, und die Lösung wurde 70 Minuten bei 165°C erhitzt Nach Abkühlen wurde das gebildete Ammoniumchlorid abfiltriert, und das Filtrat in 50 ml DiäÜQ'Iäther gegossen. Die gewünschte Verbindung wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute: 3,1 g-73%; F.=222 bis 224°C
Herstellung der Endprodukte der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit Zwischenhalogenierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Vb:
Beispiel 21 2-Imino-3-{2-chloro-2-phenyl-äthyl)-thiazolidin
2535 g (0,1 Mol) 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-thiazolidin-hydrochlorid wurden in 100 ml Chloroform suspendiert Unter Rühren wurden zum Gemisch tropfenweise zuerst bei Zimmertemperatur und dann bei 50°C 12,5 g Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde schließlich 1 Stunde bei 50°C erhitzt und das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum ι entfernt. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, was das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung in 80%iger Ausbeute ergab. Die Verbindung eignete sich zur Synthese der Verbindung von Bei: oiel 22.
κι Das Bromanaloge wurde in der gleichen Weise aus Thionylbromid und dem Hydrobromid von 2-lmino-3-(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-thiazolidin hergestellt.
Beispiel 22
6-Pheny!-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[2,1-b]thiazol A. Methode A
27,7 g 2-Imino-3-(2-chloro-2-phenyläthyl)-thiazolidin
in wurden 1 Stunde auf einem Dampfbad mit 200 ml 2 n-Natriumcarbonatlösung erhitzt. Während dieser Zeit bildete sich ein öl, das sich beim Abkühlen verfestigte.
Es wurde abgetrennt und aus 20%igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert, was die gewünschte Verbin-
2Ί dung ergab. Das Hydrochlorid wurde durch Auflösen
der Base in Äthanol und Sättigen der Lösung mit trokkenem Chlorwasserstoff erhalten.
Beispiel 23
"' 6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazol (direkte Methode)
25,9 g 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-thiazolidinhydrochlorid wurden in 200 g Polyphosphorsäure
r, unter Rühren 4 Stunden lang bei 185°C erhitzt. Das Gemisch wurde bei 100°C unter Rühren in 1 1 Wasser gegossen und die Lösung mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Beim Verdampfen des Lösungsmittels blieb das ge-
4(i wünschte Produkt als freie Base zurück.
Beispiel 24
4' 2-Imino-3-[2-chloro-2-(2-thienyl)-äthyl]-
thiazolidinhydrochlorid
Beispiel 21 wurde, wie oben beschrieben, wiederholt, wobei jedoch 26,45 g (0,1 Mol) 2-Imino-3-[2-hydroxj -)0 2-(2-thienyl)-äthyl]-thiazolidin-hydrochIorid anstatt 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-thiazolidin-hydrochlorid verwendet wurden. Das gewünschte Produkt wurde in guter Ausbeute und Reinheit erhalten und zur Synthese gemäß Beispiel 25 verwendet
Beispiel 25 6-(2-Thienyl)-23Ä6-tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazol
Das in Beispiel 24 erhaltene Produkt wurde 1 Stunde auf einem Dampfbad mit 200 ml 2 n-Natriumcarbonatlösung erhitzt Während dieser Zeit bildete sich ein öl, das sich beim Abkühlen verfestigte. Es wurde abgetrennt und aus 20%igem wäßrigen Äthanol umkristalli-
ö5 siert, was die gewünschte Verbindung ergab. Das Hydrochlorid wurde durch Auflösen der Base in Äthanol und Sättigen mit trockenem Chlorwasserstoff erhalten.
