DE1792764A1

DE1792764A1 - CIRCULATORY INFLUENCING AGENTS

Info

Publication number: DE1792764A1
Application number: DE19671792764
Authority: DE
Inventors: Friedrich Dr Bossert; Wulf Dr Vater
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1967-03-20
Filing date: 1967-03-20
Publication date: 1974-10-10
Also published as: DE1792764C3; DE1792764B2

Description

Kreislaufbeeinflussende Mittel Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von teilweise bekannten 1,4-Dihydropyridinen als Kreislaufmittel insbesondere als Coronarmittel. Circulatory Agents The present invention relates to the use of some known 1,4-dihydropyridines as circulatory agents especially as a coronary agent.

1,4-Dihydropyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bereits bekannt geworden. Ihre Verwendung als Arzneimittel insbesondere als Coronarmittel wurde jedoch bisher nicht beschrieben.1,4-Dihydropyridines and processes for their preparation are already in place known. Their use as pharmaceuticals, in particular as coronary drugs however, it has not yet been described.

Es wurde gefunden, daß die teilweise bekannten 1,4-Dihydropyridine der Formel in welcher R für eine Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen, R? für eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen und R11 für einen Nitro- oder Aminorest steht oder für zwei Substituenten steht wobei einer der Substituenten wieder 1-Nitro- oder Aminorest ist und der zweite Substituent ein Rest aus der Gruppe Nitro, Amino, Halogen oder Dialkylamino mit 1 - 2 C-Atomen im Alkylrest ist, starke Coronarwirkung zeigen.It has been found that the partially known 1,4-dihydropyridines of the formula in which R for an alkyl group with 1-3 carbon atoms, R? stands for an alkyl group with 1-4 carbon atoms and R11 stands for a nitro or amino radical or stands for two substituents, one of the substituents again being 1-nitro or amino radical and the second substituent being a radical from the group consisting of nitro, amino, halogen or dialkylamino with 1 - 2 C atoms in the alkyl radical, show strong coronary effects.

Unter den Erkrankungen des Kreislaufes nehmen vor allem solche, die die Coronarien des Herzens betreffen immer mehr an Häufigkeit zu. Es hat daher nicht an Versuchen gefehlt wirksame Verbindungen zur Bekämpfung dieser Erkranlnuyyen aufzufinden.Among the diseases of the circulatory system, the most common ones are the coronaries of the heart concern more and more frequency. It has therefore not There is a lack of attempts to find effective compounds to combat these diseases.

Die bisher handelsublichen Präparate jedoch, z.B. Dipyramidol und Carbochromen, die nach den Tierexperimenten bei intravenöser Gabe therapeutische Hoffnungen berechtigt erscheinen ließen, haben bei der Coronarinsuffizienz besonders bei der schmerzhaften Angina pectoris, nicht immer'sichere klinische Erfolge gezeigt.However, the previously commercially available preparations, e.g. Dipyramidol and Carbochromes which, according to animal experiments, are therapeutic when given intravenously Have hopes appear justified, especially in the case of coronary insufficiency in painful angina pectoris, clinical success has not always been shown.

So war man in den meisten Fällen noch immer auf Nitrite, deren Wirkung unter anderem auf eine Herzentlastung beruht,angewiesen.So in most cases you were still on nitrites and their effects among other things, relies on cardiac relief.

Das ebenfalls als Coronartherapeutikum verwendete Nitroglycerin besitzt nur eine Wirkungsdauer von ca 5 Minuten und ist deshalb zur profilaktischen Behandlung von Coronarerkrankungen ungeeignet. überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen 1,4-Dihydropyridine sowohl bei intravenöser Applikation als insbesondere auch bei der oraler Applikation eine deutliche und lang anhaltende Coronarerweiterung. Durch ihre starke Wirkung, ihren schnellen Wirkungseintritt, ihre lange Wirkungsdauer haben sich die erfindungsgemäßen Verbindungen allen bisher bekannten Handelsprodukten überlegen gezeigt.The nitroglycerin, which is also used as a coronary therapeutic agent, has only lasts about 5 minutes and is therefore for profilactic treatment unsuitable for coronary diseases. Surprisingly show the invention 1,4-Dihydropyridines both with intravenous administration and especially with Oral application results in a significant and long-lasting coronary enlargement. By their strong effects, their rapid onset of action, their long duration of action the compounds according to the invention have all previously known commercial products shown superior.

Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen sehr starken muskulotropen Calciumantagonismus. Dieser Wirkungsmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen weicht von dem Wirkungsmechanismus der Vergleichssubstanzen ab. Somit stellen die erfindungsgemäßen coronarwirksamen Verbindungen eine Bereicherung der Pharmazie dar, weil sie einmal eine Überlegenheit gegenüber bekannten Substanzen zeigen und zum anderen ein weiteres Mittel mitandersartigemWirkungsmechanismus zur Behandlung von Coronarerkrankungen darstellen.In addition, the compounds according to the invention show a great deal strong musculotropic calcium antagonism. This mechanism of action of the invention Compounds deviates from the mechanism of action of the comparison substances. Consequently represent the coronary active compounds according to the invention one An enrichment of pharmacy because it once had an advantage over known ones Substances show and on the other hand another means with a different mechanism of action for the treatment of coronary diseases.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden erhalten, indem man Benzaldehyde der Formel in welcher R" die obengenannte Bedeutung besitzt mit Acylfettsäureestern der Formel R-CO-CH2-COOR' III ifl welcher R und R' die obenangegebene Bedeutung besitzen und mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel insbesondere A1koilol umsetzt.The compounds according to the invention are obtained by adding benzaldehydes of the formula in which R "has the abovementioned meaning with acyl fatty acid esters of the formula R-CO-CH2-COOR 'III ifl which R and R' have the meaning given above and, in particular, reacts alcohol with ammonia in an organic solvent.

