DE1793703C3 - Process for the preparation of 3,20-dioxo-16 alpha, 17 alpha-dihydroxy-19-norpregna-4-en - Google Patents
Process for the preparation of 3,20-dioxo-16 alpha, 17 alpha-dihydroxy-19-norpregna-4-enInfo
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Description
CH., OCH., O
4. 3.5,20-TnOXO^S-SeCO-19-nor-pregna-16-en.4. 3.5,20-TnOXO ^ S-SeCO-19-nor-pregna-16-en.
5. 3 - Pyrrolidyl - 20 - oxo - 19 - nor - pregna-5. 3 - pyrrolidyl - 20 - oxo - 19 - nor - pregna-
1515th
worin X die Gruppewherein X is the group
OR"OR "
OR"OR "
wobei R" ein niedermolekularer Alkylrest ist. oder die Gruppewhere R "is a low molecular weight alkyl radical. or the group
wobei R'" ein substituierter oder nicht substituierter niedermolekularer Alkylenrest ist, bedeutet, mit einem Alkalicyanid in Anwesenheit einer organischen Säure umsetzt, das erhaltene 3,5-Diketal des 3,5 - Dioxo -17« - hydroxy -Mβ- cyano · 4,5 - secoöstrans durch Einwirkung eines sauren Agens in einem polaren Lösungsmittel dehydratisiert, das erhaltene 3,5-Diketal des 3,5-Dioxo-17-cyano-4,5-seco-östra-16-ens mit Methyllithium oder mit einem Methylmagr.esiumhalogenid umsetzt, das erhaltene 3,5-Diketal des 3,5-Dioxo-20-imjno-4,5-seco-l 9-nor-pregna- 16-ens in Anwesenheit eines sauren Agens hydrolysiert, das erhaltene 3,5,20-Trioxo-4,5-seco-19-nor-pregna-16-en durch Einwirkung eines sekundären Amins cyclisiert. das erhaltene Enamin in 3-Stellung des 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4,16-diens der Einwirkung eines sauren Agens zur Bildung des entsprechenden lmoniumsalzes unterwirft, welches man in situ durch Einwirkung eines basischen Agens hydrolysiert, das erhaltene 3,20-Dioxo-l 9-nor-pregna-4,16-dien durch Einwirkung eines Hydroxylicrungsagens in die gewünschte Verbindung überführt, und gegebenenfalls zur Herstellung der Kondensationsprodukle des 3,20-Dioxo-16u,I7<;-dihydroxy-19-nor-pregna-4-ens mit Aldehyden oder Ketonen in die gewünschte Carbonylvcrbindung das S^O-Dioxo-ieK.^u-dihydroxy-^-norpregna-4-en einführt, eine wäßrige Perchlorsäurelösung zugibt, unter Rückfluß erhitzt, dann das Milieu neutralisiert. Wasser hinzufügt und den gebildeten Niederschlag isoliert.where R '"is a substituted or unsubstituted low molecular weight alkylene radical, means, reacts with an alkali metal cyanide in the presence of an organic acid, the resulting 3,5-diketal of 3,5 - dioxo -17« - hydroxy -Mβ- cyano · 4, 5 - secoöstrans dehydrated by the action of an acidic agent in a polar solvent, the resulting 3,5-diketal of 3,5-dioxo-17-cyano-4,5-seco-östra-16-ene with methyllithium or with a methylmagr. converts esium halide, the 3,5-diketal of 3,5-dioxo-20-imjno-4,5-seco-l 9-nor-pregna-16-ene obtained is hydrolyzed in the presence of an acidic agent, the 3,5 obtained 20-Trioxo-4,5-seco-19-nor-pregna-16-ene cyclizes by the action of a secondary amine. The enamine obtained is in the 3-position of 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4,16- dien subjected to the action of an acidic agent to form the corresponding ammonium salt, which is hydrolyzed in situ by the action of a basic agent, the 3,20-dioxo-l 9-nor-pregna-4 obtained, 16-diene is converted into the desired compound by the action of a hydroxylation agent, and optionally for the preparation of the condensation products of 3,20-dioxo-16u, 17 <; - dihydroxy-19-nor-pregna-4-ene with aldehydes or ketones into the desired compound The carbonyl compound introduces the S ^ O-dioxo-ieK. ^ U-dihydroxy- ^ - norpregna-4-ene, an aqueous perchloric acid solution is added, the mixture is heated under reflux, then the medium is neutralized. Add water and isolate the precipitate formed.
2. 3.5-Bis-(äthylendioxy)-17,·;-cyano- 17.i-hydroxy-4.5-seco-östran. 2. 3.5-bis (ethylenedioxy) -17, ·; -cyano-17.i-hydroxy-4.5-seco-estran.
3. 3,5-Bis-(äthylendioxy)- 17-cyano-4.5-secoöstran-16-en. 3. 3,5-bis- (ethylenedioxy) -17-cyano-4,5-secoöstran-16-en.
25 3,5.16-trien. 25 3,5.16-trien.
Es ist bekannt, daß die Herstellung von in 17-Stellung substituierten 19-Norsteroiden schwierige Probleme mit sich bringt auf Grund der Anwesenheit von funktionellen Gruppen in dem Steroidmolekül, die im Moment der Einführung des gewünschten Substituenten in 17-Stellung angegriffen werden können. Dies ist insbesondere bei Ketofunktioncn in 3-Stellung und der Doppelbindung in 4t5-SteIlung der Fall.It is known that the production of 19-norsteroids substituted in the 17-position presents difficult problems due to the presence of functional groups in the steroid molecule which can be attacked at the moment of the introduction of the desired substituent in the 17-position. This is particularly Ketofunktioncn in 3-position and the double bond in 5 4 t abutment condition of the case.
