DE1795096C3 - Formgebilde für insbesondere die chirurgische Prothetik - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft Formgebilde von neuartigem Aufbau, die vor allem für protheüsche Gebilde für chirurgische Anwendung geeignet sind und ein Verfahren zum Herstellen solcher Gebilde.

Ein solches Formgebilde nach der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem innigen, homogenen Gemisch eines wasserunlöslichen , mikrokristallinen, ionisierbaren Kollagensalzes, in dem mindestens 1 Gew.-% der Kollagenteilchen mit einer Teilchengröße von nicht über 1 Mikron in Form von Bündeln von Tropokollageneinheiten besteht und das als 0,5%ige Dispersion in einem verschlossenen Behälter bei 5° C über 100 Stunden ein viskositätsstabiles Soliquid von pH etwa 3,2 ±0,2 bildet und Calciumphosphat im Verhältnis Kollagensalz : CalciumnhosDhat gleich 1 :0,01 bis 20 besteht.

Das ionisierbare Kollagensalz enthält zweckmäßig 04 bis 0,7 Millimol an gebundener Säure (berechnet als HCl) pro Gramm Kollagen.

Das Kollagensalz ist bevorzugt ein Zitronensauresalz oder Salzsäuresalz des Kollagens.

Bevorzugt sind für gewisse Zwecke Gemische, die 1 bis 10 Gew-% des Karbonationes, bezogen auf das Phosphation, enthalten. Die erfindungsgemäßen Formgebilde können zweckmäßig auch 0,05 bis 2 Gew.-% Fluoridion - bezogen auf Phosphation - enthalten.

Im einzelnen wird hierauf und auf das Verfahren näher in der nachfolgenden Beschreibung eingegangen. Die Erfindung geht von folgenden Erkenntnissen aus: Das Skelett von Wirbeltieren besteht aus Knorpeln und Knochen; im embryonalen Zustand bildet Knorpel das tragende Skelett, dessen größerer Teil mit fortschreitendem Wachstum durch Knochen ersetzt wird Knorpel aber bleibt noch bei Erwachsenen an den Verbindungsstellen der Knochen und andernortes, z. B. in Ohr und Nase vorhanden. Hauptbestandteil an Knorpel- und Knochengewebe ist Kollagen und sein anorganischer Bestandteil sowohl im Knorpel- wie Knochengewebe ist ein Calciumphosphatkomplex oder es sind Verbindungen, wie Hydroxyapatit. Maßgebliche anorganische Bestandteile stellen Calcium, Magnesium, Phosphatreste, Karbonatreste, der Fluoridrest und Wasser dar, wobei die Verbindungen mit unterschiedlichen Zusammensetzungen allgemein zu der Apatitgruppe gehören. In Spurenmengen sind noch weitere anorganische Ionen vorhanden und ferner ist noch weiteres organisches Material vorhanden, so z. B. finden sich in geringen Mengen in den Knochengeweben Aluminium, Bor, Barium, Chlor, Kupfer, Eisen, Blei, Mangan, Kalium, Natrium, Strontium und Zinn, und Arsen, Wismut, Lithium, Molybdän, Nickel, Selen, Silizium, Silber und Zink sind u.a. spektrographisch festgestellt worden. Allgemein beruhen feststellbare Unterschiede in Härte und Flexibilität von Knorpel- und Knochengeweben auf ihrer unterschiedlichen Zusammensetzung, wie vor allem dem Unterschied im Verhältnis von Kollagen zu anorganischen Anteilen, insbesondere an Calciumphosphatverbindungen, sowie der morphologischen Gebildestruktur.

Knochengewebe besteht aus Bündeln von kollagenartigen Fasern in einer amorphen Matrix, wahrscheinlich einem Protein-Polysaccharid-Komplex, der mit Calciumphosphatkomplexen oder -verbindungen durchsetzt ist. Auch Schwefel liegt vor als offenbar Estersulfat, das den Polysacchariden zugeordnet ist Unterschiede in Härte und weiteren Eigenschaften von Knochengeweben können vielleicht Abweichungen der Anteile an Calciumcarbonat und ferner an Magnesium, Fluor oder z. B. Karbonat aufweisen, die oberflächlich als Hydroxyapatitkristalle oder als solche des Fluorid- und Karbonatrestes, der den Hydroxyrest ersetzt. Unabhängig von der genauen Art, wie solche zusätzlichen Substanzen den Calciumphosphatverbindungen zugeordnet sind, verändern sie offensichtlich die Kristallgitter der Phosphatverbindungen. Unterschiede in den typischen physikalischen Eigenschaften werden ebenfalls durch die Morphologie des spezifischen oder individuellen Knochengewebes beeinflußt. Allgemein gesehen, beläuft sich das Verhältnis des kollagenartigen Materials zu dem anorganischen Material in den menschlichen Knochen auf geringfügig kleiner als 1 :3,

ipd verändert sich von etwa 1 :2,65 auf etwa 1 :2,89 in Jem menschlichen Oberschenkelknochen, bezogen auf das Gewicht des trockenen entfetteten Knochens. Die abigen Angaben stellen natürlich eine sehr starke Vereinfachung von Struktur und Zusammensetzung eines Knochengewebes dar, das in Wirklichkeit -inen komplizierten Aufbau darstellt, der in seiner g. .^n Zusammensetzung je nach Alcer, lndividualita, und Objektspezies mannigfache Abweichung aufweisen kann. Wie man derartige Gewebeformgebilde bilden kann auf diese Weise, ist noch nicht hinreichend theoretisch geklärt Physikalisch-chemische Theorien u. a., um Zahnsteinbildung zu erklären, können vielleicht auch einen Schluß auf auch die Bildung von Knochengewebe erlauben. Nach dieser Theorie nimmt man etwa an, daß Speichel als kolloidale Lösung von Proteinen mehr oder weniger mit Calcium- und Posphationen gesättigt isL Seine Oberflächenspannung dürfte dann dazu führen, daß sich die Proteine an der Oberfläche des Speichels konzentrieren, dadurch die Viskosität der Flüssigkeit sich verringert, sich anorganische Salze absetzen und auf den Zahnoberflächen sich niederschlagen.

Nach allen diesen Erkenntnissen war es jedoch bisher nicht möglich, Knorpel- und Knochengewebe den gegebenen Anforderungen entsprechend synthetisch nachzuahmen.

In der Knochenchirurgie hat man bisher wohl eine Vielzahl an Materialien, einschließlich Knochen als solchen, ferner sogenannte Knochenabkömmlinge und künstliche Ersatzmittel verwendet. Unter »Knochenabkömmlingen« versteht man ein Material aus Knochen, aus denen bestimmte Bestandteile, wie Mineralien, Proteine, Fettstoffe und Wasser beseitigt wurden. Zu den künstlichen Ersatzmitteln rechnen ferner Metalle, Legierungen, Kunststoff-Polymerisate, Calziumsulfat und Hydroxyapatit

Der Chemismus der schwer löslichen Calziurnphosphatsalze, insbesondere des Systems CaFjOs-2H2O und die genaue Struktur, wie im natürlichen Knorpel- und Knochengewebe vorliegend, ist sehr kompliziert. Der Begriff »Calziumphosphat« ist deshalb im Vorliegenden allgemein dahin zu verstehen, daß Dicalziumphosphat, Tricalziumphosphat, Octacalciumphosphat, Hydroxyapatit, Carbonatapatit, Chlorapatit, Fluorapatit und Gemische derselben jedenfalls in diesem Begriff eingeschlossen sein sollen.