Die aininosubstituierten Verbindungen werden auch durch Reduktion dar entsprechenden, auf dem obengenannten Wege gewonnenen Nitroverbindungen erhalten. einige der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind bekannt (vgl. auch Journ. Amer. Chem. Soc. 71 (1949), Seite 4003-4007 und Chem. Abstr. 60 (1964), Spalte 1689h-1690c).The amino substituted compounds are also reduced by reduction obtained from the corresponding nitro compounds obtained in the abovementioned route. some of the active ingredients according to the invention are known (cf. also Journ. Amer. Chem. Soc. 71 (1949), pp. 4003-4007 and Chem. Abstr. 60 (1964), columns 1689h-1690c).

Pharmakologie Im nachfolgenden geben wir die wichtigsten pharmakologischen Daten des nach der Methode des Beispieles 1 hergestellten 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridins (Stoff II) bzw. des 4-(4'-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridins (Beispiel 4 c; Stoff I) an. Die pharmakologische Prüfung der anderen unter die allgemeine Formel fallenden Verbindungen führte zu ähnlichen, wenn auch graduell unterschiedlichen Werten.Pharmacology In the following we give the most important pharmacological ones Data for 4- (2'-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridine prepared by the method of Example 1 (Substance II) or 4- (4'-aminophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbethoxy-1,4-dihydropyridine (Example 4c; Substance I). The pharmacological test of the other among the general The compounds covered by the formula lead to similar, albeit gradually different, compounds Values.

I. Der Stoff I hat nach per os-Applikation an der Maus eine Toxizität von 500-100 mg/kg. Nach i.v.-Applikation liegt die ID50 (Maus) bei 160 mg/kg. Das Vergiftungsbild ist unepezifisch. Der Tod erfolgt nach Dyspnoe in anoxämischen Krämpfen.I. The substance I has a toxicity after per os application to the mouse from 500-100 mg / kg. After IV administration, the ID50 (mouse) is 160 mg / kg. That The picture of poisoning is imprecise. Death occurs after dyspnea in anoxemic convulsions.

Am Hund in Phanodormnarkose zeigt sich nach Coronarkatheterisierung ein Anstieg der Sauerstoffsättigung bei i. v.-Gabe von 0,5 mg/kg ein vorübergehender, nach 1 mg/kg i.v. ein deutlicher bis starker Anstieg der Sauerstoffsättigung im Coronarsinus bis zu 45 % mit einer Rückkehr zum Ausgangewert nach einer Stunde.In the dog under Phanodorm anesthesia shows after coronary catheterization an increase in oxygen saturation at i. v. administration of 0.5 mg / kg a temporary, after 1 mg / kg i.v. a clear to strong increase in oxygen saturation in the Coronary sinus up to 45% with a return to baseline after an hour.

Der Stoff I ist auch nach per os-Gabe wirksam. So erfolgte in einem Fall nach 20 mg/kg ein starker Sauerstoffdruckanstieg, der länger als 4 Stunden anhielt.Substance I is also effective after per os administration. So happened in one After 20 mg / kg there is a sharp rise in oxygen pressure lasting more than 4 hours stopped.

Mittels der elektromagnetischen Flow-Frobenmessung an den Coronargefäßen (Hund in Phanodormnarkose) läßt sich nach 1 mg/kg i.v. eine Zunahme der Coronardurchblutung bis zu 89 % feststellen. Die Dauer der Wirkung beträgt bis zu 15 Minuten.By means of the electromagnetic flow sample measurement on the coronary vessels (Dog under Phanodorm anesthesia) after 1 mg / kg i.v. an increase in coronary blood flow detect up to 89%. The duration of the effect is up to 15 minutes.

II. Der Stoff II hat an der Maus eine LD50 von 375 mg/kg p.o.II. In the mouse, substance II has an LD50 of 375 mg / kg p.o.

(Losungsmittel Polyglykol) und 202 mg/kg p.o. (Lösungsmittel Lutrol). Sie liegt bei i.v.-Applikation um 26 mg/kg.(Solvent polyglycol) and 202 mg / kg p.o. (Solvent Lutrol). With IV administration, it is around 26 mg / kg.

Rattenblutdruck: Bei 0,125 mg/kg i.v. leichte Senkung Während der Injektion.Rat blood pressure: At 0.125 mg / kg i.v. slight decrease during the Injection.

Coronarwirkung am Hund: Durchfluß: Narkose: Urethan-Chloralose Bei 0,005 mg/kg i.v. Anstieg um 40 %, Ausgang nach 10 Minuten.Coronary effects on dogs: Flow: Anesthesia: Urethane-chloralose 0.005 mg / kg IV 40% increase, exit after 10 minutes.

Bei 0,01 mg/kg i.v. Anstieg um 60 %, Ausgang nach 20 Minuten. At 0.01 mg / kg i.v. 60% increase, exit after 20 minutes.

