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DE1770889A1 - Water-soluble mixtures of sulfonamide and tetracycline acid salts - Google Patents

Water-soluble mixtures of sulfonamide and tetracycline acid salts

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Publication number
DE1770889A1
DE1770889A1 DE19681770889 DE1770889A DE1770889A1 DE 1770889 A1 DE1770889 A1 DE 1770889A1 DE 19681770889 DE19681770889 DE 19681770889 DE 1770889 A DE1770889 A DE 1770889A DE 1770889 A1 DE1770889 A1 DE 1770889A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
sulfonamide
salt
sulfamethazine
water
sulfuric acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19681770889
Other languages
German (de)
Inventor
Fortenbaugh Robert Berendt
Nowin Peter Dale
Smigh Jun Rank Hancock
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of DE1770889A1 publication Critical patent/DE1770889A1/en
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
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    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
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    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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Description

American Cyanamid Company, Wayne, Hew Jersey, V. St. A,American Cyanamid Company, Wayne, Hew Jersey, V. St. A, Vaeserlöeliche Mischungen yon Sulfonamid- und Tetracyclin-Vaeserious mixtures of sulfonamide and tetracycline SäuresalzenAcid salts BsssssassaaBsssssassaa

Sie Erfindung besieht sich auf neue waaserlösliche therapeutiache Mittel sur Verabreichung an Tiere im Trinkwasser* Sie betrifft insbesondere wasserlösliche Mischungen aus Salzen von SuIfοnamiden und Salzen von Tetracyclinantibiotica. Die Erfindung betrifft ferner neue feste wasserlösliche Salsa von Sulfonamiden und die Verwendung dieser Salze als therapeutische Mittel für veterinärmedizinische Zwecke.The invention relates to new water-soluble therapeutic agents for administration to animals in drinking water * In particular, it relates to water-soluble mixtures of salts of sulphonamides and salts of tetracycline antibiotics. The invention also relates to new solid water-soluble salsa of sulfonamides and the use of these salts as therapeutic agents for veterinary purposes.

Is war biaher aohwierig, eine Kombination aus einem Sulfonamid und einem Tetracyclin in Form von verdünnten wässrigen Lösungen su verabreichen. Die Sulfonamldbaaen sind nur wenig wasserlöslich. Die Aldoside cder Alkalimatallaalse solcher Verbindungen sind zwar wasserlöslich, werden jedoch ausgefällt* wenn sie einer Lösung zugesetzt werden, die ein gelüstet Tetraeyelinsalz enthält. Deahalb alnd Kombinationen *Is was previously difficult, a combination of a sulfonamide and a tetracycline in the form of dilute aqueous Administer solutions as shown below. The sulfonamldbaaen are few water soluble. The aldosides or the alkali metal eels of such Compounds are soluble in water, but precipitate * if they are added to a solution containing a lustrous tetraeyelin salt. Half of all combinations *

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aller bisher bekannten Fönen τοη Sulfonamide^ «it Tetr·- oyoli&salsen trots der LQaliohkeltaeigenachaften der Blnselkomponenten nioht sehr wasserlöslich·of all known hair dryers τοη sulfonamides ^ «it Tetr · - oyoli & salsen trots the LQaliohkeltaeigenachaften of the island components not very soluble in water