Die Erfindung hat sich danach die Aufgabe gestellt, ein Gebilde zu schaffen, das einem Knorpel- sowie Knochengewebe nach allen diesen Erkenntnissen besser als derartig vorbekannte künstliche Ersatzmittel weitgehend entsprechen soll. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zum Herstellen solcher Gebilde, womit den Ansprüchen an ein Formgebilde für insbesondere chirurgische Anforderungen besser entsprochen werden kann.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein durch Behandeln von Kollagen mit einer wäßrigen, sauren Lösung von pH 1,6 bis 2,6 und Vermählen des hydrolysierten Materials in einer wäßrigen Flüssigkeit erhaltenes wasserunlösliches, ionisierbares mikrokristallines Kollagensalz mit Calciumphosphat in Wasser in einem Mengenverhältnis von Kollagensalz : Calciumphosphat = 1 :0,01 bis 20 aufschlämmt und innigst vermischt das Gebilde verformt und nach dem Verformen auf gewünschten Feststoffgehalt trocknet. Vorteilhaft ist für manche Fälle eine Gefriertrocknung des geformten Gemisches. Ferner ist es zweckmäßig, daß das geformte Gemisch auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 5 bis 25% zu trocknen und sodann in einer inerten Atmosphäre auf eine Temperatur von etwa 100° C bis 150° C über eine Dauer von 2 bis 10 Stunden zu erhitzen.

Da Knorpel und Knochen mannigfachen Beanspruchungen, wie der Zusammendrückung, der Biegung oder Torsion widerstehen müssen, so wurde ferner gefunden, daß die Widerstandsfähigkeit gegenüber manchen solcher Kräfte dadurch gesteigert werden kann, daß man in die wäßrige Dispersion oder das Gel noch Fasern einarbeitet die als Verstärkungselemente wirken. Solche Fasern können sein synthetische Polymere, wie Polyester, Polyamide, Polytetrafluoräthylenfasern, Polyoiefinfasern und auch solche von Polycarbonaten oder aus natürlichen Polymeren, wie Kollagen, Cellulose oder Chitin. Derartige Fasern können beliebige, d. h. übliche Abmessungen aufweisen und Stärken zwischen etwa 1 bis 10 Denier und Längen von 6 mm bis zu Stapelfasernlängen von 37 mm haben, können einzeln beigegeben oder auch in ein poröses oder durchsichtiges Textilgut in Form von Folien oder Schläuchen oder andere Gestalt verfilzt, verwoben oder gewirkt beigegeben werden und mit der mikrokristallinen Kollagen-Calciumphosphat-Dispersion imprägniert oder überzogen sein. Die Menge der Fasern kann von 1 bis 80 Gew. -% und vorzugsweise 15 bis 60 Gew.-% des fertigen Produktes, je nach dem in Frage kommenden Anwendungsgebiet ausmachen.

Gegenstand des DBP 16 20 797 ist ein Verfahren zur Herstellung einer wasserunlöslichen Kollagenverbindung in mikrokristalliner, kolloidaler Form aus Kollagen und die Patentanmeldung P 16 17 479.1- 41 betrifft die Verwendung der nach diesem Verfahren hergestellten Kollagenverbindung. Diese Kollagenform liegt in einem physikalischen Zustand zwischen gequollenen Kollagenfibrillen und tropokollagener Einheiten vor. Diese Kollagenform ist wasserunlöslich, teilchenförmig und kolloidal, praktisch frei von molekularem Tropokollagen und wasserlöslichen Abbauprodukten. Die Mikrokristalle oder Teilchen bestehen aus Bündeln von Tropokollagenaggregaten von unterschiedlicher Länge entsprechend einer einzelnen Tropokollageneinheit (etwa 25 bis 50 A) bis unter 1 Mikron und besitzen Durchmesser von etwa 25Ä bis zu einigen 100 Ä.

Für die erfindungsgemäßen Zwecke sollte diese Kollagenform wenigstens 1 Gew.-% Submikron an kolloidalen Kollagenteilchen enthalten. Diese Form des Kollagens, ein wasserunlösliches ionisierbares Salz des Kollagens hat die besondere Eigenschaft ein wäßriges Soliquid oder nichtelastisches Gel in Konzentrationen von 0,5% des dispergierten Salzes zu bilden. Das Gel hat einen pH-Wert von etwa 3,2 ±0,2 und eine praktisch gleichbleibende Viskosität von mindestens 100 Stunden bei +5° C, wenn es in einem geschlossenen Behältnis verwahrt wird.

Darin liegt erkennbar ein grundsätzlicher Unterschied gegenüber wäßrigen elastischen oder emulsoiden Gelen von Tropokollagen und Kollagenabbauprodukten, wie Gelatine, die beim Abstehen sich alsbald zu kautschukartigen Massen verdicken oder jedenfalls erheblich in ihrer Viskosität zunehmen.

Diese neue physikalische Form des Kollagens wird aus nicht denaturiertem Kollagen vermittels Behandeln des nicht denaturierten Kollagens mit verdünnten Säurelösungen, mit einem pH-Weri von etwa 1,6 bis 2.6 hergestellt. Das behandelte Kollagen wird sodann mechanisch in einer wässrigen Flüssigkeit zerkleinert.

bis wenigstens etwa 1% und vorzugsweise 25 bis 85% oder mehr auf eine Submikron kolloidale Größe zerkleinert worden sind, Kollagenfibrillen zeigen eine morphologisch sich wiederholende Bandstruktur, wie bei dem Herstellen diesel neuen physikalischen Form des Kollagens zerstört wird und die einzelnen oder mikrokristallinen Teilchen sind Fragmente des Sandes, und zwar aggregierte Tropokollageneinheiten.

Die Wirkung der Säure ist eine Dreifache. Erstens dient die Säure dazu, ein begrenztes Quellen der Fasern zu verursachen, zweitens erfolgt eine begrenzte Hydrolyse ausgewählter Peptidverknüpfungen im Inneren der nichtkristallinen oder amorphen Gebiete der Kollagenfibrillen, so daß die sich anschließende mechanische Zerkleinerung eine leichte Zerlegung der geschwächten Morphologie im mikrokristalline Teilchen mit Abmessungen ermöglicht, die zwischen denjenigen der Tropokollageu und Kollagenfibrillen liegen. Drittens setzt sich ein Teil der Säure mit den freien primären Aminogruppen des Kollagens unter _ω Ausbilden eines Produktes um, das als Kollagensalz bezeichnet werden kann, das in Gegenwart von Wasser ionisiert wird.

Zu geeigneten Säuren gehören sowohl anorganische als auch ionisierbare organische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Phophorsäure, Cyanessigsäure, Essigsäure und Zitronensäure. Zitronensäure und Salzsäure sind praktisch äquivalent und ermöglichen eine einfache Flexibilität und Leichtigkeit der Steuerung bei dem Behandeln des Kollagens. Der Begriff »Leichtigkeit der Steuerung« bezieht sich auf die Fähigkeit, das Quellen und die Hydrolyse der Kollagenfasern an dem Punkt zu unterbrechen, wo das unlösliche, kolloidale Material gebildet und aufrechterhalten wird, wobei der schnelle Abbau des Kollagens in ein lösliches Abbauprodukt verhindert wird. Anstelle von Säuren können auch in zufriedenstellender Weise saure Salze abgewandt werden. So können z. B. Dihydrogennatrium- oder ammoniumphosphate an die Stelle der Phophorsäure treten oder es können Ammonium- oder Natriumhydrogensulfate an die Stelle der Schwefelsäure treten. In jederlei Hinsicht ist Salzsäure bevorzugt.