Beispiel 26
2-Imino-3-(2-chIoro-2-phenyläthyI)-thiazolidinhydrochlorid
258,5 g 2-Imino-3-i2-hydroxy-2-phenyIäthyl)-thiazolidinhydrochlorid wurden in 1500 ml Chloroform suspendiert Das Gemisch wurde heftig gerührt und bei 35° C gehalten, während 120 g Thionylchlorid tropfenweise innerhalb 1 Stunde zugefügt wurde. Das Rühren wurde eine weitere Stunde bei 35 bis 40° C fortgesetzt Dann wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und das rohe Reaktionsprodukt abfiltriert Es wurde mit Ch'oroform gewaschen und getrocknet, was 251 g der gewünschten Verbindung in einer mehr als 90%igen Reinheit ergab. Umkristallisation einer Probe aus absoEutem Äthanol, das trockenen Chlorwasserstoff ent hielt, ergab farblose Kristalle vom F. = 205 bis 208° C. Das Rohprodukt eigenete sich für den Ringschluß, wie in Beispiel 27 beschrieben.
Beispiel 27
6-Phenyl-2.3.5.6-tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazolhydrochlorid
Das Produkt von Beispiel 26 wurde in die gewünschte Verbindung überführt und umkristallisiert, wie in Beispiel 22 beschrieben. Es wurden 168 g praktisch reines Prooukt vom F. = 255 bis 256°C erhalten.
Die Beispiele 1, 9. 26 und 27 sowie 2. 10 und 28 zeigen aufeinanderfolgend bevorzugte Folgen von Arbeitsweisen zur Synthese von 6-Phenyl-2.3,5,6-tetrahydroimidazo[2.1-b]thiazol-hydrochlorid.
Beispiel 28
6-Phenyl-2.3.5.6-tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazoI-hydrochlorid
258.5 g 2Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyI)-thiazolidinhydrochiorid wurden in 1000 ml 1.2-Dichloräthan (EDC) suspendiert Das Gemisch wurde auf 40°C erhitzt, und unter Rühren wurden 132 g Thionylchlorid innerhalb 10 Minuten zugefügt Das Rühren wurde bei 40° C fortgesetzt, bis kein Gas mehr entwickelt wurde
ϊ Dannn wurden langsam unter Rühren 500 ml kaltes Wasser und dann 520 g feste Natriumbicarbonat zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter Rühren auf 600C erhitzt und bei dieser Temperatur gehalten, bis kein Gas mehr entwickelt wurde (l'/2 Stunden). Das Reaktions-
Hi gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und die Dichloräthanschicht abgetrennt und über Natriumcarbonat getrocknet Das Natriumcarbonat wurde zweimal mit je 250 ml Dichloräthan gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit je 250 ml Dichlor
ι ϊ äthan extrahiert und das Natriumcarbonat weiter nacheinander mit diesen Extrakten gewaschen. Danr wurden 40 g trockener Chlorwasserstoff in die Dichlor· äthar.lösung eingeleitet. Die Lösung wurde zum Sieder erhitzt, und 50 ml Dichloräthan wurden abdestilliert Nach Abkühlen kristallisierte die gewünschie Verbin dung in hoher Reinheit. Die Ausbeute betrug 226 g (94%) vom F. = 253 bis 254° C.
Auf die gleiche Weise wurden die folgender 6-R-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazolhydro-
2> chloride erhalten:
a) R = 2-Furyl (Hydrochlorid).
b) R = o-Nitrophenyl (Hydrochlorid).
c) R = m-Nitrophenyl (Hydrochlorid).
d) R = p-Nitrophenyl (Hydrochlorid). c) R = m-Bromophenyl (Hydrochlorid). QR = o-Chlorophenyl (Hydrochlorid). g) R = m-Chlorophenyl (Hydrochlorid). h) R = p-Fluorophenyl (Hydrochlorid). i) R = 4-Thiazolyl (Dihydrochlorid).
k) R = 23,4-Trichlorphenyl (Hydrochlorid). 1) R = p-Tolyl (Hydrochlorid).