SLn Ziel der Erfindung sind daher neue feste Salsa τοη SuI-fonsmlden, die in hohe« Mate wasserlöslich «led und ImI denen die therapeutischen Eigenschaften sur Wirkung kommen, durch die aioh Sulfonamide normalerweiee auaselohmem« Ws Erfindung beswcokt ferner trockene Miaohungen solcher waeserlöalioher Sulfonamide alt 8alsen von tetraeylclttantibiotics, die eich in Waaeer leioht 10**» and tftsmiigen ergeben, welche die therapeutlachen Wlrkuagtmseigern, die sowohl Sulfonamide als sash Tetraoycllnantlblotlsa norssjlerweise aufwelaen. Tor allem besveekt die Brflmiomf elm Kittel, ■It dem 8ulfonemid mnd Tetraeyellnantlblotloa Ksmstleyfsi la Trinkwaaaer glelohseltlg Terabreloht werde« komm·)«.The aim of the invention is therefore to create new solid salsa sausages which are soluble in water and which are highly soluble in mate to whom the therapeutic properties come from, through which sulfonamides are normally used The invention also covers dry mows Waeserlöalioher sulfonamides old 8alsen from tetraeylclttantibiotics, which are borrowed in Waaeer 10 ** »and effective result, which the therapist laugh Wlrkuagtmseigern, the Normally, both sulfonamides and tetraocylnantlblotlsa are added. The brflmiomf elm smocks are in store for all, ■ It dem 8ulfonemid mnd Tetraeyellnantlblotloa Ksmstleyfsi la Drinking waaaer glelohseltlg Terabreloht will «come ·)«.

'■·'■ · ■■ ■'■-■■.-■ ■ ■ *·* -■ '■ - ■■ .- ■ ■ ■ * · * -

Sless iufgabe» laa«en aioh mit Ulfe der m>4isssjtsris^ oder Sohwefelsitireesls« τ·η Mlfemsmldem, wie B^fssjs«mmslmt Without the task "laa" en aioh with Ulfe der m> 4isssjtsris ^ or Sohwefelsitireesls "τ · η Mlfemsmldem, like B ^ fssjs" mmslm t

Sulfamerasln, Sulfaltmsxysyrldssla, AOfstmiss·! wafSulfamerasln, Sulfaltmsxysyrldssla, AOfstmiss ·! waf

methoxypyridasin lusea. übemschemderwels· «mti* es|«sj|en, ds·methoxypyridasin lusea. überemschemderwels · «mti * es |« sj | en, ds ·

dis Hydroehloridaalss und Sehwefelatureasls« fm* Sulfonamide durch sin TerhiltnlamMig eimfssmes Tetffstjrsn hergestellt und ds· dices Säureseise sis β ti Mis fsst«dis Hydroehloridaalss and Sehwefelatureasls «fm * Sulphonamides by sin terhiltnlamMig eimfssmes Tetffstjrsn made and dices acidic ice sis β ti mis fsst «

te isoliert werden kOmnen. 81s kdnnen mit den Slaw···!«·· Tetraoyellnaatielotlee su atabilea trcokemem Iss·· tmmsjliistte can be isolated. 81s can with the Slaw ···! «·· Tetraoyellnaatielotlee su atabilea trcokemem Iss ·· tmmsjliist

109··3/1||0 ? 109 3/1 || 0 ?

BAD ORKaINALBAD ORKaINAL

« die sehr gut wasserlöslich und therapeutieoh wirksam ■Ind. Diese Mischungen können in Wasser gelöst werden, ohne dsB einer ihrer Bestandteile ausfällt. Sie erhaltenen Lösungen können beispielsweise als Trinkwasser für Baustiere sur therapeutisch wirkeameη Behandlung mit beiden Komponenten Yerabreicht werden.«Which is very soluble in water and therapeutically effective ■ Ind. These mixtures can be dissolved in water without dsB one of its components fails. You received solutions can, for example, be used as drinking water for construction animals therapeutically effective treatment with both components Be given.

Sa 1st Überraschend, da β die oben genannten Aufgaben durch die erfindungsgenäSen Maßnahmen gelöst werden. Andere als erwartet, bilden andere Mineralsäuren, wie Phosphorsäure und Salpetersäure, keine löslichen Salze, oder weisen sonstige unerwünschte Eigenschaften auf, die sie für die therapeutische Anwendung ungeeignet machen. Einige organische Säuren bilden keine Salse und andere ergeben swar Salze, die jedoch nur sehr wenig löslich sind.Sa is surprising since β performs the above tasks the measures according to the invention are solved. Other than expected, other mineral acids, such as phosphoric acid and nitric acid, do not form soluble salts, or have other undesirable properties that make them unsuitable for therapeutic use. Form some organic acids no salts and others produce salts which, however, are only very sparingly soluble.