Eine der bevorzugten Kollagenquellen ist gereinigte Rinderhaut und für die erfindungsgemäßen Zwecke kann die Haut in einer zermahlenen, faserförmigen Form angewandt werden und wird der Extraktion mit organischen Flüssigkeiten, wie Aceton unterworfen, um so den Gehalt an Fettstoffen zu verringern.

Bei dem Herstellen der erfindungsgemäßen synthetischen, knorpelartigen und knoclienartigen Strukturen wird mesoamorphes Calciumsulfat mit einem wäßrigen Gel des wasserunlöslichen, ionisierbaren, mikrokristallinen Kollagensalzes vermischt. Da Knochengewebe etwas Zitronensäure und Phosphatsalz enthalten, kann das mikrokristalline Kollagen vermittels Behandeln des Kollagen-Ausgangsmaterials mit Zitronensäure oder Phosphorsäure oder einem sauren Phophatsalz hergestellt werden, um so das Vorliegen von Stoffen, die man als Fremdionen bezeichnen kann, in dem Piroduk: zu vermeiden. Das Calciumphosphat kann durch Vermisehen von Lösungen eines löslichen Phosphates, wie z. B. Natriumphosphat und einem löslichen Calciumsalz, wie z. B. Calciumacetat dergestalt, daß das angestrebte Molverhältnis von Calcium zu Phosphat mit vorzugsweise einem Verhältnis von 1,6:1 ausgebildet wird, hergestellt werden.

Bei der biologischen Bildung von Knochengewebe und insbesondere dem harten Gewebe der Zähne wird eine Apatit-Karbonat-Verbindung gebildet, die scheinbar für die extreme Härte eines derartigen Gewebes verantwortlich ist. Bei dem Herstellen der erfindung_Sg_e. mäßen Strukturen können die gewünschten Mengen der verschiedenen Ionen in die Gelgemische eingebracht werden und zwar vorzugsweise bei dem Ausbilden des Calciumphosphates, um so relative Verhältnisse zu erzielen, die angenähert denjenigen des natürlichen Knochengewebes sind. Zusätzlich zu z. B. dem Karbonation und dem Fluoridion können etwa 1 bis 10 Mo!-% und vorzugsweise 2 bis 5% des Phosphations durch das Karbonation ersetzt werden und es können etwa 0,05 bis 2Mol-°/o, vorzugsweise 0,1 bis 0,6%, des Phosphations durch das Fluoridion ersetzt werden. Dort wo man andere Ionen, wie Karbonat- und Fluoridionen einarbeiten will, werden vorzugsweise Lösungen von Salzen, wie Natriumkarbonat und Natriumfluorid während des Herstellens des Calciumphosphates zugesetzt. Vorzugsweise werden diese Lösungen der löslichen Phosphatlösung zugesetzt, so daß bei dem Vermischen mit der Lösung des Cakäumsalzes die die anderen Ionen enthaltenden Salze zusammen mit dem Calciumsulfat ausfallen.

Die Lösungen der löslichen Salze werden vorzugsweise unter kräftigem Rühren vermischt Die erhaltene Aufschlämmung der unlöslichen Salze wird allgemein einen alkalischen pH-Wert von 10,5 bis etwa 12 aufweisen. Das mesoamorphe Calciumphosphat wird vermittels Abfiltrieren abgetrennt und gründlich mit Wasser gewaschen, um so die löslichen Salze zu entfernen. Das gewonnene feuchte Salze wird in Wasser aufgeschlämmt und unmittelbar vor dem Zusatz der Aufschlämmung zu einem wäßrigen Gel des mikrokristallinen Kollagensalzes wird der pH-Wert der Aufschlämmung vorzugsweise auf einen pH-Wert von etwa 3 bis 5 durch Zusatz von Essigsäure eingestellt

Dort wo das Verhältnis von Calciumphosphat zu Kollagen innerhalb des oberen Teils des Bereiches liegt, bildet das Gemisch nach dem Trocknen eine weiße, knochenartige Struktur. Dort wo das Verhältnis an Calciumphosphat zu Kollagen in dem unteren Teil chs Bereiches liegt, trennt sich das Gemisch nach Stehen über Nacht bei einer Temperatur von etwa 5° C unter Ausbilden einer nichtgelatinösen Masse am oberen Ende, die nach dem Abtrennen von der unteren Wasserschicht und Trocknen eine bernsteinfarbige, knorpelartige Struktur bildet

Bei Knochengewebe kann die Zusammensetzung unterschiedlicher Knochen und unterschiedlicher Teile der Knochen praktisch gleich sein, jedoch kann sich die physikalische Struktur von einer harten, dichten, kompakten Masse (massive oder Rindenknochen) bis zu einer sehr porösen Masse (Schwammknochen) verändern. Bei vielen chirurgischen Arbeiten ist eine schwammartige Struktur gegenüber einer harten, kompakten Rindenmasse bevorzugt, um so eine leichte Absorption des Blutes und erhöhte Absorptionsgeschwindigkeit durch den Körper und entsprechenden Ersatz durch neues, natürliches Knochengewebe zu ermöglichen. Bei dem Herstellen der erfindungsgemäßen Produkte kann die Kompaktheit und Porosität derselben dadurch geändert werden, daß die Zusammensetzung und die Verarbeitungsbedingungen einschließlich des Trocknungsverfahrens eine Veränderung erfahren.

Unter der Annahme einer festgelegten Zusammensetzung des Kollagengel-Calciumphosphat-Gemisches z. B. gleiche Gewichtsteile an mikrokristallinem KoIIa

gen und Calciumphosphat kann die Porosität des getrockneten entsprechenden Produktes dadurch abgeändert werden, daß die Menge an dispergierter Luft oder Gas in dem Gelgemisch eine Veränderung erfährt. Kin Gelgemisch, das praktisch kein dispergiertes Gas enthält, führt bei dem Trocknen im Ofen zu einem sehr harten, dichten Produkt, das ähnlich Rindenknochen ist. Ein gelüftetes Gelgemisch, das 40% dispergierte Luft oder Gas auf der Volumengrundlage enthält, führt nach dem Trocknen im Ofen zu einem Produkt, das eine sehr poröse innere Struktur aufweist, jedoch weisen die Oberflachenteile eine merklich geringere Porosität auf und sind hart und etwa hornartig. Andererseits bildet das gleiche Gclgemisch, das 40% dispergierte Luft oder Gas enthält, nach dem Gefriertrocknen ein Produkt mit praktisch einheitlicher Porosität, und die Oberflächenteile weisen angenähert die gleiche Struktur wie das Innere auf, das Produkt ähnelt Schwammknochen. Die Porosität kann ebenfalls durch Konzentration an Fettstoffen in dem Gelgemisch gesteuert werden. Im allgemeinen gilt, daß je höher der Gehalt an mikrokristallinem Kollagen des Gelgemisches, um so größer die Kompaktheit des Produktes. Gelgemische, die 20% oder mehr mikrokristallines Kollagen enthalten, bilden harte, kompakte Produkte, während diejenigen die höchsten 5% mikrokristallines Kollagen enthalten, sehr poröse Strukturen bilden. Vermittels Gefriertrocknung ausgebildete Strukturen zeigen die größte Porosität und die durch Lufttrocknung gebildeten eine geringere Porosität und diejenigen, die durch Ofentrocknung gebildet sind, zeigen die geringste Porosität.