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten 2r3A6-Tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazolen der allgemeinen Formel I
2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Stufe a) mindestens II/2 Mol Äthylenimin je Mol des Epoxids verwendet werden.
DE1795651A 1965-07-19 1966-07-13 Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten 233,6-Tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazolen Expired DE1795651C3 (de)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU61653/65A AU409983B2 (en) 1965-07-19 1965-07-19 Process for the manufacture of thia zolidines and thiazolidines produced thereby
AU6193165 1965-07-26
AU6341565 1965-08-31
AU6378665 1965-09-08
US56509266A 1966-07-14 1966-07-14
US240827A US3862166A (en) 1965-07-19 1972-04-03 Certain 3-haloethyl-2-iminothiazolidine
US00240773A US3828061A (en) 1965-07-19 1972-04-03 Multi-step process for preparing 2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)thiazoles

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1795651A1 DE1795651A1 (de) 1973-04-12
DE1795651B2 true DE1795651B2 (de) 1979-01-04
DE1795651C3 DE1795651C3 (de) 1979-09-13

Family

ID=27560622

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1795651A Expired DE1795651C3 (de) 1965-07-19 1966-07-13 Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten 233,6-Tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazolen
DE19661795650 Pending DE1795650A1 (de) 1965-07-19 1966-07-13 Verfahren zur herstellung von biologisch aktiven verbindungen
DE19661695249 Pending DE1695249A1 (de) 1965-07-19 1966-07-13 Verfahren zur Herstellung von biologisch wirksamen Verbindungen

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19661795650 Pending DE1795650A1 (de) 1965-07-19 1966-07-13 Verfahren zur herstellung von biologisch aktiven verbindungen
DE19661695249 Pending DE1695249A1 (de) 1965-07-19 1966-07-13 Verfahren zur Herstellung von biologisch wirksamen Verbindungen

Country Status (14)

Country Link
US (4) US3759937A (de)
AU (1) AU409983B2 (de)
BE (1) BE684340A (de)
BR (1) BR6681363D0 (de)
CH (2) CH562233A5 (de)
CS (2) CS155142B2 (de)
DE (3) DE1795651C3 (de)
DK (1) DK125996B (de)
FR (1) FR1502712A (de)
GB (3) GB1131798A (de)
IL (3) IL34051A (de)
NL (1) NL6610166A (de)
SE (2) SE323382B (de)
YU (2) YU32997B (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
OA04567A (fr) * 1972-11-30 1980-05-31 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de l'imidazo (2,1-b) thiazole et leur préparation.
GB1475891A (en) * 1973-06-18 1977-06-10 American Cyanamid Co Method of preparing dl-or l-tetramisole and acid addition salts thereof
US4107170A (en) * 1975-10-29 1978-08-15 American Cyanamid Company Method of preparing dl 6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-[2,1-b]thiazole and acid addition salts thereof
GB1533347A (en) * 1976-10-22 1978-11-22 Pfizer Ltd Anthelmintic compounds
CA2028756A1 (en) * 1989-11-24 1991-05-25 Alfons H. M. Raeymaekers Immunostimulating 6-aryl-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazole derivatives
US6291370B1 (en) * 1999-09-01 2001-09-18 Harodite Industries, Inc. Chopped fiberglass laminate for automotive headliners and method of fabrication
EP2298337B1 (de) * 2003-12-09 2017-02-22 Novo Nordisk A/S Regulierung des bevorzuchtes nahrungsaufnahmen mit verwendung von GLP-1 agonisten
CN1950078A (zh) * 2004-06-11 2007-04-18 诺和诺德公司 使用glp－1激动剂抵抗药物诱发的肥胖
CN111377949B (zh) * 2020-03-18 2021-05-14 山东国邦药业有限公司 一种四咪唑游离碱制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3547996A (en) * 1965-10-05 1970-12-15 American Cyanamid Co Di 2 - (2 - ((beta - hydroxyphenethyl)amino)ethyl) - 2 - thiopseudourea and hydrochloride salt thereof
US3679696A (en) * 1965-10-05 1972-07-25 American Cyanamid Co METHOD OF PREPARING d1 6-PHENYL-2,3,5,6-TETRAHYDROIMIDAZO {8 2,1-b{9 -THIAZOLE HYDROCHLORIDE
US3642809A (en) * 1965-10-05 1972-02-15 American Cyanamid Co Method for producing 2 3 5 6-tetra hydroimidazo-(2 1-b)thiazoles
US3624099A (en) * 1965-10-05 1971-11-30 American Cyanamid Co Process of preparing 2 -imino-{60 phenyl 3-thiazolidineethanol acid salts
US3297708A (en) * 1965-10-06 1967-01-10 American Cyanamid Co Method of preparing thiazolidines
NL129632C (de) * 1965-12-10