Es 1st ferner unerwartet, daß die genannten Sulfonamide salse besser löslich sind, als die entsprechenden frei en Sulfonamide, da viele SulfonamidsäuresarlBe weniger löslich sind als die Basen, aus denen sie erhalten werden. Es ist vor allem besondere überraschend, daß die hierin verwendeten Suifonamidsalse eine höhere Wesserlöslichkeit aufweisen, wenn·, sie susammen mit einen Tetracyclines!.* gelöst werden· als wenn sie allein gelöst werden.It is also unexpected that the sulfonamides mentioned Salts are more soluble than the corresponding free sulfonamides, since many sulfonamic acid salts are less soluble are as the bases from which they are obtained. It is particularly particularly surprising that the sulfonamide salts used herein have a higher water solubility when they are dissolved together with a tetracycline. * as if they are solved alone.

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Diβ erfindungsgemäß verwendeten Salze von Tetracylinantibiotica mit einer Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure; können aus Chlortetraoyclin, Tetracyclin oder Oxytetracyclin oder irgendeinem anderen Tetracyclinantibioticum hergestellt werden. Das Antibioticumsalz wird mit dem festen Hydrochlorid- oder Schwefelaäureealz eines der genannten Sulfonamide in solchen Verhältnissen gemischt* daß die gewünschte Konzentration jedes Wirkstoffs in wässriger Lösung, z.B. Trinkwasser« erhalten wird, wenn die Mischung gelöst wird.The salts of tetracycline antibiotics used according to the invention with an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid; can be made from chlortetraoycline, tetracycline or oxytetracycline or any other tetracycline antibiotic. The antibiotic salt is mixed with the solid hydrochloride or Schwefelaäureealz one of the sulfonamides mentioned in mixed in such proportions * that the desired concentration of each active ingredient in aqueous solution, e.g. drinking water « is obtained when the mixture is dissolved.

In den bevorzugten Mitteln sind das Hydrochlorid oder Bisulfattetracyolinsäuresalz und das Hydrochloride oder Sohwefelsäureealz des Sulfonamids in einem Verhältnis von ttwa 1 : 1? jeweils auf das Gewicht bezogen, vermischt. Dieses Verhältnis von Tetracyclin zu Sulfonamid kann jedoch j· nach der erforderlichen Behandlung und der gewünschten Verdünnung etwa 1 : 10 bis 10 t 1 betragen. Bezogen auf eine Gesamtmenge der trockenen Zubereitung von 0,45 kg (1 pound) können etwa 10 bis 227 g des Tetracyclinsäureealzee und 10 bis 227 g des Sulfonamidsäuresal ZBS vermischt werden. Bevorzugte Mittel enthalten jedoch gewöhnlich etwa 20 bis 140 g jedes Wirkstoffs pro 0,45 kg ( 1 pound). Die in diesen Mitteln besonders bevorzugten Sulfonamidsalz« sind die Salze von SuIfamethazin, Sulfameraein und SuIfaäthoxypyridazin. Die Tetracycline der Wahl sind Chlor-In the preferred compositions the hydrochloride or bisulfate tracyolinic acid salt and the hydrochloride or sohulfuric acid salt of the sulfonamide are in a ratio of about 1: 1 ? each based on weight, mixed. This ratio of tetracycline to sulfonamide can, however, depending on the required treatment and the desired dilution, be about 1:10 to 10 t 1. Based on a total amount of 0.45 kg (1 pound) of the dry preparation, about 10 to 227 g of the Tetracyclinic Acid Alzee and 10 to 227 g of the Sulphonamic Acid Sal ZBS can be mixed. Preferred compositions, however, usually contain about 20 to 140 grams of each active ingredient per 0.45 kg (1 pound). The sulfonamide salts particularly preferred in these agents are the salts of sulfamethazine, sulfameraein and sulfaethoxypyridazine. The tetracyclines of choice are chlorine-

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tetracyclin, Tetracyclin und Oxytetracyolln»tetracycline, tetracycline and oxytetracycline »