Die erfindungsgemäßen Produkte können sich ausgehend von einer sehr weichen, zähen, schmiegsamen Struktur über eine feste, starre, schwammartige Struktur bis zu einer harten, kompakten, dichten rindenartigen Struktur in Abhängigkeit von der Zusammensetzung und Konzentration der Gelstruktur und dem genauen Trocknungsverfahren verändern. Zusätzlich zu den aufgrund dieser Bedingungen zur Verfugung stehenden Steuerungen kann die Härte der Produkte ebenfalls durch Einarbeiten weiterer Ionen, wie z. B: durch den Zusatz von Natriumphosphatlösung, bei dem Herstellen des Calciumphosphates verändert worden.

Der Pcstxtoffgchah der mikrokristallinen Koilagensalz-Dispersion oder soliquoiden Gels kann in Abhängigkeit von der Art des gewünschten Produktes verfinden werden. E:s können beständige, niehtelnstisc;he Gele mit einer so geringen Menge, wie 0,5 Gew.-°/o .si> fie«, mikrokristallinen Kollagensalzes ausgebildet werden. Für clic Knorpel- und Knochenprodukte können dir GoIc bis zu etwa 30% oder mehr an mikrokristallinem Kollagensulz enthalten.

Wiißripc Gele, dip aus den wasserunlöslichen. 5^S ifinisicrbnren, mikrokristallinen Kollngensulzen hergestellt worden sind, zeigen einen pH-Wert von etwn 2.t> bis etwn 3,8. und dir Gele mit optimalen Eigenschaften weisen einen pH-Wert von etwn 3.0 bis 3,4 auf Glücklicherweise wird eins mesoamorphr Calciumphos- ^mi phut in den mesokristullinen Zustand bei Raumtcmpcn* tür und bei pH-Werten von etwn 33 bis ^r>,f> umgewandelt. Somit kann bei Gemischen tier mikrokristallinen Kollugensal/dispcrsion und der Culciumphos ph»!-Aufschlämmung der pH-Wert dergestalt sein, dal' ^1% etwa optimale Gelhedingungen für die Veränderung de· Kristallstruktur des Cnlciuniphosphutes uufrechtcrhn· ten werden können. Bedingt durch die komplex«· hum des Nukleationsprozesses, der üblicherweise in dem Fall schwachlöslicher Salze auftritt, treten die Calciumionen und die Phosphationen mit den kolloidalen Kollagenteilchen in Wechselwirkung. Die Wechselwirkung schließt den Lösungstransport-Mechanismus der Ionen zu den Nukleationsstellen ein, die durch die Oberflächen der kolloidalen Kollagenteilchen gebildet werden.

Um die wasserunlöslichen und strukturell stabilen Produkte zu bilden, scheint es, daß das mikrokristalline, kolloidale Kollagen in einer derartigen Form vorliegen muß, daß eine Wechselwirkung mit den anorganischen Bestandteilen in Form des Calciumphosphates möglich wird. Die kolloidale, mikrokristalline Kollagendispersion oder Gel muß die Calcium- und Phosphalionen in einem derartigen Zustand enthalten, daß diesen so in Wechselwirkung treten können, daß die kristalline Struktur der anorganischen Bestandteile verändert wird. Anhand der obigen Erläuterung ergibt sich, daß das Produkt eine sehr innige und einheitliche Verteilung der verschiedenen Bestandteile aufweist.

Die Größe und Form der Calciumphosphatkristalle kann durch den Anteil der vorliegenden Karbonationen modifiziert werden. Im allgemeinen kristallisiert Hydroxyapatit in Nadelform und das Vorliegen kleiner Anteile an Karbonationen, wie z. B. bis zu etwa 25% Karbonationen, bezogen auf das Gewicht des Hydroxyapatits, neigt dann zu einer Verringerung der Länge der Kristalle. Wie weiter oben angegeben, weisen die Gele des Kollagensalzes einen pH-Wert von 3,0 bis 3,4 auf und der pH-Wert des Gels kann eingestellt werden, d.h. auf wenigstens 3,5 erhöht werden, um so Bedingungen zu schaffen, die für die Veränderung der Struktur des Calciumphosphates günstig sind.

Die Gemische werden auf einen Feuchtigkeits- oder Wassergehalt von etwa 5 bis 25% getrocknet. Dort wo poröse Strukturen angestrebt werden, wird das Trocknen vorzugsweise vermittels Gefriertrocknungsverfahren durchgeführt. Nachdem der Feuchtigkeitsgehalt auf einen Wert innerhalb dieses Bereiches verringert worden ist, werden die Strukturen vorzugsweise z. B. in einem Ofen in einer inerten Atmosphäre auf eine Temperatur von etwa 100 bis 150° C eine Zeitspanne von 2 bis 10 Stunden lang erhitzt. Diese Erhitzungsstufe führt zu einer wesentlichen Verbesserung der Stabilität der strukturellen Charakteristika der Produkte bei Vorliegen von wässrigen Flüssigkeiten.

Bei dem Ausbildung der knochenartigen Strukturen kann das mikrokristalline Gel mit den gegebenen Calciumphosphat-Verbindungen clinch öffnungen gepreßt und die erhaltenen gepreßten Faden miteinander vereinigt werden, ohne daß sich ein vollständiges Zusammenbauen der Fäden ergibt. Die Konzentration der ausgepreßten Masse kann ausreichend hoch sein, um ein Zusammenbringen der Faden eine kurze Strecke hinter der Auspreßstelle zu ermöglichen, oder die Fäden können vor Zusammenbringen derselben teilweise getrocknet werden. Die vereinigten Riden weiden sodiinii entweder in einem Ofen getrocknet oder dem Gefriertrocknungsverfnhren unterworfen. Vermittels dieses Verfahrens wird das Produkt offene langsseitige Kanüle besitzen und insbesondere wo die Produkte Gefriertrocknung erfuhren haben, können die einzelnen Fadenanteile eine feine poröse Inncnstriiklur aufweisen. Wahlweise können dir ausgepreßten Faden auf einem sich bewegenden oder hin und hergehend bewegten Sitmmelgefilß gesammelt werden und die Gruppe der Fiitlcn langsscitip bezüglich der Bewegung der Saminel itefalk bewegt werden, um so jede gewünschte

strukturelle Konfiguration der Fäden aufzubauen, wie es in der US-PS 30 82 481 gezeigt ist.

Die Ausführungsbeispiele dienen der weiteren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes.