Bei 0,02 mg/kg i.v. Anstieg um 70, Ausgang nach 30 Minuten. At 0.02 mg / kg i.v. Increase by 70, exit after 30 minutes.

Bei 10 mg/kg p.o. Anstieg um 60 %, nach 8 Stunden noch 30 % über dem Ausgang. Das Minutenvolumen steigt um 55 % an. At 10 mg / kg p.o. Increase by 60%, after 8 hours still 30% above the exit. The minute volume increases by 55%.

Der Blutdruck senkte sich in diesen Versuchen um 20 bis 60 mm Hg. The blood pressure decreased by 20 to 60 mm Hg in these experiments.

Sauerstoffsättigung: Bei 0,005 mg/kg i.v. in 6 Versuchen leichter bis starker Anstieg, Ausgang nach 30 bis 60 Minuten.Oxygen saturation: At 0.005 mg / kg i.v. easier in 6 attempts to strong increase, exit after 30 to 60 minutes.

(Phanodormnarkose) Bei 0,01 mg/kg i. v. (3 Versuche) und 0,02 mg/kg i.v. (1 Versuch) starker Anstieg, Ausgang nach 1,5 bis 2 Stunden.(Phanodorm anesthesia) At 0.01 mg / kg i.v. v. (3 attempts) and 0.02 mg / kg i.v. (1 attempt) strong increase, exit after 1.5 to 2 hours.

Bei 0,05 mg/kg i,v. (3 Versuche) in 2 Versuchen deutlicher Anstieg, Ausgang nach ca. 3 Stunden. In 1 Versuch vorübergehend geringer Anstieg. At 0.05 mg / kg i, v. (3 attempts) clear increase in 2 attempts, Exit after approx. 3 hours. Temporary slight increase in 1 attempt.

Bei 0,1 mg/kg i.v. starker Anstieg, nach 30 Minuten abgebrochen, noch 23 Ojof über Ausgang. At 0.1 mg / kg i.v. strong increase, canceled after 30 minutes, 23 more Ojof over exit.

Sauerstoffdruck: Narkose: Urethan-Chloralose 0,5 mg/kg p.o. deutlicher Anstieg, Ausgang nach ca. 7 Stunden (2 Versuche).Oxygen pressure: anesthesia: urethane chloralose 0.5 mg / kg p.o. more clear Increase, exit after approx. 7 hours (2 attempts).

10 mg/kg p.o. (1 Versuch) deutlicher Anstieg, Ausgang nach 9 Stunden. 10 mg / kg p.o. (1 attempt) significant increase, exit after 9 hours.

50 mg/kg p.o. starker Anstieg, nach 8 Stunden noch über dem Ausgang. 50 mg / kg p.o. strong increase, after 8 hours still above the exit.

Blutdruck: Narkose. Phanodorm Bei 0,005; 0,01; 0,02 und 0,05 mg/kg i.v. deutliche Senkung unterschiedlicher Dauer.Blood pressure: anesthesia. Phanodorm at 0.005; 0.01; 0.02 and 0.05 mg / kg i.v. significant reduction of different duration.

Bei 0,1 mg/kg i.v. anhaltend starke Senkung. Bei 0,5 und 1 mg/kg i.v. sehr starke Senkung. At 0.1 mg / kg i.v. sustained strong reduction. At 0.5 and 1 mg / kg i.v. very strong depression.

Narkose: Urethan-Chloralose 0,005; 0,01 und 0,02 mg/kg i.v. leichte Senkung, 0,5 mg/kg p.o. starke Senkung. Anesthesia: urethane chloralose 0.005; 0.01 and 0.02 mg / kg i.v. easy Decrease, 0.5 mg / kg p.o. strong depression.

10 mg/kg p.o. 1 Versuch deutliche, 1 Versuch starke Senkung. 10 mg / kg p.o. 1 attempt marked, 1 attempt strong reduction.

50 mg/kg p.o. anhaltend starke Senkung. 50 mg / kg p.o. sustained strong reduction.

Frequenz: Narkose: Phanodorm Unterschiedliche leichte Wirkung (i.v.-Applikation).Frequency: Anesthesia: Phanodorm Different slight effects (i.v. application).

Narkose: Urethan-Chloralose 0,5 mg/kg p.o. starke unterschiedliche Wirkung. 10 mg/kg p.o. starker Anstieg. Anesthesia: urethane chloralose 0.5 mg / kg p.o. strong different Effect. 10 mg / kg p.o. strong increase.

50 mg/kg p.o. starker Anstieg. 50 mg / kg p.o. strong increase.

Der Sauerstoffverbrauch wird nach Substanzgabe von 1 mg/kg p.o. um 20 %, nach 20 γ/kg i.v. um ca. 50 % gesenkt.Oxygen consumption is reduced after administration of 1 mg / kg p.o. around 20%, after 20 γ / kg i.v. reduced by approx. 50%.