Es ist andererseits bekannt, daß bei den bekannten Verfahren zur Herstellung von Steroidderivaten auf dem Wege der Totalsynthese im allgemeinen vorgezogen wurde, zunächst den Aufbau des Steroidskeletts zu vollenden und erst dann die Substitution in 17-Stellung durchzuführen (s. beispielsweise Veil uz et coll. Recent Advances in the Total Synthesis of Steroids, Angew. Chem. Intern. Edit.. Bd. 4 [1965], Nr. 3).On the other hand, it is known that in the known processes for the production of steroid derivatives by way of total synthesis it was generally preferred to first complete the structure of the steroid skeleton and only then to carry out the substitution in the 17-position (see, for example, Veil uz et coll. Recent Advances in the Total Synthesis of Steroids, Angew. Chem. Intern. Edit. Vol. 4 [1965], No. 3).
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-l 6«,17r/-dihydroxy-19-nor-pregna-4-en, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man ein 3,5-Diketal des 3.5,17-Trioxo-4.5-secoöstrans der allgemeinen FormelThe present invention relates to a process for the production of 3,20-dioxo-l 6 «, 17r / -dihydroxy-19-nor-pregna-4-en, which is characterized by it. that a 3,5-diketal of 3,5,17-trioxo-4,5-secoöstrans the general formula
CHx OCH x O
/7/ 7
k A / k A /
worin X die Gruppewherein X is the group
OR"OR "
OR"OR "
wobei R" ein niedermolekularer Alkylrest ist. oder die Gruppewhere R "is a low molecular weight alkyl radical. or the group
wobei R'" ein substituierter oder nicht substituierter niedermolekularer Alkylenrest ist, bedeutet, mit einem Alkalicyanid in Anwesenheit einer organischen Säure umsetzt, das erhaltene 3,5-Diketal des 3,5-Dioxo-17u-hydroxy-17,;-cyano-4,5-seco-östrans durch Einwirkung eines sauren Agens in einem polaren Lösungsmittel dehydratisiert, das erhaltene 3,5-Diketal des .l.S-Dioxo-n-cyanoAS-scco-östra-lo-ens mit Methyllithium oder mit einem Methylmagnesiumhalogenid umsetzt, das erhaltene 3,5-Diketal des 3.5-Dioxo-20-imino-4.5-seco-l9-nor-pregna-16-cns in Anwcscn- <i5 heit eines sauren Agens hydrolysiert, das erhaltene 3.5.20-Trioxo-4.5-seco-19-nor-prcgna-l 6-en durch Einwirkung eines sekundären Amins cyclisiert. das erhaltene F.namin in 3-Stellung des 3.20-Dioxo-19-nor-where R '"is a substituted or unsubstituted low molecular weight alkylene radical, with a Alkali cyanide converts in the presence of an organic acid, the resulting 3,5-diketal of 3,5-dioxo-17u-hydroxy-17, - cyano-4,5-seco-estrans dehydrated by the action of an acidic agent in a polar solvent, the resulting 3,5-diketal des .l.S-Dioxo-n-cyanoAS-scco-östra-lo-ens with methyllithium or reacts with a methyl magnesium halide, the resulting 3,5-diketal of 3,5-dioxo-20-imino-4,5-seco-19-nor-pregna-16-cns hydrolyzed in the presence of an acidic agent, the obtained 3.5.20-Trioxo-4.5-seco-19-nor-prcgna-l 6-en by exposure of a secondary amine cyclized. the F.namin obtained in the 3-position of the 3.20-dioxo-19-nor-
pregna-4,16-diens der Einwirkung einer wäßrigen Säure und danach der Einwirkung eines wäßrigen Alkalimetallhydroxyds unterwirft, das erhaltene 3,20-Diüxo-19-nor-pregna-4,!6-dien durch Einwirkung eines Hydroxylierungsagens in die gewünschte s Verbindung überführt.pregna-4,16-dien the action of an aqueous Acid and then subjected to the action of an aqueous alkali metal hydroxide, the obtained 3,20-Diüxo-19-nor-pregna-4,! 6-diene through action a hydroxylation agent converted into the desired s compound.
Anschließend ist es möglich, die Kondensationsderivate des 16a, 17./- Dihydroxy- 19-nor-progesterons. welches eine beträchtliche physiologische Aktivität aufweist, mit Carbonylverbindungen zu erhalten. <0 It is then possible to use the condensation derivatives of 16a, 17./-dihydroxy-19-nor-progesterone. which has considerable physiological activity with carbonyl compounds. < 0
Die als Ausgangssubstanz verwendeten 3.5-Diketale der allgemeinen Formel I sind in der Stammanmeldung P 16 18 825.3-42 beschrieben. Die Vorteile des neuen Verfahrens werden aus dem Nachstehenden ersichtlich. ,The 3,5-diketals of the general formula I used as starting substance are in the parent application P 16 18 825.3-42 described. The advantages of the new method will be apparent from the following evident. ,
Das US-Patent 32 43 433 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 16«(,17</-Dihydroxy-19-nor-progesteron, ausgehend von 3-Methoxy-16.«,17.<-isopropyIidendioxy-20-hydroxy-19-nor-pregna-1.3.5(10)-irien, das vier Stufen enthält. ,0 US Pat. No. 3,243,433 describes a process for the production of 16 "(, 17 </ - dihydroxy-19-nor-progesterone, starting from 3-methoxy-16.", 17. <-Isopropylidenedioxy-20-hydroxy-19 -nor-pregna-1.3.5 (10) -irien, which contains four stages., 0
Das 3-Methoxy-16(i,l 7ii-isopropylidendioxy-20-hydroxy-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien selbst wird siemäß dem US-Patent 30 77 471, ausgehend von 16«.17.<-lsopropylidendioxyprogesteron, ebenfalls in vier Stufen hergestellt. Eine dieser Stufen besteht in der Entmethylierung eines 1.4-Dienderivats des Pregnans in der ΙΟ-Stellung, das so in ein Derivat mit aromatischem Α-Ring übergeführt wird. Diese Entmethylierunu erfolgt durch Pyrolyse bei 600 C.The 3-methoxy-16 (i, l 7ii-isopropylidenedioxy-20-hydroxy-19-nor-pregna-1,3,5 (10) -triene itself it is according to the US patent 30 77 471, starting from 16 ".17. <- isopropylidenedioxyprogesterone, also produced in four stages. One of these stages is demethylation of a 1,4-diene derivative of the Pregnans in the ΙΟ-position, which so in a derivative with aromatic Α ring is transferred. This demethylation takes place by pyrolysis at 600 C.