Beispiel 1

Es wird eine Calciumphosphat-Aufschlämmung hergestellt, indem zunächst 4,78 Teile Trinatriumphosphat in 100 Teilen entionisierten Wassers gelöst werden. Die Trinatriumphosphatlösung wird sodann mit einer Lösung vermischt, die 17,6 Teile Calciumacetat in 100 Teilen entionisiertem Wasser enthält, wobei gerührt wird. Die erhaltene Aufschlämmung weist einen pH-Wert von 11,3 auf. Das Salz wird abgetrennt, unter Entfernen löslicher Salze gewaschen, in entionisiertem Wasser aufgeschlämmt und der pH-Wert sodann auf etwa 3,2 mittels Zusatz von Essigsäure verringert. Das mikrokristalline Kollagen wird hergestellt, indem 1 Gew.-Teil gemahlenes, im Vakuum gefriergetrocknetes Rinderkollagen mit 100 Teilen einer wäßrigen Lösung von Salzsäure mit einem pH-Wert von etwa 2,4 behandelt wird. Das behandelte Rtnderkollagen wird in eine Vorrichtung überführt, wo eine Zerkleinerung etwa 25 Minuten lang bei einer Temperatur erfolgt, die unter 25° C gehalten wird. Das erhaltene Gel weist einen pH-Wert von etwa 3,6 auf.

Es werden 250 Teile Calciumphosphat-Aufschlämmung sodann mit 250 Teilen des mikrokristallinen Kollagüngels unter Rühren vermischt. Das erhaltene Gemisch wird in einen Kühlschrank überführt, auf etwa 5° C abgekühlt und über Nacht in dem Kühlschrank gehalten. Es sammelt sich ein halbfestes, gelartiges Material an der Oberfläche der Flüssigkeit, das von derselben abgetrennt und in einem Ofen getrocknet wird. Das erhaltene Pordukt stellt ein bernsteinfarbiges Produkt dar und zeigt das Aussehen und fühlt sich an wie Knorpel.

Es wird eine weitere Probe in der gleichen Weise hergestellt, jedoch wird das erhaltene, halbfeste, gelartige Material 12 Stunden lang auf einen Wassergehalt von etwa 10% gefriergetrocknet (-40 bis -50°C, Vakuum 5 Mikron, Erhitzungszyklus nicht über 30° C unter Kondensation des sublimierten Wassers bei 60° C). Das erhaltene Produkt weist eine poröse Struktur auf. Nach Erhalten des gefriergetrockneten Produktes wird dasselbe in einen Ofen überführt und auf eine Temperatur von etwa 103° C eine Zeitspanne von 3 Stunden lang erhitzt.

Beide Produkte behalten ihre Struktur bei fortgesetztem Eintauchen in Wasser bei, wobei das ursprünglich knorpelartige Produkt recht weich und sehr schmiegsam wird, während das wärmebehandelte Produkt fest, jedoch schmiegsam bleibt. Aufgrund der Analyse enthalten die Produkte 2,54% Kalzium, 1,38% Phosphor und 12,96% Stickstoff.

Beispiel 2

Es wird Calciumphosphat vermittels Vermischen von Trinatriumphosphat und Calciumacctat-Lösungen, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Nach gründlichen Waschen des ausgefällten Salzes wird dasselbe in entionisiertem Wasser unter Ausbildung einer Aufschlämmung aufgeschlämmt, die angenähert 25 Gew.-% Culciuniphosphal enthält.

Es wird mikrokristallines Kollagensalz der Zitronensäure vermittels Aufschlämmen eines gemahlenen, im Vakuum gefriergetrockneten Rindcrkollagens in Wasser hergestellt, wobei die Aufschlämmung sodann unter Ausbilden einer Aufschlämmung, die angenähert 31% des dispergierten, gemahlenen Kollagens enthält, zentrifugiert wird. Es wird sodann ein Gemisch aus gleichen Teilchen Isopropanol und Wasser unter Verringern des Feststoffgehaltes der Aufschlämmung auf angenähert 10% zugesetzt. Es werden 2390 g dieser Aufschlämmung sodann mit 814 g Isopropanol vermischt und es werden 800 ml einer 1 N Lösung an Zitronensäure in Isopropanol der Aufschlämmung unter

ίο kontinuierlichem Rühren zugesetzt. Der pH-Wert der Flüssigkeit belauft sich auf etwa 2,9. Die Aufschlämmung wird sodann unter Verringern des Feststoffgehaltes auf etwa 31% zentrifugiert. Es werden zusätzliche Mengen an Isopropanol zugesetzt und die Aufschlämmung wird sodann einem Zentrifugieren unterworfen, um möglichst viel Flüssigkeit zu entfernen. Der Rückstand wird an der Luft getrocknet.

Das an der Luft getrocknete Produkt wird sodann mit entionisiertem Wasser vermischt und eine Zerkleinerung in einem Homogenisator bei einer Temperatur unter 25° C unter Ausbilden eines Suspensoides unterworfen, das 6% des zerkleinerten, mikrokristallinen Kollagensalzes enthält.

Der pH-Wert der Aufschlämmung des Calciumphosphates wird auf einen pH-Wert von 3 mittels Zusatz von Essigsäure eingestellt. Zu 300 Teilen des Suspensoides wird eine ausreichende Menge der Calciumphosphat- Aufschlämmung unter Ausbilden von 18 Teilen Calciumphosphat zugesetzt. Das Gemisch wird einem

kräftigen Rühren unterworfen, sodann entlüftet und in eine Schale mit einer Höhe von etwa 19 mm eingegossen. Man läßt an der Luft etwa 1 Woche lang trocknen. Das gebildete Suspensoid weist ein intensiv weißes Aussehen auf, und nach dem Trocknen ergibt sich ein erhebliches Einschrumpfen, jedoch ist das Produkt steif und hart. Nach dem Zerschneiden und Untersuchen der Schnittflächen unter dem Mikroskop ergibt sich eine feine, poröse, schwammartige Struktur. Aufgrund der Analyse enthält das Produkt 21,46% Calcium, 9,73% Phosphor und 7,88% Stickstoff.

Es wird ein Anteil des Produktes in einem Ofen auf eine Temperatur von etwa 103° C eine Zeitspanne von 2 Stunden lang erhitzt. Proben des ursprünglichen Produktes und des wärmebehandelten Produktes behalten ihre Struktur bei fortgesetztem Eintauchen in Wasser bei. Das ursprüngliche Produkt wird weich und sehr schmiegsam, jedoch bleibt das wärmebehandelte Produkt fest.

B e i s ρ i e I 3

Es wird ein mikrokristallines Kollagensalz der Zitronensäure in Übereinstimmung mit Beispiel 2 in entionisiertem Wasser unter Ausbilden eines 2%igcn Gels dispcrgicrt. Es wird dreibasisches Calciumphosphat mit Reagenzgüte in entionisiertem Wasser unter Ausbilden einer 25%igen Dispersion dispergiert. Zu 500 Teilen der mikrokristallinen Kollagensalz-Dispersion wird eine ausreichende Menge an Tricalciumphosphat-Despersion unter Ausbilden von 10Teilen Caiciumphosphat zugesetzt. Der pH-Wert des erhaltenen Gemisches wird sodann auf einen Wert von 3,2 mittels Zusatz einer 1 N Lösung Zitronensäure in entionisiertem Wasser eingestellt. Zunächst stellt das Gemisch eine einheitlich viskose, weiße, flüssige Masse dar und

nach Einstellen des pH-Wertes und Stehenlassen der Masse trennt sich dieselbe in eine weiße, halbfcstc, gelartige Masse an der Oberfläche einer relativ klardtirchsichtigcn Flüssigkeit.