Gleichzeitig mit der stark vermehrten Coronardurchblutung erfolgt eine Blutdrucksenkung, die zu einer Entlastung des Herzens führt. Eine solche periphere Widerstandßherabsetzung hat eine meßbare Sauerstoffverbrauchssenkung zur Folge. Hierin ähnelt der Stoff den bekanntlich klinisch sehr wirksamen SitritenF die ebenfalls eine feststellbare Sauerstoffverbrauchssenkung bewirken.Takes place at the same time as the greatly increased coronary blood flow a decrease in blood pressure that relieves the strain on the heart. Such a peripheral Resistance reduction has a measurable decrease in oxygen consumption result. In this respect, the substance is similar to the well-known, clinically very effective SitritenF which also cause a noticeable reduction in oxygen consumption.

Ler pharmakologische Angriff fUr Stoff I und II ist wahrscheinlich die glatte Gefäßmuskulatur als solche, eine Wirkung auf zentrale oder vegetativ zentrale-nervöse Struktur konnte nicht nachgewiesen werden.A pharmacological attack for substances I and II is likely the vascular smooth muscles as such, an effect on central or vegetative central nervous structure could not be demonstrated.

Die überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem im Handel befindlichen Coronartherapeutikum Dipyridamole wird aus den folgenden Tabellen ersichtlich.The superiority of the compounds according to the invention over the The commercially available coronary therapeutic agent Dipyridamole is made up of the following Tables.

Tabelle 1 enthält die ED50 bezogen auf die Erhöhung der Sauerstoffsättigung im Coronarsinus-Venenblut des Hundes und die der der Verbindung des Beispiels 1 und der Referenzsubstanz Dipyrdamole.Table 1 contains the ED50 based on the increase in oxygen saturation in the coronary sinus venous blood of the dog and that of the compound of Example 1 and the reference substance dipyrdamole.

Wie aus der Tabelle ersichtlich wird von der erfindungsgemäßen trerkindung nur etwa 1/50 der Substanzmenge der Vergleichsverbindung benötigt um den gleichen Effekt zu erzielen. Die erfindungsgemäße Verbindung ist also dem Vergleichsprodukt überlegen und zwar auch dann, wenn man berücksichtigt, daß die vertägliche Dosis der Vergleichsverbindung etwa 4 mal höher liegt.As can be seen from the table, the binding according to the invention only about 1/50 of the amount of substance required by the comparison compound is the same To achieve effect. The compound according to the invention is therefore the comparative product consider even if you take into account that the daily dose the comparison compound is about 4 times higher.

Tabellel Beispiel 1 Dipyridamole LD50 Maus per os, mg/kg 494 2150 ED50 Hund i.v., mg/kg 0,0034 0,179 In der Tabelle 2 sind die relativen Wirksamkeiten der erfindungsgemaßen Verbindungen im bezug auf ihre WirkungastKrke und Wirkungsdauer angegeben. Die Wirksamkeit des Dipyridamole wurde hierbei jeweils gleich 1 gesetzt und die wirkungsstärken der erfindungsgemäßen Verbindungen auf diesen Wert berechnet. Table example 1 Dipyridamole LD50 mouse per os, mg / kg 494 2150 ED50 dog IV, mg / kg 0.0034 0.179 In Table 2 are the relative Efficacies of the compounds according to the invention in relation to their active strength and duration of effect indicated. The effectiveness of the Dipyridamole was here each set equal to 1 and the strengths of the compounds according to the invention calculates this value.

Tabelle 2 Sauerstoffsättigung im Coronarsinus (relative Wirksamkeit) Probe Wirkungs- Wirkungs- Toxizität DL50 Maus stärke dauer mg/kg p.o. Table 2 Coronary sinus oxygen saturation (relative effectiveness) Sample Effect Effect Toxicity DL50 Mouse strength duration mg / kg p.o.

Dipyridamole 1 1 2150 Beispiel 1 47 101 494 la 18 27 430 Ib 15 9 5000 Beispiel 2 37 45 3000 2a 6 5000 2b 34 68 3000 2c 1 2 4000 2d 4 2 4000 2e 4 4 4000 Beispiel 3b 0,4 0,4 3000 Beispiel 4 0,3 0,2 4b 0,4 0,2 730 4£ 0,3 0,1 4j 0,6 4000 Beispiel 6a 0,2 0,3 3000 In Tabelle 3 wird der Wirkungseintritt nach oraler Applikation dargestellt. Da in der medizinischen Praxis Coronartherapeutika in der Regel oral angewendet werden, ist der Nachweis einer guten oralen Resorption mit einem möglichst raschen Wirkungseintritt für diese Arzneimittel von entscheidender Bedeutung.Dipyridamole 1 1 2150 Example 1 47 101 494 la 18 27 430 Ib 15 9 5000 Example 2 37 45 3000 2a 6 5000 2b 34 68 3000 2c 1 2 4000 2d 4 2 4000 2e 4 4 4000 Example 3b 0.4 0.4 3000 Example 4 0.3 0.2 4b 0.4 0.2 730 4 £ 0.3 0.1 4j 0.6 4000 Example 6a 0.2 0.3 3000 Table 3 shows the onset of action shown after oral administration. As in medical practice coronary therapeutics usually used orally is evidence of good oral absorption with the fastest possible onset of action for these drugs is crucial Meaning.

Ein weiterer wesentlicher Vorteil ist die sublinguale Resorption der erfindungsgemäßen Verbindungen, die insbesondere im Falle eines akuten Anfalls oder bei Bewustlosigkeit des Patienten eine wirkungsvolle Behandlung erleichtert. Another major advantage is sublingual resorption of the compounds according to the invention, especially in the case of an acute attack or facilitates effective treatment if the patient is unconscious.