Schließlich wird das 16f<,17<z-lsopropylidendioxyprogesteron beispielsweise durch Oxydation von 16-Dehydroprogcsteron (s. US-Patent 3165 541 und französisches Patent 10 58 850) trhalten. das selbst ausgehend von Naturprodukten, wie Sapoucninen (s. US-Patent 24 20 489) oder von Progesteron (Pelman et col. J. Am. Chem. Soc. 74 fl952], S. 2126) hergestellt wird.Eventually the 16f <, 17 <z-isopropylidenedioxyprogesterone for example by oxidation of 16-dehydroprogcsterone (see US Pat. No. 3,165,541 and French patent 10 58 850). even based on natural products such as sapoucnines (see U.S. Patent 2,420,489) or by Progesterone (Pelman et col. J. Am. Chem. Soc. 74 fl952], p. 2126).
Die Herstellung von 16.<,17.(-Dihydroxy-19-norprogesteron gemäß dem vorstehenden Verfahren ist folglich langwierig, und seine Gesamtausbeute ist schwach. Acht Stufen sind tatsächlich notwendig, um das loa.nfi-Dihydroxy-^-nor-progesteron. ausgehend von 3,20-Dioxo-16u.l7((-isopropyliden-dioxypregna-4-en, dessen Herstellung, ausgehend von den Sapogeninen oder von Progesteron, noch zusätzliche 4s Stufen mit sich bringt, zu erhalten.The making of 16. <, 17. ( -Dihydroxy-19-norprogesterone according to the above procedure is consequently tedious and its overall yield is poor. Eight steps are actually necessary to convert the loa.nfi-dihydroxy- ^ - nor-progesterone. Starting from 3,20-dioxo-16u .l7 ((- isopropyliden-dioxypregna-4-en, the production of which, starting from the sapogenins or from progesterone, involves additional 4s steps.
Das Verfahren zur Herstellung von I6.i.l7.<-Dihydroxy-19-nor-progesteron und seiner Kondensationsderivate mit Carbonylverbindungen, das infolge der Verwendung eines Diketals der allgemeinen so Formel 1 als Ausgangsprodukl ausgearbeitet werden konnte, ist unter mehreren Gesichtspunkten vorteilhaft. The process for the preparation of 16.i.l7. <- dihydroxy-19-nor-progesteron and its condensation derivatives with carbonyl compounds, which as a result the use of a diketal of the general formula 1 as a starting product could is advantageous from several points of view.
Dieses Verfahren wird wie folgt durchgeführt.This procedure is carried out as follows.
Man läßt in basischem Miücu ein Alkalicyanid in ?s Anwesenheit einer organischen Säure auf 3.5-Bisäthylendioxy-17-oxo-4,5-scco-östran einwirken, erhält eine Mischung von isomeren Cyanhydrinen. die reich an 3,5-Bis-äthylendioxy-17.;-hydroxy- 17,;-cyano-4,5-seeo-öslran sind, das man durch Einwirkung (10 eines sauren Agens in einem polaren Lösungsmittel dehydratisiert. erhält das 3.5-Bis-äthylendioxy-17-cyano-4,5-seco-östra-16-en. auf das man Methyllilhium oder ein Mcthylmagnesiumhalogenid einwirken läßt, um intermediär 3.5-Bis-äthylendioxy- ^s 20-imino-4,5-seco-19-nor-pregna-16-en zu bilden, dessen Hydrolyse in Anwesenheit eines sauren Agens zu 3.5.20-Trioxo-4.5-scco-19-nor-pregna-16-en führt, das man durch Einwirkung eines sekundären Amins cyclisiert. erhält das Enamin in 3-Stellung des 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4,16-diens, unterwirft letztere Verbindung der Einwirkung eines sauren Agens zur Bildung deö entsprechenden lmoniumsalzes, das man in situ durch Einwirkung eines basischen Agens hydrolysiert, erhält 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4,16-dien, das durch Einwirkung eines Hydroxylierungsagens 3,20-Dioxo-l6<i,17./-dihydroxy-19-nor-pregna-4-en ergibt, das man gegebenenfalls mit dem gewünschten Aldehyd oder Keton kondensiert.An alkali metal cyanide is allowed to act in basic liquid in the presence of an organic acid on 3,5-bisäthylenedioxy-17-oxo-4,5-scco-estran, a mixture of isomeric cyanohydrins is obtained. which are rich in 3,5-bis-ethylenedioxy-17.; - hydroxy-17; - cyano-4,5-seeo-öslran, which are dehydrated by the action of an acidic agent in a polar solvent -Bis-äthylendioxy-17-cyano-4,5-seco-oestra-16-ene, on which methyllilhium or a methylmagnesium halide is allowed to act, to intermediate 3,5-bis-ethylenedioxy- ^ s 20-imino-4,5-seco -19-nor-pregna-16-en, the hydrolysis of which in the presence of an acidic agent leads to 3.5.20-trioxo-4.5-scco-19-nor-pregna-16-en, which is cyclized by the action of a secondary amine receives the enamine in the 3-position of 3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,16-diene, subjects the latter compound to the action of an acidic agent to form the corresponding ammonium salt, which is obtained in situ by the action of a basic agent hydrolyzed, 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4,16-diene is obtained, which by the action of a hydroxylating agent 3,20-Dioxo-16 <i, 17 ./- dihydroxy-19-nor-pregna-4- en results, which you can use with the desired aldehyde or ketone condensed.