Die halbfeste, ge'artige Masse wird von der Flüssigkeit abgetrennt, und stellt nach dem Trocknen eine harte, weiße, knochenartige Struktur dar, die zerschnitten und spangebend behandelt werden kann. Nach dem Einbringen in Wasser absorbiert das Produkt etwa 40% Wasser, zerfällt jedoch nicht.

Beispiel 4

Es wird ein mikrokristallines Kollagensalz der Zitronensäure, wie im Beispiel 2 beschrieben, in entionisiertem Wasser unter Ausbilden eines 6%igen Gels dispergiert. Zu 200 Teilen des Gels wird eine ausreichende Menge einer 25%igen Aufschlämmung von Tricalciumphosphat in Reagenzgüte in entionisiertem Wasser so zugesetzt, daß sich 15 g des Phosphates ergeben. Das erhaltene Gemisch weist einen pH-Wert von 4,2 auf und wird in ein großes Glasrohr, mit einem Innendurchmesser von etwa 32 mm, überführt, und man läßt in dem Rohr teilweise trocknen. Nach ausreichendem Trocknen unter Einschrumpfen von den Wänden des Rohrs wird das Gemisch hieraus entfernt und an der Luft getrocknet. Das getrocknete Produkt ist weiß und zeigt nach dem Zerschneiden ein poröses Inneres, wobei die Oberflächenteile eine wesentlich geringere Porosität besitzen. Es weist ein verhorntes Aussehen auf.

In ähnlicher Weise wird ein Gemisch des dispergierten Kollagensalzes und tribasischem Calciumphosphat hergestellt und in einen ringförmigen Raum zwischen den Wänden eines Glasrohrs (Innendurchmesser 32 mm) und eines Gummirohrs mit einem Außendurchmesser von 19 mm, das in dem Glasrohr angeordnet ist, eingegossen. Das Gemisch wird gefroren und sodann aus dem Glasrohr vermittels Erwärmen desselben ausreichend unter Schmelzen des Oberflächenteils des Gemisches in Berührung mit dem Glasrohr und Herausziehen des Gummirohrs mit der daran anhaftenden gefrorenen Masse entfernt. Das Gummirohr mit der gefrorenen Masse wird in eine handelsübliche Gefriertrocknungsvorrichtung eingeführt, und die gefrorene Masse in der oben beschriebenen Weise (Beispiel 1) auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 10% getrocknet. Das erhaltene röhrenförmige Produkt wird vermittels Recken des Gummirohrs und Abziehen der weißen porösen Struktur entfernt. Nach dem Zerschneiden scheint das Produkt über seinen Querschnitt eine praktisch einheitliche Porosität zu besitzen.

Es werden Teile des stabartigen und röhrenförmigen Produktes in einem Ofen auf eine Temperatur von etwa 105° C eine Zeitspanne von etwa 3 Stunden erhitzt. Es werden Proben der nichterhitzten Produkte und der erhitzten Produkte in Wasser eingebracht. Alle Proben absorbieren Wasser, ohne daß sie ihre Form verlieren. Die nichterhitzten Proben werden weich und etwas schmiegsam, während die erhitzten Proben fest bleiben.

Beispiel 5

Es wird ein Gemisch der mikrokristallinen Kollagendispersion und des tribasischen Calciumphosphates in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise hergestellt. Zu diesem Gemisch werden 3Teile 1,5 Denier Nylon 66 Stapelfasern mit einer Länge von 12 mm zugesetzt. Die Masse wird gründlich vermischt, teilweise entlüftet unter Verringern des Volumens auf etwa 50% und wird sodann in einen Trog mit einer Höhe von 12 mm gegossen und über Nacht gefriergetrocknet (-40 bis -5O⁰C, Vakuum 5 Mikron, Erhitzungszyklus nicht über 30° C unter Kondensation des sublimiertcn Wassers bei 60⁰C). Das Produkt stellt eine poröse, weiße, mattenartige Struktur mit guter Flexibilität dar. Ein Anteil des Produktes wird in einem Ofen bei 105° C eine Zeitspanne von 3 Stunden lang erhitzt. Beide Produkte werden sodann in Wasser eingebracht, absorbieren hierbei Wasser, erhalten jedoch ihre Struktur. Das nichterhitzte Produkt wird weich und plastisch, während das wärmebehandelte Produkt fest bleibt, jedoch etwas flexibier als das ursprünglich trockene Produkt ist.

In ähnlicher Weise wird ein Produkt hergestellt, bei dem die Nylonstapelfasern durch gemahlene, faserförmige Kollagenfasern mit einem Durchmesser von 30 bis 35 Mikron und Längen von etwa 6 mm ersetzt werden. Die Eigenschaften des getrockneten Produktes und des wärmebehandelten Produktes sind ähnlich denjenigen der oben beschriebenen.

Beispiel 6

Es wird eine Aufschlämmung aus Calciumphosphat vermittels Vermischen einer Lösung aus 44 Teilen Calciumacetat in 100 Teilen Wasser mit einer Lösung ausgebildet, die 38 Teile Natriumphosphat und 100 Teile Wasser enthält. Nach gründlichem Vermischen wird das ausgefällte Salz abgetrennt und unter Entfernen der löslichen Salze gewaschen. Das erhaltene ausgefällte Produkt wird in 162 Teilen Wasser aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird sodann mit 200 Teilen einer 12%igen Dispersion des mikrokristallinen Kollagensalzes der Zitronensäure (Beispiel 2) vermischt. Das erhaltene Gemisch wird in einem Mischer etwa 15 Minuten lang bei einer Temperatur von 55° C zerkleinert, und der pH-Wert wird auf etwa 4,5 vermittels Zusatz von 1 N Lösung der Zitronensäure in Wasser eingestellt. Die erhaltene Masse wird in einen Trog mit einer Höhe von etwa 6 mm eingegossen und man läßt 2 Tage an der Luft trocknen. Das erhaltene Produkt, das etwa 70% Wasser enthält, wird 4 Tage in Wasser ausgelaugt. Während dieser Zeitspanne ergibt sich kein Abbau der Struktur, die lediglich ein sehr geringfügiges Quellen zeigt.

Das ausgelaugte Produkt wird über Nacht unter den Bedingungen nach Beispiel 1 gefriergetrocknet. Das erhaltene Produkt weist eine harte, poröse, weiße Struktur auf. Das Produkt wird in einem Öfen auf 103° C eine Zeitspanne von etwa 4 Stunden erhitzt. Das wärmebehandelte Produkt wird sodann in Wasser eingebracht, absorbiert etwa 700% Wasser, bezogen auf das Gewicht des trockenen Produktes, ohne daß ein Quellen erfolgt und bleibt fest.