Tabelle 3 Resorption per os Patentbeispiel Dipyridamole Beispiel 1 Dosis 0, - 1 mg/kg Dosis 10 - 20 mg/kg Wirkungseintritt 2 - 5 min Wirkungseintritt ab 60 min. Table 3 Absorption per os patent example Dipyridamole example 1 dose 0, - 1 mg / kg dose 10 - 20 mg / kg onset of effect 2 - 5 min onset of effect from 60 min.

Beispiel 1a Dosis 5 mg/kg Wirkungseintritt 20 min Beispiel 2 Dosis 1 mg/kg Wirkungseintritt 2 mir Beispiel 2a Dosis 5 mg/kg Wirkungseintritt 1 - 10 min Beispiel 4b Dosis 20 mg/kg Wirkungseintritt 10 - 30 min Resorption sublingual Beispiel 1 Dosis 0,5 - 1 mg/kg Wirkungseintritt 2-3 min keine Wirkung Tabelle 4 enthält Wirkungsdaten über die Coronarwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen am Hund. In die angegebene Dosis bewirkt jeweils einen deutlich sichtbaren Anstich der Sauerstoffsättigung (ca. 20 %).Example 1a dose 5 mg / kg onset of action 20 min Example 2 dose 1 mg / kg onset of action 2 with example 2a dose 5 mg / kg onset of action 1 - 10 min Example 4b dose 20 mg / kg onset of action 10-30 min sublingual absorption Example 1 Dose 0.5-1 mg / kg onset of effect 2-3 min no effect Tabel 4 contains activity data on the coronary activity of the compounds according to the invention on the dog. In each case, the indicated dose causes a clearly visible puncture the oxygen saturation (approx. 20%).

Tabelle 4 Verbindung Coronarwirkung am Hund Beispiel 1 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl- 0,005 - 0,02 mgXkg i.v. Table 4 Compound coronary effects on dogs Example 1 4- (2'-Nitrophenyl) -2,6-dimethyl- 0.005-0.02 mgXkg IV

3,5-dicarbomethoxy-1,4-dihydro- 0,5 - 1,0 mg/kg p.o. pyridin Beispiel 1a 4-(2 -Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydro- 0,01 mg/kg i .v. pyridin Beispiel 1b 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbo-isopropoxy-1,4-di- 0,01 mg/kg i.v. hydropyridin Beispiel 2 4-(3'-Nitrophenyl)-2, 6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydro- 0,005 mg/kg i.v. pyridin Beispiel 2a 4-(3'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-1,4-di- 0,05 mg/kg i.v. hydropyridin Beispiel 2b 4-(3'-Nitrophenyl)-2, 6-dimethyl-3,5-dicarbo-isopropoxy-1,4-di- 0,005 mg/kg i.v. hydropyridin Le A 10 619-1 - 10 - @@@@@@rdung Coronarwirkung am Hund @@@@@@lel 3 -Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,3@@@ticarbäthoxy-1,4-dihydro- 2 mg/kg i.v. pyr@@@h H@@@piel 3b 4-@4@-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-@,@-dicarbo-isopropoxy-1,4- 0,2 mg/kg i.v. dihydropyridin Be@@@iel 4a @@@@@-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydro- 1 mg/kg i.v. py@@din @@@@@piel 4j 4-@@@@-Amino-6'-chlorophenyl)-@,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy- 0,5 mg/kg i.v.3,5-dicarbomethoxy-1,4-dihydro-0.5-1.0 mg / kg p.o. pyridine example 1a 4- (2-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbethoxy-1,4-dihydro-0.01 mg / kg i.v. pyridine Example 1b 4- (2'-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbo-isopropoxy-1,4-di- 0.01 mg / kg i.v. hydropyridine Example 2 4- (3'-nitrophenyl) -2, 6-dimethyl-3,5-dicarbethoxy-1,4-dihydro- 0.005 mg / kg IV pyridine Example 2a 4- (3'-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-1,4-di- 0.05 mg / kg i.v. hydropyridine Example 2b 4- (3'-nitrophenyl) -2, 6-dimethyl-3,5-dicarbo-isopropoxy-1,4-di- 0.005 mg / kg IV hydropyridine Le A 10 619-1 - 10 - @@@@@@ rdung Coronary effects on dogs @@@@@@ lel 3 -nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,3 @@@ ticarbethoxy-1,4-dihydro- 2 mg / kg i.v. pyr @@@ h H @@@ piel 3b 4- @ 4 @ -nitrophenyl) -2,6-dimethyl - @, @ - dicarbo-isopropoxy-1,4- 0.2 mg / kg i.v. dihydropyridine Be @@@ iel 4a @@@@@ - aminophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbethoxy-1,4-dihydro- 1 mg / kg i.v. py @@ din @@@@@ piel 4j 4 - @@@@ - Amino-6'-chlorophenyl) - @, 6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy- 0.5 mg / kg i.v.

@,4-dihydropyridin @@@@@piel 4k @@@-(@'-Amino-6'-chlorophenyl)-6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy- 1 mg/kg i.v. @, 4-dihydropyridine @@@@@ piel 4k @@@ - (@ '- Amino-6'-chlorophenyl) -6-dimethyl-3,5-dicarbethoxy- 1 mg / kg i.v.