Heben den genannten Wirkstoffen können die erfindungsgemäßen Mittel ein nichtklumpendea, wasserlösliches, pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, Cereelose, (eine handelsübliche Glucose). Harnstoff oder Mannit, ein geschmacke^erbesserndes Mittel wie Mononatriumglutamat<> das nicht klumpt und wasserlöslich ist, und gewUnschtenfalls ein wasserlösliches Breitbandantibioticum, z.B. Procain,-Penicillin oder Kalium-Penicillin G enthalten« Wenn Penicillinentweder als Proaainderivat oder als Kaliumpenicillin G3 verwendet wird, liegt es im allgemeinen in einer Menge vors die etwa dfio Hälfte des Tetracycline oder des Sulfonamide ent« . spricht. In addition to the active ingredients mentioned, the agents according to the invention can be a non-clumping, water-soluble, pharmaceutically acceptable diluent, for example lactose, cereelose (a commercially available glucose). Urea, or mannitol, a taste ^ erbesserndes such as monosodium glutamate <> that does not clump and is water soluble, and if desired, a water-soluble Breitbandantibioticum such as procaine, -penicillin or potassium penicillin G included "If penicillin Either is used as Proaainderivat or potassium penicillin G 3, it is in general in an amount s about DFIO half of the tetracyclines or sulfonamides ent ". speaks.

Die Erfindung beruht wesentlich auf: (1) der Herstellung von festen oder kristallinen Hydrochlorid- oder Schwefeleäureealzen von SuIfamethazins 5ulfamerazin9 Sulfaäthoxypyridazin, Sulfathiazol und Sulfamethoxypyridazln, Di.ese Stoffe sind von Bedeutung,, da sie neue Verbindungen sind, auf denen die Herstellung der srfindungsgemäßen Tetracyclin-Sulfonamid-Mischungen beruht.(2) Stabilen, trockenen waseerlösliehen Mitteln, die ein Sulfonamidsalz und ein Tetracyclinantibioticurn enthalten» Diese Mit .el erfordarn nur ein VermischenThe invention is based essentially on: (1) the production of solid or crystalline hydrochloride or sulfuric acid salts of sulfamethazine s 5ulfamerazine 9 sulfaethoxypyridazine, sulfathiazole and sulfamethoxypyridazln, these substances are important, because they are new compounds on which the production of the Tetracycline-sulfonamide mixtures according to the invention are based. (2) Stable, dry, water-soluble agents which contain a sulfonamide salt and a tetracycline antibiotic. These agents only require mixing

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alt Wasser fUr die medisiniaohe Anwendung, z.B. für die Verabreichung an Tiere. Bei diesen Mitteln treten nioht wie bisher Schwierigkeiten infolge Auefällung von Sulfonamld auf, «ie vermindern Schwierigkeiten hinsichtlich der Handhabung» Lagerung und physikalischen Beständigkeit und ermöglichen die gleichzeitige Verabreichung eines Sulfonamide und eines Teteaoyolina la Trinkwasser von Tieren, wodurch höhere Virketoffkonzentrstionen im Trinkwasser erzielt werden können und eine bessere Bekämpfung von Krankheiten und ein verstärktes Wachstum erreicht wird.old water for medical use, e.g. for administration to animals. These remedies do not work as before Difficulties as a result of the precipitation of sulfonamide, "ie reduce handling difficulties, storage and physical stability, and enable simultaneous administration of a sulfonamide and a Teteaoyolina la Drinking water from animals, resulting in higher concentrations of Virketoff can be achieved in drinking water and better disease control and increased growth is achieved.