Gegenüber dem vorstehend beschriebenen Verfahren, das insbesondere den US-Patenten 32 43 433 und 30 77 471 entspricht, besitzt das neue Verfahren den Voneil, auf dem Wege der Totalsynthese den Zugang zu 16u,17.<-Dihydroxy-19-nor-progesteron und seinen Kondensationsderivaten mit Carbonylverbindungen zu ermöglichen. Daraus ergibt sich, daß es den stets heiklen und kostspieligen Arbeitsgang der Entmethylierung in 10-Stellung der Pregnanderivate vermeidet und daß es verhältnismäßig kurz ist. Nur 6 Stufen sind tatsächlich erforderlich, um. ausgehend von 3,5-Bis-äthylendioxy-17-0X0-4,5^03-östran. zu 16«, 17.(-Dihydroxy-19-nor-progesteron zu gelangen.Compared to the method described above, which in particular the US Patents 32 43 433 and corresponds to 30 77 471 has the new method Voneil, access to 16u, 17. <- dihydroxy-19-nor-progesterone by way of total synthesis and its condensation derivatives with carbonyl compounds. This results in, that it is the always delicate and costly operation of demethylation in the 10-position of the pregnane derivatives avoids and that it is relatively short. Only 6 levels are actually required to complete. starting from 3,5-bis-ethylenedioxy-17-0X0-4,5 ^ 03-estran. to 16 ", 17. (- Dihydroxy-19-nor-progesterone to reach.
Es versteht sich, daß das nachstehende Verfahren mit gleicher Leichtigkeit auf 13/,'-Äthyk 13/i-Propylodcr 13/i-Butylderivaie sowie auf 13/f-Methyldcrivate angewandt werden kann.It will be understood that the following procedure can be applied with equal ease to 13 /, '- Ethyl 13 / i-Propylodcr 13 / i-butyl derivatives and 13 / f-methyl derivatives can be applied.
Herstellung von
3.2()-Dioxo-16a.l7ii-dihydroxy-19-nor-pregna-4-enProduction of
3.2 () - Dioxo-16a.l7ii-dihydroxy-19-nor-pregna-4-en
Stufe ALevel a
3.5-Bis-(äthylendioxy)-17./-hydroxy-17i;-eyano-4,5-seco-östran 3.5-bis- (ethylenedioxy) -17 ./- hydroxy-17i; -eyano-4,5-seco-estran
In 101 Methanol löst man 500 g 3.5-Bis-(äthyIendioxy)-17-oxo-4.5-seco-östran (beschrieben in Stufe B des Beispiels 1 der Stammanmcldung). führt 860 g Kaliumcyanid ein, fügt etwa in einer Stunde 600 ecm Essigsäure zu. rührt dann 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man führt 300ecm Essigsäuie, dann 101 Wasser ein. rührt 3 Stunden, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen und trocknet ihn.500 g of 3.5-bis (äthyIendioxy) -17-oxo-4.5-seco-estran are dissolved in 101% of methanol (described in step B of Example 1 of the parent application). introduces 860 g of potassium cyanide, adds 600 ecm in about an hour Acetic acid too. then stir for 18 hours at room temperature. You run 300 cm of acetic acid, then 101 Water a. stir for 3 hours, isolate the precipitate formed by suction and dry it.
Dieses Rohprodukt wird durch Kristallisation aus Äthyläther gereinigt, und man erhält 259,5 g 3.5-Bis-(älhylendioxy) -17η - hydroxy -17/( - cyano - 4,5 - scco-Östran, F. = 145 C. [.<] = +33°(c = 1%. Methanol mit l"o Pyridin).This crude product is purified by crystallization from ethyl ether, and 259.5 g of 3,5-bis (ethylenedioxy) are obtained -17η - hydroxy -17 / (- cyano - 4,5 - scco-Östran, F. = 145 C. [. <] = + 33 ° (c = 1%. Methanol with l "o pyridine).
Analyse Tür C23H35O5N = 405,52:Analysis door C 23 H 35 O 5 N = 405.52:
Berechnet ... C 68.12, H 8,7, N 3,45%;
gefunden .... C 68. H 8,7. N 3.6%.Calculated ... C 68.12, H 8.7, N 3.45%;
found .... C 68. H 8.7. N 3.6%.