@@hydropyridin Seispiel 5a 4-@@@,4'-Dinitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4- 0,5 mg/kg i.v. @@ hydropyridine example 5a 4 - @@@, 4'-dinitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbethoxy-1,4- 0.5 mg / kg i.v.

@@@hydropyridin Die coronarwirksamen Verbindungen können sowohl intravenös, oral, intramuskulär, aber auch in Form von Zäpfchen verabreicht werden. Die zur Applikation vorgesehenen Ampullen, Kapseln, Dragees, Tabletten, Zäpfchen und dergleichen enthalten im allgemeinen etwa nachfolgende Mengen, wie für Ampullen und Kapseln anhand einiger Verbindungen beispielhaft in Tabelle 5 angeführt ist: Tabelle 5 Verbindung Ampullen Kapseln Beispiel 1 4-(2' -Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy 0,2 mg pro 2,5 mg pro 1, 4-dihydropyridin Patient Patient Beispiel 1a 4-(2'-Nitrophenyl)-2, 6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy- 0,2 mg 2,5 mg 1 , 4-dihydropyridin Beispiel Ib 4-(2 -Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3 5-dicarboiso- 0,2 mg 2,5 mg propoxy-1,4-dihydropyridin Beispiel 2 4-(3 -Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy- 0,2 mg 2,5 mg 1,4-dihydropyridin Beispiel 2a 4-(3'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy 1 mg 5 mg 1 , 4-dihydropyridin Verbindung Ampullen Kapseln Beispiel 2b 4-(3'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarboiso- 0,2 mg 2,5 mg propoxy-),4-dihydropyridin Beispiel 3 4-(4'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4- 5 mg 5 - 10 mg dihydropyridin Beispiel 3b 4-(4' Nitrophenyl)-2,6-di methyl-3,5-dicarboisopropoxy- 2,5 mg 5 - 10 mg 1 , 4-dihydropyridin Beispiel 4a 4-(4'-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy- 5 - 15 mg 25 mg 1,4-dihydropyridin Beispiel 4j 4-(3'-Amino-6'-chlorophenyl)-2,6-dimethyl-2,5-dicarbo- 2,5 - 10 mg 25 mg methoxy-1,4-dihydropyridin Beispiel 4k 4-(3'-Amino-6'-chlorphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy- 5 - 15 mg 25 mg 1,4-dihydropyridin Beispiel 5a 4(2',4'-Dinitropheny1)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy- 2,5 - 10 mg 25 mg 1,4-dihydropyridin Für die Applikation in der Human-Medizin sind beim Anginapectoris-Anfall ein bis 2 Ampullen/Tag, von Kapseln, Dragees und Tabletten täglich 3 vorgesehen, soweit sich diese Angaben auf Personen mit etwa 70 kg Körpergewicht beziehen. Die Applikation der Zäpfchen kann entsprechend variiert werden.@@@ hydropyridine The coronary connections can be administered intravenously, orally, intramuscularly, but also in the form of suppositories will. The ampoules, capsules, coated tablets, tablets, Suppositories and the like generally contain approximately the following amounts, such as for ampoules and capsules on the basis of some compounds exemplified in Table 5 is: Table 5 Compound Ampoules Capsules Example 1 4- (2'-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy 0.2 mg per 2.5 mg per 1,4-dihydropyridine patient patient example 1a 4- (2'-nitrophenyl) -2, 6-dimethyl-3,5-dicarbethoxy 0.2 mg 2.5 mg 1,4-dihydropyridine Example Ib 4- (2 -Nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3 5-dicarboiso- 0.2 mg 2.5 mg propoxy-1,4-dihydropyridine Example 2 4- (3-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbethoxy- 0.2 mg 2.5 mg 1,4-dihydropyridine Example 2a 4- (3'-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy 1 mg 5 mg 1,4-dihydropyridine link Ampoules Capsules Example 2b 4- (3'-Nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarboiso-0.2 mg 2.5 mg propoxy -), 4-dihydropyridine Example 3 4- (4'-Nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbethoxy-1,4- 5 mg 5 - 10 mg dihydropyridine Example 3b 4- (4 'Nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarboisopropoxy- 2.5 mg 5-10 mg 1,4-dihydropyridine Example 4a 4- (4'-aminophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbethoxy- 5 - 15 mg 25 mg 1,4-dihydropyridine Example 4j 4- (3'-Amino-6'-chlorophenyl) -2,6-dimethyl-2,5-dicarbo- 2.5-10 mg 25 mg methoxy-1,4-dihydropyridine Example 4k 4- (3'-Amino-6'-chlorophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbethoxy- 5 - 15 mg 25 mg 1,4-dihydropyridine Example 5a 4 (2 ', 4'-Dinitropheny1) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbethoxy- 2.5-10 mg 25 mg 1,4-dihydropyridine For application in the Human medicine for angina pectoris attacks are one to 2 ampoules / day, of capsules, Dragees and tablets provided 3 times a day, as far as this information relates to people refer to about 70 kg body weight. The application of the suppositories can be done accordingly can be varied.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund des individuellen Verhaltens gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß.Even so, it may be necessary to use the above Quantities vary, depending on the body weight or the type of Application route, but also due to the individual behavior towards the Drug or the type of its formulation and the time or interval, to which the administration takes place. So in some cases it may be sufficient get by with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases the upper limit mentioned must be exceeded.

Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.In the case of the application of larger amounts, it may be advisable to to distribute these in several individual doses over the day.

Die in der Beschreibung und den Beispielen genannten coronarwirksamen Verbindungen können zur Behandlung von Anginapectoris-Anfällen und zur Prophylaxe der Angina pectoris verwendet werden.The coronary effects mentioned in the description and the examples Compounds can be used to treat anginal attacks and for prophylaxis of angina pectoris.

Darüber hinaus ist zu bemerken, daß der Wirkungsmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen von dem Wirkungsmechanismus der Vergleichssubstanz abweicht. So zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Dipyridamole, welches keinen Calciumantagonismus aufweist, und zu allen bisher bekannten coronarwirksamen Verbindungen einen sehr starken muskulotropen Calciumantagqnismus. Damit stellen die erfidungsgemäßen Verbindungen nicht nur wegen ihrer überlegenen Wirkung, ihres schnellen Wirkungseintritts, ihrer langen Wirkungsdauer und ihrer sublingualen Resorption sondern auch auf Grund ihres neuartigen Wirkungsmechanismus insbesondere dem vorteilhaften Calciumantagonismus, eine Bereicherung der Pharmazie dar.In addition, it should be noted that the mechanism of action of the invention Compounds deviates from the mechanism of action of the reference substance. So show the compounds of the invention compared to Dipyridamole, which does not Has calcium antagonism, and to all previously known coronary active compounds a very strong musculotropic calcium antagonism. Thus represent the according to the invention Compounds not only because of their superior effect, their rapid onset of action, their long duration of action and their sublingual resorption but also because of their novel mechanism of action, in particular the beneficial calcium antagonism, an enrichment of pharmacy.

Beispiel 1 4-(2'-Nitrophenyl)-2, 6-dimethyl-3, 5-dicarbmethoxy-1, 4-dihydropyrid in Man erhitzt 45 g 2-Nitrobenzaldehyd, 80 ccm Acetessigsäuremethylester, 75 ccm Methanol und 32 ccm Ammoniak mehrere Stunden am Rückfluß, filtriert ab, kühlt und erhält nach dem Absaugen 75 g gelbe Kristalle vom Fp. 172 bis 174°C.Example 1 4- (2'-Nitrophenyl) -2, 6-dimethyl-3, 5-dicarbmethoxy-1, 4-dihydropyrid in one heated 45 g of 2-nitrobenzaldehyde, 80 ccm of methyl acetoacetate, 75 cc of methanol and 32 cc of ammonia under reflux for several hours, filtered off, cooled and after suctioning off 75 g of yellow crystals with a melting point of 172 ° to 174 ° C. are obtained.

Auf gleiche Art werden erhalten: a) 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3, 5-dicarbäthoxy-1 ,4-dihydropyridin, Fp. 122 bis 12400; b) 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-2,5-dicarbisopropoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 140 bis 14200.The following are obtained in the same way: a) 4- (2'-Nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3, 5-dicarbethoxy-1,4-dihydropyridine, m.p. 122 to 12400; b) 4- (2'-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-2,5-dicarbisopropoxy-1,4-dihydropyridine, M.p. 140-14200.

Beispiel 2 4-(3'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin Nach 6-stündigem Kochen von 151 g 3-Nitrobenzaldehyd, 260 ccm Acetessigsäureäthylester, 250 ccm Methanol und 110 ccm Ammoniak werden 300 g gelbe Kristalle vom Fp. 1610C erhalten.Example 2 4- (3'-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbethoxy-1,4-dihydropyridine After 6 hours of boiling 151 g of 3-nitrobenzaldehyde, 260 ccm of ethyl acetoacetate, 250 cc of methanol and 110 cc of ammonia are 300 g of yellow crystals with a melting point of 1610C obtain.

In analoger Weise wurden erhalten: a) 4-(3'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 206-2080C; b) 4-(3'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbisopropoxy,1,4-dihydropyridin, Fp- 123°C; c) 4-(3'-Nitro-4'-chlorphenyl)-2, 6-dimethyl-3, 5-dicarbäthOxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 1330C; d) 4-(3'-Nitro-6'-chlorphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 190-192°C; e) 4-(3'-Nitro-6'-chlorphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 202-205°C; Beispiel 3 4-(4'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin Man erhitzt 151 g 4-Nitrobenzaldehyd, 300 ccm Methanol, 260 ccm Acetessigsäureäthylester und 110 ccm Ammoniak 5 Stunden am Rückfluß und erhält nach dem Abkühlen und Absaugen 375 g gelbe Kristalle, die aus Methanol umkristallisiert bei 132 bis 134°C schmlzen.The following were obtained in an analogous manner: a) 4- (3'-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridine, M.p. 206-2080C; b) 4- (3'-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbisopropoxy, 1,4-dihydropyridine, Mp-123 ° C; c) 4- (3'-Nitro-4'-chlorophenyl) -2, 6-dimethyl-3, 5-dicarbethoxy-1,4-dihydropyridine, M.p. 1330C; d) 4- (3'-nitro-6'-chlorophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridine, Mp 190-192 ° C; e) 4- (3'-nitro-6'-chlorophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbethoxy-1,4-dihydropyridine, Mp 202-205 ° C; Example 3 4- (4'-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbethoxy-1,4-dihydropyridine 151 g of 4-nitrobenzaldehyde, 300 cc of methanol, 260 cc of ethyl acetoacetate are heated and 110 cc ammonia under reflux for 5 hours and obtained after cooling and suction 375 g of yellow crystals which, recrystallized from methanol, melt at 132 to 134 ° C.