Beispiel 7

Zu 100 Teilen einer 12%igen Dispersion des mikrokristallinen Kollagensalzes der Zitronensäure, wie im Beispiel 2 beschrieben, werden 3,3 Teile Calciumacetat gelöst in 21 Teilen entionisiertem Wasser zugesetzt. Zu diesem Gemisch wird ein ausreichendes Volumen einer 18%igen Natriumphosphatlösung unter Ausbilden von 3,24 Teilen Natriumphosphat zugesetzt. Das Gemisch wird in einem Mischer bei etwa 55° C zerkleinert, bis eine glatte Masse ausgebildet ist. Es wird sodann eine 1 N Lösung an Zitronensäure unter Einstellen des pH-Wertes auf 3,5 zugesetzt. Bei Verringern des pH-Wertes zeigt das Gemisch eine klumpige Textur und es wird weiteres Wasser zugesetzt, bis ein glattes, gclartiges Gemisch ausgebildet ist. Zu diesem Gelge-

misch werden sodann 8,5 Teile einer herkömmlichen Polyester-Stapelfaser (Polyfjithylcnglykolterephthalat]) mit einer I Deniergröße und einer Länge von 18 mm zugesetzt. Nach gründlichem Vermischen wird die

Masse in einen Trog mit einer Höhe von etwa 12 mm gegossen und wie im Beispiel 5 beschrieben, gefriergetrocknet.

In ähnlicher Weise wird ein weiteres Gemisch, wie beschrieben hergestellt und in eine röhrenförmige Form gegossen, und — wie im Beispiel 4 beschrieben — gefriergetrocknet. Beide gegossenen Produkte werden sodann 4 Tage lang unter Entfernen löslicher Salze ausgelaugt. Bei dem Einbringen in Wasser absorbieren die Produkte Wasser, ohne daß ein Quellen erfolgt. Nach dem Auslaugen werden die Produkte im Ofen getrocknet und auf 105° C eine Zeitspanne von 3 Stunden lang erhitzt. Die Produkte sind weiß, hart und porös und bei dem erneuten Eintauchen in Wasser absorbieren sie Wasser ohne aufzuquellen und bleiben fest.

Beispiel 8

Es wird Calciumphosphat-Fluorid-Aufschlämmung hergestellt, indem langsam eine Lösung, die 16 Teile Calciumacetat in 100 Teilen deionisiertem Wasser enthält, einer Lösung von etwa 14 Teilen Natriumphosphat und 0,2 Teilen Natriumfluorid in 100 Teilen entionisiertem Wasser zugesetzt wird. Der sich bildende Niederschlag wird abgetrennt und nach dem Waschen mit entionisiertem Wasser werden 10 Teile des erhaltenen Salzes in 90 Teilen entionisiertem Wasser auf geschlämmt.

Die Aufschlämmung wird zu 90 Teilen einer Dispersion eines mikrokristallinen Salzes der Zitronensäure, wie im Beispiel 2 beschrieben, zugesetzt, wobei die Dispersion 20% des Kollagensalzes enthält. Die Masse wird teilweise entlüftet unter Verringern des Volumens auf etwa 50% und wird sodann in einen Trog mit einer Höhe von 6 mm überführt und über Nacht gefriergetrocknet. Das Produkt wird sodann auf etwa 103° C eine Zeitspanne von 2,5 Stunden erhitzt. Das Produkt stellt eine dichte, harte Masse dar, die eine einheitliche feine poröse Struktur zeigt. Bei dem Einbringen in Wasser erfolgt die Absorption von etwas Wasser, ohne daß ein Quellen resultiert und die Struktur bleibt fest.

Beispiel 9

Es wird eine Calciumphosphat-Karbonataufschlämmung vermittels langsamem Zusetzen einer Lösung, die 16 Teile Calciumacetat in 100 Teilen entionisiertem Wasser enthält, zu einer Lösung von etwa 14 Teilen Natriumphosphat und 1 Teil Natriumkarbonat in 100 Teilen entionisiertem Wasser hergestellt. Der sich bildende Niederschlag wird abgetrennt und nach dem Waschen mit entionisiertem Wasser werden 10 Teile des erhaltenen Salzes in 90 Teilen entionisiertem Wasser aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird zu 90 Teilen einer Dispersion eines mikrokristallinen Salzes der Zitronensäure, wie im Beispiel 2 beschrieben, zugesetzt, wobei die Dispersion 20% des Kollagensalzes enthält. Die Masse wird teilweise entlüftet unter Verringern des Volumens auf 50% und sodann in einen Trog mit einer Höhe von etwa 6 mm überführt, sowie über Nacht gefriergetrocknet. Das Produkt wird sodann auf etwa 103° C eine Zeitspanne von 2,5 Stunden lang erhitzt. Das Produkt ist ähnlich demjenigen nach Beispiel 8 und stellt eine dichte, harte Masse dar, die eine einheitlich feinporösc Struktur besitzt. Nach dem Einbringen in Wasser erfolgt die Absorption von etwas Wasser, ohne daß ein Aufquellen erfolgt und die Struktur bleibt fest.

Beispiel 10

Es wird eine Caiciumphosphat-Karbonat-Fluorid-Aufschlämmung vermittels langsamem Lösungszusatz hergestellt, wobei die Lösung 16 Teile Calciumacetat pro 100Teile entionisieriem Wasser enthält, zu einer Lösung von etwa 14 Teilen Natriumphosphat, 1 Teil Natriumcarbonat und 0,2 Teilen Natriumfluorid pro 100 Teile entionisiertem Wasser zugegeben wird. Der

ίο sich bildende Niederschlag wird abgetrennt, und nach dem Waschen mit entionistertem Wasser werden 90 Teile des erhaltenen Salzes mit 100 Teilen entionisiertem Wasser aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird zu 100 Teilen einer Dispersion eines mikrokristallinen Salzes der Zitronensäure, wie im Beispiel 2 beschrieben, zugesetzt, wobei die Dispersion 5% des kollagensalzes enthält. Die Masse wird teilweise entlüftet unter Verringern des Volumens auf etwa 70% und wird sodann in einen Trog mit einer Höhe von 6 mm überführt und in einem Ofen bei etwa 80° C getrocknet. Das Produkt wird sodann 2 Stunden auf etwa 105 C erhitzt. Das Produkt weist eine dichte und sehr harte Struktur auf. Nach dem Einbringen in Wasser absorbiert dieselbe eine geringe Wassermenge, zeigt kein Quellen und bleibt hart.

Bei den meisten der obigen Beispiele wird das Zitronensäuresalz des Kollagens verwendet; jedoch stellt dies lediglich eine Zweckmäßigkeitsmaßnahme dar. Es können auch andere ionisierbare Säuren, und zwar sowohl anorganische als auch organische Säuren anstelle der Zitronensäure für das Herstellen des Kollagensalzes angewandt werden. Die entsprechenden Salze des Kollagens können an die Stelle des Zitronensäuresalzes treten. Dabei weisen die Produkte ähnliche Eigenschaften auf. Die hier offenbarten Zusammensetzungen und insbesondere diejenigen, bei denen hohe Verhältnisse an Calciumphosphatverbindungen zu Kollagen bestehen, sind für das Herstellen von dreidimensionalen, selbsttragenden, schlagfesten Struktüren zufriedenstellend. Diese dreidimensionalen Strukturen lassen sich leicht spangebend bearbeiten, sägen, bohren und anderweitig verarbeiten. Dieselben können auch recht gut poliert werden. Die harten, dichten, kompakten Strukturen weisen nach der spangebenden Behandlung und Polieren z. B. das gleiche Aussehen auf und fühlen sich an wie Elfenbein. Somit kann das strukturelle Material für den Ersatz von Elfenbein in Musikinstrumenten, wie Klaviertasten angewandt werden. Es können Billardkugeln, Bekleidungsschmuck hergestellt werden und Blöcke hieraus können für Skulpturen angewandt werden. Aufgrund des Kollagengehaltes kann eine Vielzahl an Farbstoffen für das Ausbilden jeder gewünschten Farbe angewandt werden. Für viele Zwecke kann die Widerstandsfähigkeit gegenüber Feuchtigkeit und Wasser wesentlich dadurch verbessert werden, daß in die Gele und Gemische vor dem Trocknen Vernetzungsmittel für Kollagen eingeat beitet werden, Vorzugsweise werden diese Mittel in die Gemische während des Zerkleinerns und des Vermischens unter Ausbilden einer homogenen Verteilung des Mittels in der Masse eingearbeitet. Typische geeignete Vernetzer sind die verschiedenen Vernetzer auf der Grundlage von Formaldehyd, z. B. Harnstoff-Formaldehyd-Vorkondensat, und Melamin-Formaldehyd-Vor-