Gewinnung des AusgangsproduklsObtaining the starting product
a) In die rohen methanolischen Mutterlaugen führt man 1 kg Kaliumhydroxyd ein, rührt 15 Minuten, fügt 101 Wasser zu, rührt 20 Stunden, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Filtrieren, wäscht ihn. trocknet ihn und gewinnt so 210 g 3,5-Bis-(äthylendioxyl - 17 - oxo - 4.5 - seco - östran, F. = 114 C. [.<] "= ■* 75 (c = iv Methanol mit 1% Pyridin). das mit dem Ausgangsprodukt identisch ist.a) 1 kg of potassium hydroxide is introduced into the crude methanolic mother liquor, the mixture is stirred for 15 minutes, add 101 water, stir for 20 hours, isolate the precipitate formed by filtration, wash it. dries it and thus wins 210 g of 3,5-bis- (ethylenedioxyl - 17 - oxo - 4.5 - seco - oestran, F. = 114 C. [. <] "= ■ * 75 (c = iv methanol with 1% pyridine). which is identical to the starting product.
bl Die ätherischen Mutterlaugen der Kristallisation weiden zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie auf Aluminium-bl The essential mother liquors from the crystallization are concentrated to dryness. The residue obtained is by chromatography on aluminum
oxyd gereinigt, dann aus Äther kristallisiert, und man erhält das 3,5-Bis-(äthyIendioxy)-17«-cyano-17/;
- hydroxy - 4,5 - seco - östran. F. = 145 C, [„] = - 17,5" (c = 1%, Methanol mit 1% Pyridin).
Analyse für C23H35O5N = 405,52:
Berechnet ... C 68,12, H 8,7, N 3,45%;
gefunden .... C 68,4, H 8,7. N 3,7%.oxide purified, then crystallized from ether, and one obtains the 3,5-bis- (äthyIendioxy) -17 «-cyano-17 /; - hydroxy - 4,5 - seco - estran. M.p. = 145 C, ["] = - 17.5" (c = 1%, methanol with 1% pyridine). Analysis for C 23 H 35 O 5 N = 405.52: Calculated ... C 68.12 , H 8.7, N 3.45%;
found .... C 68.4, H 8.7. N 3.7%.
Durch Zugabe von Kaliumhydroxyd in wäßrigme!hanolischcm Milieu führt dieses Produkt zu S^-Bis-iathylcndioxyJ-H-oxo^.S-seco-ostran, das von neuem für dieselbe Herstellung verwendet werden kann.By adding potassium hydroxide in an aqueous solution of ethanol Milieu leads this product to S ^ -Bis-iathylcndioxyJ-H-oxo ^ .S-seco-ostran, which from new can be used for the same production.
Stufe B
S^-Bis-iäthylendioxyJ-n-cyano^S-seco-östran-lo-enLevel B.
S ^ -Bis-iäthylendioxyJ-n-cyano ^ S-seco-oestran-lo-en
In 80ecm Pyridin löst man bei Raumtemperatur 20 g 3,5-Bis-(äthyIendioxy)-17«-hydroxy-17/*'-cyano-4,5-seco-östran, [ιϊ]ΐ = +33^(C= 1%, Methanol mit 1 % Pyridin), fügt in etwa 15 Minuten 20 ecm Thionylchlorid zu und rührt 20 Stunden. Man gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung von Wasser und Eis, die 40 g Natriumcarbonat enthält, fügt Äthyläther zu, rührt, entfernt dann den gebildeten Niederschlag durch Filtrieren. In dem erhaltenen 2s FiUral trennt man die ätherische Phase durch Dekantieren ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Äthyläther, vereinigt die ätherischen Phasen, wäscht die erhaltene ätherische Lösung nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasscr. Die ätherische Lösung wird getrocknet, dann zur Trockne konzentriert.20 g of 3,5-bis (äthyIendioxy) -17 «-hydroxy-17 / * '- cyano-4,5-seco-estran, [ιϊ] ΐ = + 33 ^ (C = 1%, methanol with 1% pyridine), add 20 ecm of thionyl chloride in about 15 minutes and stir for 20 hours. The reaction mixture is poured into a mixture of water and ice which contains 40 g of sodium carbonate, ethyl ether is added, the mixture is stirred and the precipitate formed is then removed by filtration. The ethereal phase is separated off by decantation in the 2s fiUral obtained, the aqueous phase is extracted with ethyl ether, the ethereal phases are combined, the ethereal solution obtained is washed successively with water, an aqueous sodium bicarbonate solution, then with water. The ethereal solution is dried, then concentrated to dryness.
Der Rückstand, gewaschen mit Isopropyläther. wird aus Methanol mit l°on Pyridin umkristallisiert, und man erhält 8 g 3,5-Bis-(äthylendioxy)-17-cyano-4,5-seco-östra-16-en. F. = 115'C, [«]: = +35 (c = 1%, Methanol mit l%0 Pyridin).The residue, washed with isopropyl ether. is recrystallized from methanol with l ° on pyridine, and 8 g of 3,5-bis (ethylenedioxy) -17-cyano-4,5-seco-oestra-16-ene are obtained. F. = 115'C, [ «] = +35 (c = 1%, methanol with l 0% pyridine).
Eine Probe wird aus Methanol mit ln.oo Pyridin umkristallisicrt.A sample is made from methanol with l n . oo pyridine recrystallized.
Analyse für C23H33O4N = 387,49:
Berechnet ... C 71,28, H 8,58, N 3,61%:
gefunden .... C 71,1, H 8,5, N 3,8%,.Analysis for C 23 H 33 O 4 N = 387.49: Calculated ... C 71.28, H 8.58, N 3.61%:
found .... C 71.1, H 8.5, N 3.8% ,.
UV-Spektrum (Äthanol):UV spectrum (ethanol):
/,„„^ bei 217 bis 218 ιημ (.· = 7960), 4^/, "" ^ At 217 to 218 ιημ (. · = 7960), 4 ^
>.mux bei 264 m μ. (/ = 35). >. mux at 264 m μ. (/ = 35).