Also Published As

Publication number Publication date
YU140166A (en) 1975-08-31
DE1795651C3 (de) 1979-09-13
YU65473A (en) 1982-05-31
AU409983B2 (en) 1970-12-31
CS155143B2 (de) 1974-05-30
US3927097A (en) 1975-12-16
DE1795651A1 (de) 1973-04-12
YU32997B (en) 1976-03-31
US3759937A (en) 1973-09-18
CS155142B2 (de) 1974-05-30
GB1131799A (en) 1968-10-30
CH562233A5 (de) 1975-05-30
IL34052A (en) 1970-08-19
CH490376A (de) 1970-05-15
DE1795652A1 (de) 1972-10-26
SE370078B (de) 1974-09-30
DE1695249A1 (de) 1970-09-17
US3862166A (en) 1975-01-21
NL6610166A (de) 1967-01-20
DK125996B (da) 1973-05-28
DE1795650A1 (de) 1973-05-24
DE1795652B2 (de) 1977-01-20
GB1131798A (en) 1968-10-30
FR1502712A (fr) 1967-11-24
GB1131800A (en) 1968-10-30
IL26123A (en) 1970-08-19
BR6681363D0 (pt) 1973-12-27
SE323382B (de) 1970-05-04
AU6165365A (en) 1968-01-18
IL34051A (en) 1970-08-19
US3828061A (en) 1974-08-06
BE684340A (de) 1967-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2611690C2 (de)
DE69731835T2 (de) Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten des florfenicols
DE3015587A1 (de) Verfahren zur herstellung von acylcyaniden
CH621800A5 (de)
DE1795651C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten 233,6-Tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazolen
EP0200051B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Imidaten
DE2934746A1 (de) Oxoimidazolinalkansaeuren, deren salze und ester sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
AT391470B (de) Verfahren zur herstellung von 1-(2-(5hu850111104/85
DE2624254C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Thieno[3,2-c]pyridinen
DD249479A5 (de) Verfahren zur herstellung von propionamidin-derivaten
DE3225249C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Dimethyl(N-Cyanimido) Carbonat
DE887816C (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Nitrophenyl-2-amino-propan-1, 3-diolderivaten
EP0003052B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-chlormethylimidazol
EP0115811B1 (de) 2,4-Dichlor-5-thiazolcarboxaldehyd und ein Verfahren zu seiner Herstellung
DE1292664B (de) 1, 2, 3, 5, 6-Pentathiacycloheptan, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung
EP0492347B1 (de) Verfahren zur Herstellung von threo-4-Alkoxy-5-(arylhydroxymethyl)-2(5H)-furanonen
EP3263549B1 (de) Verfahren zur synthese von 1,1-diamino-2,2-dinitroethylen (fox-7) oder eines salzes davon
EP0169482B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-2H-thiopyran-3-carboxaldehyden
EP1682513B1 (de) Verfahren zur herstellung von cyclischen n-substituierten alpha-iminocarbons uren
AT266830B (de) Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinen
AT263024B (de) Verfahren zur Herstellung von Aziridinen
DE2252122A1 (de) Oxazolo-chinazoline und verfahren zu ihrer herstellung
DE2744956A1 (de) Verfahren zur herstellung von n hoch 1 -(2'-furanidyl)-5-fluor- uracil
AT381938B (de) Verfahren zur herstellung von neuen spirobenzofuranonverbindungen
DE69227890T2 (de) Verfahren zur herstellung von 5-amino-3-methylpyrazol

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)