Die erfindungsgemäß verwendeten Sulfonamidealze können hergestellt werden, indem man Salesäure oder Schwefelsäure in einem polaren Lösungsmittel wie Wasser oder einem niederen Alkenol erwärmt und das Sulfonamid, vorsugsweise in Form des freien Sulfonamide damit vermischt. Wenn ein wässriges Medium verwendet wird, soll nicht Über etwa 900C erwärmt werden, während in alkoholischen Lösungen die Temperatur voreugeweise unter etwa 400O gehalten wird. Bas Erwärmen der Lösung unter Rühren wird fortgesetzt, bis sich das Sulfonamid löst. Sann wird die Lösung abgekühlt, bis Kristallisation erfolgt. Zur Erzielung höherer Reinheit kann daa auskrlstsllisierte Produkt in einem niederen Alkenol, in Wasser oder in einem anderen geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton oder Methyläthylketon, gelöst und umkristallisiert werden. Um das gewünschte Produkt zu erhalten, kann man das Verhältnis von Säure zu Sulfonemld abändern. Dieses Produkt hängt von der Art der verwendeten Säure, vom Molverhält-The sulfonamide salts used according to the invention can be prepared by heating sales acid or sulfuric acid in a polar solvent such as water or a lower alkenol and mixing the sulfonamide therewith, preferably in the form of the free sulfonamide. When an aqueous medium is used, not about to about 90 0 C are heated while in alcoholic solutions, the temperature is kept below about 40 voreugeweise 0 O. The heating of the solution with stirring is continued until the sulfonamide dissolves. The solution is then cooled until crystallization occurs. To achieve higher purity, the crystallized product can be dissolved and recrystallized in a lower alkenol, in water or in another suitable solvent, for example acetone or methyl ethyl ketone. In order to obtain the desired product, one can change the ratio of acid to sulphonemld. This product depends on the type of acid used, on the molar ratio

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nie von Säure zu Sulfonamide vom Lösungsmittel, von der Reaktionsteaperatur und vom Isolierungeverfahren ab. PUr Schwefelsäuresalze kann man ein Verhältnis von Säure zu Sulfoaamid von 1/2 : 2 und für Hydrochloridaalsse ein Verhältnis von 1:1 anwenden. Durch Abänderung des Holverhältnisses von Schwefelsäure zu Sulionamid kann man entweder das Sulfat, das Bisulfat oder dag Dieulfat erhalten« Es wurde ferner eise Abhängigkeit von der dem Sulfonamid eigenen Basizität gefunden. Beispiele für dieses wechselnde Verhältnis sind Sulfaäthoxypyridazinsulfat (Verhältnis 1/2 Ji)5 Sulfsmethazinbisulfat (Verhältnis 1:1) und Sulfaäthoxypyridazindisulfat (Verhältnis 2:1).never from acid to sulfonamides depend on the solvent, the reaction temperature and the isolation process. A ratio of acid to sulfoaamide of 1/2: 2 can be used for sulfuric acid salts and a ratio of 1: 1 for hydrochloride salts. By changing the ratio of sulfuric acid to sulionamide one can obtain either the sulphate, the bisulphate or the sulphate. Furthermore, a dependence on the basicity of the sulphonamide has been found. Examples of this changing ratio are sulfaethoxypyridazine sulfate (ratio 1/2 Ji) 5 sulfsmethazine bisulfate (ratio 1: 1) and sulfaethoxypyridazine disulfate (ratio 2: 1).

Die Herstellung von bevorzugten Mitteln nach dieser Erfindung, (d.h.· der Tetracyclin-Sulfonamid-Mischungen) erfolgt durch Vermischen von etwa 20 bis 140 g eines wasserlöslichen Salzes (z.B. des Hydrochloride oder Bisulfate) des Tetraoyclinantibiotikums mit etwa 20 bis HO g eines Hydrochlorid- oder Schwefelsäuresalzes von SulfaMethazinr Sulfameraein, Sulfaäthoxypyridazin, Sulfamethoxypyjfidazin oder SuIfathiOBOl.Man kann ferner Verdünnungsmittel und andere verträgliche Stoffe zugeben. So kann man etwa 175 bis 415 g eines Verdünnungsmittel wie Lactose, Cereslose, Harnstoff oder Mannit verwenden. Wirksame Mittel9 die in den bevorzugtenThe preparation of preferred agents according to this invention, (ie the tetracycline-sulfonamide mixtures) is carried out by mixing about 20 to 140 g of a water-soluble salt (e.g. the hydrochloride or bisulfate) of the tetraoycline antibiotic with about 20 to HO g of a hydrochloride or Sulfuric acid salt of SulfaMethazin r Sulfameraein, Sulfaäthoxypyridazin, Sulfamethoxypyjfidazin or SuIfathiOBOL. You can also add diluents and other compatible substances. So you can use about 175 to 415 g of a diluent such as lactose, cereslose, urea or mannitol. Effective means 9 those in the preferred

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BAD ORiGiNALBAD ORiGiNAL

Bereichen liegen, werden durch die folgenden typischen Rezep turen erläutert.Areas are illustrated by the following typical recipes.