Man kann das Sulfit des 3,5-Bis-(äthylendioxy)-l7«-hydroxy-17//-cyano-4,5-seco-östrans auf folgende Weise isolieren: In 20ecm Pyridin löst man bei Raumtemperatur 5 g 3,5-Bis-(äthylendioxy)-17.<-hydroxy-17/,'-cyano-4,5-seco-östran, fügt in 2 Minuten 0,5 ecm Thionylchlorid zu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt dann die Reaktionsmischung in eine Mischung von Wasser und Eis. die 5 g Natriumcarbonat enthält. Das Sulfit kristallisiert, man saugt ab. wäscht zur Neutralität und trocknet. Man erhält das rohe Sulfit, das aus Aceton umkristallisiert wird. Man erhält 3,3 g Sulfit. F. = 212 C. [.<] = 4 37 (( - 0,5%. Chloroform mit l"„„ Pyridin). doOne can use the sulfite of 3,5-bis- (ethylenedioxy) -17 «-hydroxy-17 // - cyano-4,5-seco-oestrans isolate in the following way: Dissolve in 20 cm of pyridine at room temperature 5 g 3,5-bis- (ethylenedioxy) -17. <- hydroxy-17 /, '- cyano-4,5-seco-estran, add 0.5 ecm thionyl chloride in 2 minutes and stir for 1 hour at room temperature, then pour the reaction mixture into a mixture of water and ice. the 5 g of sodium carbonate contains. The sulfite crystallizes, one sucks off. washes to neutrality and dries. You get the crude sulfite, which is recrystallized from acetone. 3.3 g of sulfite are obtained. F. = 212 C. [. <] = 4 37 ((- 0.5%. Chloroform with 1 "" "pyridine). Do
Analyse für C411O111 !„„SN, = 857.09:
Berechnet:Analysis for C 411 O 11 1! "" SN, = 857.09:
Calculated:
C 64.45. 118,0, 0 20.53. N 3.27. S 3.74",,:
uefunden:
C 64.5. I! 7.8. O20.7, N 3.4. S4V ^ C 64.45. 118.0, 0 20.53. N 3.27. S 3.74 ",,:
found:
C 64.5. I! 7.8. O20.7, N 3.4. S4V ^
Wenn dieses Sullit der Einwirkung von Thionylchlorid in Pyridin unterworfen wird, führt es /u 3 5-Bis-(äthylendioxyJ-17-cyano-4.5-seco-östra-i6-t-n. das wieder von neuem verwendet werden kann.If this sulphite is subjected to the action of thionyl chloride in pyridine, it leads to 3 5-bis- (ethylenedioxyJ-17-cyano-4.5-seco-oestra-16- t -n. Which can be used again.
Stufe C
3.5.20-Trioxo-4,5-seco-19-nor-pregna-16-cnLevel C
3.5.20-Trioxo-4,5-seco-19-nor-pregna-16-cn
In 300ecm einer Lösung von Methyllithiiim in Äthvlälher mit 1,35 Mpl/1 führt man unler inerter Atmosphäre in etwa 20 Minuten eine Lösung \on 33 g 3 5-Bis-(äthylendioxy)-17-cyano-4,5-seco-östra-16-en in 100 ecm Benzol ein, rührt dann 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung, die das 3.5 - Bis - (äthylendioxy) - 20 - imino - 4,5 - seco -19 - norpreuna-16-cn enthält, wird in etwa 15 Minuten in eine Mischung von Essigsäure, Wasser und Eis gegossen. Man trennt die organische Phase durch Dekantieren ab. entfernt das Benzol und den Äther durch Destillation, hält dann die erhaltene Lösung 2 Stunden bei 95 C, fügt zu der erhaltenen Lösung Benzo! und Wasser, trennt dann die organische Phase durch Dekantieren ab. extrahiert die wäßrige Phase mit Benzol, vereinigt die benzolischen Extraktionen. wäscht die erhaltene organische Lösung nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonaiiösung. dann mit Wasser. Die Benzollösung wird getrocknet. dann im Vakuum zur Trockne konzentriert.In 300 cm of a solution of methyl lithium in Ethylenes with 1.35 Mpl / 1 are used unler inert Atmosphere in about 20 minutes a solution of 33 g of 3 5-bis (ethylenedioxy) -17-cyano-4,5-seco-oestra-16-ene in 100 ecm benzene, then stir for 30 minutes Room temperature. The reaction solution containing the 3.5 - bis - (ethylenedioxy) - 20 - imino - 4.5 - seco -19 - norpreuna-16-cn is poured into a mixture of acetic acid, water and ice in about 15 minutes. The organic phase is separated off by decanting. removes the benzene and the ether by distillation, then keep the solution obtained at 95 ° C. for 2 hours, add benzo! and Water, then separates the organic phase by decanting. extracted the aqueous phase with Benzene, combines the benzene extractions. washes the obtained organic solution successively with water, an aqueous sodium bicarbonate solution. then with water. The benzene solution is dried. then concentrated to dryness in vacuo.
Man erhält so 27,35 g 3,5,20-TrIOXO^1S-SeCo-19-norpregna-16-cn, das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.This gives 27.35 g of 3,5,20-TrIOXO ^ 1 S-SeCo-19-norpregna-16-cn, which is used as such in the following stage.