6$ kondensat, Formaldehydglyoxal, Acetaldehyd, Glutara!- dchyd, Kaliumalaun, Chromalaun, Eisenalaun, basisches Aluminiumacetat, Cadmiumacetat, Kupfernitrat, Bariumhydroxid und wasserlösliche Diisocyanate. Das

spezifische in Anwendung kommende Vernetzungsmittel oder Vernetzer wird von dem vorgesehenen Anwendungsgebiet der Produkte abhängen.

Bei den obigen Erläuterungen und den Beispielen ist in einigen Fällen »Rinderhaut« verwendet worden, s Dieser Ausdruck ist so zu verstehen, daß das Teil der Rinderhaut oder anderer Haut, das zum Herstellen des mikrokristallinen, kolloidalen Kollagens angewandt wird, dasjenige Teil der Haut ist, das im wesentlichen Kollagen ist und von dem das Haar und das Fleisch entfernt worden sind. Im wesentlichen stellt das Material das Coriumteil der Haut dar. Wie weiter oben angegeben, wird bei der Behandlung des als Ausgangsmaterial für das Kollagen dienenden Produktes mit einer Säure ein bestimmter Teil der Säure chemisch an das Kollagen gebunden. Wenn z. B. die Aminosäurereste aus Rindercoriumkollagens betrachtet werden, enthält 1 g Kollagen angenähert 0,78 Millimole primäre Aminogruppen, die für die Umsetzung mit einer zugesetzten Säure zur Verfugung stehen. Tatsächliche Analysen der Produkte, die aus mikrokristallinen, kolloidalen Kollagengelen abgeleitet worden sind, die mit verschiedenen Säuren hergestellt wurden, zeigten einen gebundenen Säuregehalt von etwa 0,4 bis etwa 0,7 Millimole Säure (berechnet als HCl) pro Gramm Kollagen, und zwar mit einem durchschnittlichen gebundenen Säuregehalt von etwa 0,58 Millimolen Säure pro Gramm Kollagen.

Wie weiter oben angegeben, kann der hauptsächliche anorganische Bestandteil der Massen, d. h. Calciumphosphatverbindungen in dem Verhältnis von Calciumzu Phosphation von etwa 1 :1 bis zu etwa 1,6 : 1 und es ist möglich, daß in einigen Fällen in der Masse ein Gemisch spezifischer Calciumphosphatverbindungen a'if tritt. Bei dem Hei steilen von Gegenständen, wie z. B. Kämmen und Spachteln kann ein hoher Feststoffgehall des wäßrigen Gemisches des wäßrigen Kollagensalzes und Calciumphosphates mit zugesetzten Fasern unter llrhöhen der Biegefestigkeit und eines Vernetzers zwecks Verbessern der Feuchtigkeits·Wasserfestigkeil angewandt werden. Das Gemisch kann unter Anwenden von Preßformen mil der gewünschten Konfiguration verformt werden.

Bei dem Herstellen der Massen für das Anwenden in der Knochenchirurgic, wo die Struktur in ein Säugetier, wie einen Hund oder Katze eingesetzt wird, können bakterizide, fungizide und antibiotische Mittel in die Produkte entweder während des Herstellens derselben oder, da viele dieser Produkte porös sind, diese durch Imprägnierungsverfahren eingearbeitet werden. Hämostatika können für einen spezifischen Zweck dort angewandt werden, wo entweder ein Koagulationsmittel oder Antikoagulationsmittel an einer spezifischen Stelle erwünscht ist. Wahlweise kann ein wäßriges Gemisch hohen Feststoffgehaltes des dispergierten Kollagensalze·" und Calciumphosphates oder eine nasse Masse eines vermahlenen, getrockneten Produktes bei der Behandlung von Knochenschäden in der Weise angewandt werden, wo ein zermahlener feuchter Knochen zur Zeit zur Verwendung kommt. In diesem Fall wird das bakterizide, fungizide, antibiotische, hämostatische oder anderes gewünschtes Zusatzmittel in die feuchte Masse eingearbeitet. Beispiele für Mittel, die hier angewandt werden können, sind dem einschlägigen Fachmann bekannt und hierzu gehören Substanzen, wie Chlorteiracyclin, Aerythomycin, Bacitracin und Heparinnatrium.

709 646/51

Claims (8)

Patentansprüche:

1. Formgebilde für insbesondere die chirurgische Prothetik, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem innigen, homogenen Gemisch eines wasserunlöslichen mikrokristallinen, ionisierbaren Kollagensalzes, in dem mindestens 1 Gew.-% der Kollagenteilchen mit einer Teilchengröße von nicht über 1 Mikron in Form von Bündeln von Tropokollageneinheiten besteht und das als 0,5%ige Dispersion in einem verschlossenen Behälter bei 5° C über 100 Stunden ein viskositätsstabiles Soliquid von pH etwa 3,2 ±0,2 bildet, und aus Calciumphosphat im Verhältnis Kollagensal/: Calciumphosphat gleich 1 :0,01 bis 20 besteht.

2. Formgebilde nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das ionisierbare Kollagensalz 0,4 bis 0,7 Millimol gebundene Säure (berechnet als HCl) pro Gramm Kollagen enthält. zo

3. Formgebilde nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagensalz ein Zitronensäuresalz oder ein Salzsäuresalz des Kollagens ist.

4. Formgebiide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch 1 bis 10 Gew.-% des *5 Karbonationes, bezogen auf das Phosphation, enthält.

5. Formgebilde nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch 0,05 bis 2Gew.-% Fluoridion, bezogen auf das Phosphation, enthält.

6. Verfahren zur Herstellung von Formgebilden nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein durch Behandeln von Kollagen mit einer wäßrigen sauren Lösung von pH 1,6 bis 2,6 und Vermählen des hydrolisierten Materials in einer wäßrigen Flüssigkeit erhaltenes wasserunlösliches, ionisierbares mikrokristallines Kollagensalz mit Calciumphosphat in Wasser in einem Mengenverhältnis von Kollagensalz : Calciumphosphat, gleich

1 :0,01 bis 20 aufschlämmt und innigst vermischt, das Gebilde verformt und nach dem Verformen auf gewünschten Feststoffgehalt trocknet.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das geformte Gemisch der Gefriertrocknung unterwirft.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das geformte Gemisch auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 5 bis 25% trocknet und sodann in einer inerten Atmosphäre auf eine Temperatur von etwa 100 bis 150° C über eine Dauer von 2 bis 10 Stunden erhitzt.