Rezeptur 1 Recipe 1

Gewicht in g Weight in g

aktiv als Salz active as salt

Chlortetracyclinbisulfat 10294 Sulfamethazinbisulfat 102,4Chlortetracycline bisulfate 102 9 4 sulfamethazine bisulfate 102.4

Lactose bis auf O945 kg (1 pound)Lactose up to O 9 45 kg (1 pound)

Gewöhnlich in einer ^enge von etwa 0?06 kg/l (1/2 lb./gal*) Wasser verabreicht.Usually in a ^ close of about 0 ? 06 kg / l (1/2 lb./gal *) water administered.

Rezeptur 2Recipe 2

Gewicht JLn- Weight JLn -

aktiv als _active as _

Chlortetracyclinbisulfat 25 33f3Chlortetracycline bisulfate 25 33 f 3 Öulfamethazinbisuliat 25 33,8Oil sulfamethazine bisuliate 25 33.8 Procain -Penicillin oder Kai jvw Procaine-penicillin or Kai j vw Penicillin G (2„5 20,8 U.,''Penicillin G (2 "5 20.8 U. ," Mononatriumglutnmnt ^OMonosodium Glutnmnt ^ O

bin auf Op45 k« ί'am on Op45 k «ί '

'091.83/1!.flO BADOWG.NAL'091.83 / 1! .FlO BADOWG.NAL

Rezejgtur^Rezejgtur ^ aktivactive Gewicht_in, g__Weight_in, g__ 5050 als Salzas salt 5050 52,352.3 ChlortetryeyclinhydrochloridChlortetryeycline hydrochloride 1010 66,866.8 SiilfamethaginbisulfatSiilfamethagine bisulfate 2525th MononatriumglufcamatMonosodium glufcamate bisuntil 41,741.7 Procain "PenicillinProcaine "penicillin auf 0,45 kg (1 pound)to 0.45 kg (1 pound) LactoseLactose

Chlortetracyclinbisulfat üulfamethazinbieulfat Procain -Penicillin MonoüiatriumglutamatChlortetracycline bisulfate sulphamethazine bisulphate Procaine-penicillin monoiliatrium glutamate

Gewicht in jgWeight in jg aktivactive als Salzas salt 5050 66,866.8 5050 660866 0 8 2525th 4i ,74i, 7 9090

bis auf 0,45 kg (1 pound)up to 0.45 kg (1 pound)

BADBATH

109Β93/198Π109Β93 / 198Π

Rezeptur ?Recipe? aktivactive Gewicht in a Weight in a 5050 als Salzas salt 5050 66,866.8 ChlortetracyclinbisulfatChlortetracycline bisulfate 2525th 58,858.8 SuIfamethazinhydrochloridSuIfamethazine hydrochloride 4545 41,741.7 Frooain -PenicillinFrooain penicillin bis aufuntil HononatriumglutamatHonosodium Glutamate • OUZ k« Π wound)• OUZ k «Π wound) lactoselactose