Stufe DLevel D
3-Pyrrolidyl-20-oxo-!9-nor-prcgna-3.5.!6-trien3-pyrrolidyl-20-oxo-! 9-nor-prcgna-3.5.! 6-triene
In 162 :cm Methanol führt man unler Stiekstoffatmosphärc 27 g 3,5,20-Trioxo-4,fi-sei:o-iy-norprciina-16-en ein, filtriert zur Erhaltung einer klaren Lösung, fügt 10,8 ecm Pyrrolidin zu und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man isoliert den gebildeten Niederschlag durch Filtrieren, wäscht ihn und trocknet ihn.A nitrogen atmosphere is carried out in 162 cm of methanol 27 g of 3,5,20-trioxo-4, fi-sei: o-iy-norprciina-16-en a, filtered to obtain a clear solution, added 10.8 ecm of pyrrolidine and stirred for 30 minutes at room temperature. The precipitate formed is isolated by filtration, washed and washed dries him.
Dieses Rohprodukt wird durch Anteigen in Dimethylformamid gereinigt, und man erhält 14.26 g 3 - Pyrrolidyl - 20 - oxo -19 - nor - prcgna - 3,5.16 - tricn. F. = 174 bis 175 C.This crude product is purified by pasting in dimethylformamide, and 14.26 g are obtained 3 - pyrrolidyl - 20 - oxo -19 - nor - prcgna - 3,5.16 - tricn. F. = 174 to 175 C.
Eine Probe dieses Produkts wird durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid gereinigt. Man erhält ein Produkt. F. = 1751C, [«]·,· = -177 : 3.5 (c = 0.5%. Dimethylformamid).A sample of this product is purified by recrystallization from dimethylformamide. A product is obtained. F. = 175 1 C, [«] ·, · = -177: 3.5 (c = 0.5%. Dimethylformamide).
Analyse für C24H33ON - 351,5:Analysis for C 24 H 33 ON - 351.5:
Berechnet ... C 82,01. H 9.46. N 3.98%:
gefunden .... C 82, H 9,3, N 4,2%.Calculated ... C 82.01. H 9.46. N 3.98%:
found .... C 82, H 9.3, N 4.2%.
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht besehrieben.As far as is known, this product is not described in the literature.
Stufe E
3.2()-Dioxo-19-nor-pregna-4,16-dienLevel E.
3.2 () - Dioxo-19-nor-pregna-4,16-diene
In 142 ecm einer wäßrigen 2 n-Schwefclsäurelösung führt man bei 50 C unter Stickstoffatmosphäre 14.2 g 3-Pyrrolidyl-2()-oxo-19-nor-prcgna-3,5,16-tricn ein, rührt 15 Minuten bei 50 C, dann 5 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernt den gebildeten Niederschlag durch Filtrieren und gießt das Filtral unter Rühren in etwa einer Stunde in 213 ecm 2 n-wäßrige Natronlauge, rührt 2 Stunden bei 20 C, säuert durch Zugabe einer verdünnten wäßrigen Schwefelsäurelösung auf pH = 2 an. rührt, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Filtrieren, wäscht ihn und trocknet ihn.In 142 ecm of an aqueous 2N sulfuric acid solution 14.2 g of 3-pyrrolidyl-2 () - oxo-19-nor-prcgna-3,5,16-tricn are introduced at 50 ° C. under a nitrogen atmosphere, stirs for 15 minutes at 50 ° C., then for 5 hours at room temperature. The precipitate formed is removed by filtration and the filtral is poured with stirring in about one hour in 213 ecm 2 N aqueous sodium hydroxide solution, stirs for 2 hours at 20 ° C., acidifies by adding a dilute aqueous sulfuric acid solution pH = 2. stirs, isolates the precipitate formed by filtering it washes and dries it.
Dieses Rohprodukt wird durch Kristallisation aus Methanol gereinigt, und man erhält 8.80 g 3.20-Dioxo-19-nor-pregna-4,16-dien, F. = 181 C, das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.This crude product is purified by crystallization from methanol, and 8.80 g of 3.20-dioxo-19-nor-pregna-4,16-diene are obtained, F. = 181 C, which is used as such in the following stage.
Eine Probe dieses Produkts wird durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt. F. = 182 C. O]; = +116 ± 2 (c· = 1%. Methanol).A sample of this product is purified by recrystallization from methanol. F. = 182 C. O]; = +116 ± 2 (cx = 1%. Methanol).
Analyse für C20H26O, = 298.41:
Berechnet ... C 80.49. H 8.78%:
gefunden C 80.5. H 8,7%.Analysis for C 20 H 26 O, = 298.41:
Calculated ... C 80.49. H 8.78%:
found C 80.5. H 8.7%.
UV-Spektrum (Äthanol):
Maximum 240 mu (/ = 26 850).UV spectrum (ethanol):
Maximum 240 mu (/ = 26,850).
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this product is not described in the literature.
Stufe FLevel F
3,20-Dioxo-16n,l 711-dihydroxy-19-nor-prcgna-4-en3,20-dioxo-16n, l 7 11-dihydroxy-19-nor-prcgna-4-ene
In einer Mischung von 203 ecm Aceton und 16.9 ecmIn a mixture of 203 ecm acetone and 16.9 ecm
i^i ^
tion aus A eel on. dann aus Fssigsäurcäthylesler gereinigt.
V. im Maquenne-Block: (1) IXO bis 185 C. (2) 200 bistion from A eel on. then purified from Fssigsäurcäthylesler.
V. in the Maquenne block: (1) IXO to 185 C. (2) 200 to
205 C: l'.i] = +32 C (e = 1%. Methanol).205 C: l'.i] = +32 C (e = 1%. Methanol).
Analyse für C211H28O4 = 332,42:Analysis for C 211 H 28 O 4 = 332.42:
Wasser löst man 8.475 g
4.16-dicn. führt 2.1 ecm Ameisensäure, dann bei 20 C
in etwa 30 Minuten eine Lösung von 5,5 g Kaliumpermanganal
in einer Mischung von 106ecm Aceton und 42,5 ecm Wasser ein. fügt dann eine Lösung von
8 ecm Natriummctabisulfn in 31,5 ecm Wasser vu.