In analoger Weise wurden erhalten: a) 4-(4'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 196-1970C; b) 4-(4'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbisopropoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 152°C; c) 4-(4'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarb-tert.-butoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 215 0C; Beispiel 4 4-(4'-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbisopropoxy-1,4-dihydropyridin Man hält 120 g 4-(4'-Nitrophenyl)-2, 6-dimethyl-3, 5-dicarbisopropoxy-1,4-dihydropyridin in 500 ccm Isopropanol in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel unter Wasserstoff (Druckautoklav, 700C) und saugt nach dem Ende der Wasserstoffaufnahme (1 1/2 bis 2 Stunden) ab. Nach dem Einengen und Kühlen werden hellgelbe Kristalle vom Fp. 184°C erhalten.The following were obtained in an analogous manner: a) 4- (4'-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridine, Mp 196-1970C; b) 4- (4'-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbisopropoxy-1,4-dihydropyridine, Mp 152 ° C; c) 4- (4'-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarb-tert-butoxy-1,4-dihydropyridine, M.p. 215 ° C; Example 4 4- (4'-aminophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbisopropoxy-1,4-dihydropyridine Man holds 120 g of 4- (4'-nitrophenyl) -2, 6-dimethyl-3, 5-dicarbisopropoxy-1,4-dihydropyridine in 500 ccm isopropanol in the presence of 10 g Raney nickel under hydrogen (pressure autoclave, 700C) and sucks off after the end of hydrogen uptake (1 1/2 to 2 hours). After concentration and cooling, pale yellow crystals with a melting point of 184 ° C. are obtained.

In analoger Weise wurden erhalten: a) 4-(4'-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 19800 (HCl-Salz Fp. 228°C); b) 4-(4'-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 1480C; c) 4-(4'-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarb-tert.-butoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 19100; d) 4-(3'-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin, Ep. 214-216°C; e) 4-(3'-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 151-153°C; f) 4-(3'-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbisopropoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 2500C; g) 4-(2'-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 1700C; h) 4-(2'-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 149-151°C; i) 4-(3'-Amino-4'-chlorphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 215°C (HCl-Salz); j) 4-(3'-Amino-6'-chlorphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 209-210°C; k) 4-(3'-Amino-6'-chlorphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin, F. 166-1680C (HCl-Salz Fp. 242-244°C).The following were obtained in an analogous manner: a) 4- (4'-aminophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridine, M.p. 19800 (HCl salt m.p. 228 ° C); b) 4- (4'-aminophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbethoxy-1,4-dihydropyridine, M.p. 1480C; c) 4- (4'-aminophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarb-tert-butoxy-1,4-dihydropyridine, Mp 19100; d) 4- (3'-aminophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridine, Ep. 214-216 ° C; e) 4- (3'-aminophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbethoxy-1,4-dihydropyridine, Mp 151-153 ° C; f) 4- (3'-aminophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbisopropoxy-1,4-dihydropyridine, M.p. 2500C; g) 4- (2'-aminophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridine, M.p. 1700C; h) 4- (2'-aminophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbethoxy-1,4-dihydropyridine, Mp 149-151 ° C; i) 4- (3'-Amino-4'-chlorophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbethoxy-1,4-dihydropyridine, Mp 215 ° C (HCl salt); j) 4- (3'-Amino-6'-chlorophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridine, Mp 209-210 ° C; k) 4- (3'-Amino-6'-chlorophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbethoxy-1,4-dihydropyridine, M.p. 166-1680C (HCl salt m.p. 242-244 ° C).

Beispiel 5 4-(2'-4'-Dimitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin Nach mehrstündigem Erhitzen von 9 g 2,4-Dinitrobenzaldehyd, 12 ccm Acetessigsäuremethylester, 15 ccm Ammoniak werden hellbraune Kristalle vom Fp. 202-205°C erhalten.Example 5 4- (2'-4'-Dimitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridine After several hours of heating 9 g of 2,4-dinitrobenzaldehyde, 12 ccm of methyl acetoacetate, 15 cc of ammonia are light brown crystals with a melting point of 202-205 ° C.

In analoger Weise wurde erhalten: a) 4-(2',4'-Dinitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 174-1760C.The following was obtained in an analogous manner: a) 4- (2 ', 4'-Dinitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbethoxy-1,4-dihydropyridine, M.p. 174-1760C.

Claims

Claims 1. Corona agent, characterized by a content of at least one 1,4-dihydropyridine of the formula in which R represents an alkyl group with 1-3 carbon atoms, R 'represents an alkyl group with 1-4 carbon atoms and R "represents a nitro or amino radical or represents two substituents, one of the substituents again being 1-nitro -or is Aminoret and the second substituent is a radical from the group consisting of nitro, amino, halogen or dialkylamino with 1-2 carbon atoms in the alkyl radical.

2. Corona agent according to the formula I in claim 1, in which R is for Methyl R 'for an alkyl group with 1 - 4 carbon atoms and R "for a nitro or amino radical stands.