Man entfernt das Aceton durch Destillation im Vakuum, kühlt auf 210 C. führt dann eine Mischung
von 9 ecm einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung von 22 Be und 8,5 ecm Wasser ein. Man rührt
30 Minuten, saugt den gebildeten Niederschlag ab. wäscht ihn und trocknet ihn.8,475 g of water are dissolved
4.16-dicn. introduces 2.1 ecm formic acid, then at 20 C in about 30 minutes a solution of 5.5 g potassium permanganal in a mixture of 106 ecm acetone and 42.5 ecm water. then add a solution of 8 ecm of sodium mctabisulfn in 31.5 ecm of water vu. The acetone is removed by distillation in vacuo and the mixture is cooled to 210.degree. C., then a mixture of 9 ecm of an aqueous hydrochloric acid solution of 22 Be and 8.5 ecm of water is introduced. The mixture is stirred for 30 minutes and the precipitate formed is filtered off with suction. washes it and dries it.
Man erhält so 7.25 g S^O-Dioxo-loa.n-i-dihydroxy-19-nor-prcgna-4-cn. 7.25 g of S 1 O-dioxo-loa.n-i-dihydroxy-19-nor-prcgna-4-cn are obtained in this way.
Eine Probe dieses Produkts wird durch Kristallisa-Berechnet
gefunden .A sample of this product is calculated by Kristallisa
found .
C 72.25. H 8.49%;
C 72.3. H 8.5%.C 72.25. H 8.49%;
C 72.3. H 8.5%.
UV-Spektrum:
A111111 240 mμ (/ = 17 500).UV spectrum:
A 111111 240 mμ (/ = 17 500).
Das 3.20-Dioxo-16k.i7u-dihydiOxy-l9-nor-pregna-4 en kann wie nachstehend beschrieben in 3.20-Dioxo-16«.]7ii-isopropylidendioxy-19-nor-pregna-4-en übergeführt werden: In 10ecm Aceton führt man Ig 3.20-Dioxo-16ιί.l7«-dihydroxy-19-noΓ-pregna-4-cn, dann 0.04 ecm einer wäßrigen Perchlorsäurelösung von 55'Be ein. Man erhitzt unter Rückfluß und halt ihn 30 Minuten aufrecht. Man rührt sodann 1 Stunde und 30 Minuten bei 30 C. stellt dann durch Zugabe einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung den pH des Milieus auf 8,0 ein und fügt 10 ecm Wasser zu. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn und trocknet ihr.The 3.20-Dioxo-16k.i7u-dihydiOxy-19-nor-pregna-4 en can as described below in 3.20-Dioxo-16 «.] 7ii-isopropylidenedioxy-19-nor-pregna-4-en be transferred: Ig 3.20-Dioxo-16ιί.l7 «-dihydroxy-19-noΓ-pregna-4-cn, then 0.04 ecm of an aqueous perchloric acid solution of 55'Be. The mixture is refluxed and held him upright for 30 minutes. The mixture is then stirred for 1 hour and 30 minutes at 30 ° C. and then made by addition an aqueous sodium bicarbonate solution, the pH of the medium to 8.0 and adds 10 ecm of water. Man sucks off the precipitate formed, washes it and dries it.
Das erhaltene Rohprodukt wird durch Kristallisation aus Aceton gereinigt, und man erhält 0.710 ü 3,20 - Dioxo - 16(i.l 7a - isopropylidendir.xy - 19 - norpregna-4-en, F. = 228' C.The crude product obtained is purified by crystallization from acetone, and 0.710 g is obtained 3.20 - Dioxo - 16 (i.l 7a - isopropylidendir.xy - 19 - norpregna-4-en, F. = 228 'C.
Eine Probe dieses Produkts wird durch eine erneute Kristallisation aus Aceton eereiniet. F. = 228 C [„], = +88 . (C- = 1%. Chloroform).A sample of this product is collected by recrystallization from acetone. F. = 228 C. ["], = +88. (C- = 1%. Chloroform).
Analyse für C23H32O4 = 372.49:
Berechnet ... C 74,15, H 8,66%:
gefunden .... C 74.3. H 8.7%.Analysis for C 23 H 32 O 4 = 372.49:
Calculated ... C 74.15, H 8.66%:
found .... C 74.3. H 8.7%.
UV-Spektrum (Äthanol):UV spectrum (ethanol):
Maximum bei 240 ma O = 17 400).Maximum at 240 ma O = 17 400).
609 635'9609 635'9
Claims (1)
östrans der allgemeinen Formel1. A process for the preparation of 3,20-Dioxoloicnri-dihydroxy - ^ - nbr-pregna ^ -en and its condensation products with aldehydes and ketones, characterized in that a 3,5-dikelal of 3,5,17-Ί
ostrans of the general formula
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| FR74629A FR1497593A (en) | 1966-05-26 | 1966-08-30 | Intermediate products for the synthesis of steroid derivatives and method of preparation |
| FR74982 | 1966-09-01 | ||
| FR74982A FR1527737A (en) | 1966-05-26 | 1966-09-01 | New process for the preparation of 16alpha, 17alpha-dihydroxy 19-nor progesterone and its condensation derivatives with carbonyl compounds |
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