Beispiel 1example 1

Herateilung von SulfamethazinbiaulfatDivision of sulfamethazine bisulfate

140 8 (1»5 Mol) 96,5 j6-iger Schwefelsäure werden mit 370 ml destilliertem Wasser vermischt und erwärmt» Unter Erwärmen und Rühren (die Temperatur soll unter 90°C bleiben) werden 370 g (1,33 NoI) Sulfamethazin zugesetzt, bis eine klare Lösung entsteht. Die Lösung wird dann auf etwa 1O0C abgekühlt und bei dieser Temperatur gehalten, bis Kristallisation erfolgt. Die Kristalleuspeneion wird zu einem gleichen Volumen Isopropanol gegeben» filtriert und luft getrocknet, wodurch man das Produkt als gelbe kristalle erhält« Wenn dieses Produkt aus Wasser umkristallisiert und nicht getrocknet wird, enthält es 1 Mol Kristellwaaser«140 8 (1 »5 mol) 96.5% sulfuric acid are mixed with 370 ml of distilled water and heated. 370 g (1.33%) sulfamethazine are added while heating and stirring (the temperature should remain below 90 ° C) until a clear solution is obtained. The solution is then cooled to about 1O 0 C and kept at this temperature until crystallization occurs. The crystal suspension is added to an equal volume of isopropanol "filtered and air-dried, whereby the product is obtained as yellow crystals" If this product is recrystallized from water and not dried, it contains 1 mole of crystal water "

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BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

Zusammensetzung (wasserfrei ee Sulfasathazinbisulfat)Composition (anhydrous ee sulfasathazine bisulfate)

theoretischtheoretically

Analyse (typische ^robe)analysis (typical ^ robe)

SulfamethazinSulfamethazine 7474 7171 ,5, 5 - 73P8- 73 P 8 Sulfatsulfate 2626th 2323 ,3, 3 - 24,0- 24.0 Feuchtigkeit (nach Karl-Moisture (according to Karl-
Fischer)Fisherman) OO O9 O 9 2020th - Oo95- Oo95

Beispiel 2 Herstellung τοη Sulfäthoxypyridazind!sulfat Example 2 Production of τοη sulfäthoxypyridazind! Sulfate

Eine Lösung von 210 g (2,3 Mol) 96,5 #-iger Schwefelsäure in 400 ml n-?ropanol wird auf eine Temperatur unter etwa 4O0C erwärmt. Die se Lösung wird unter ausreichendem Rühren mit einer Suspension von 300 g (191 Mol) Sulfaäthoxypyriäazin in 800 ml n-Propanci versetzt. Die Temperatur der MischungA solution of 210 g (2.3 mol) 96.5 # sulfuric acid in 400 ml of n? Ropanol is heated to a temperature below about 4O 0 C. The solution is se ml with sufficient stirring with a suspension of 300 g (1 9 1 mol) in 800 Sulfaäthoxypyriäazin n-Propanci added. The temperature of the mixture wird unter etwa 35°C gehalten, "bei eine klare LöBung erhalten wird. Dann wird die Lösung auf etwa 50C gekühlt und bei dieser Temperatur gehalten, bis Kiretallisation erfolgt» Die Kristalleuspension wird hierauf mit 2000 ml Aceton vermischt, gerührt, filtriert und getrocknet, wodurch man das ^rodukt als amocphes weißes Pulver erhalt„is maintained below about 35 ° C, "is obtained at a clear LöBung. Then the solution is cooled to about 5 0 C and kept at this temperature, is carried to Kiretallisation" The Kristalleuspension is then mixed with 2000 ml of acetone, stirred, filtered and dried, whereby the product is obtained as an amorphous white powder "

10 9 8 8 3/198010 9 8 8 3/1980

BAD üBATH above

Zusammensetzung theoretieoh Analyse Composition theoretical analysis

(typische Probe)(typical sample)

Sulfaäthoxypyridazin 60 61»4Sulfaethoxypyridazine 60 61 »4

Sulfat 40 39*4 Sulfate 40 39 * 4

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 oder 2 werden die nachstehend angegebenen Sulfonamidhydrochloride und •-schwefelsäuresalze als trockene kristalline Produkte isoliert. Es werden Molverhältnisse von Sulfonamid zu Säure von 1/2 : 1, 1;1 oder 2 :1 angewandt ,wo mit gute Ergebnisse erzielt werden. In der Praxis ist es im allgemeinen im Hinblick auf die offensichtlich verbesserte Löslichkeit des Sulfonamide am zweckmäßigster^, das höhere Verhältnis von Säure zu Sulfonamid anzuwenden. Es wird darauf hingewiesen, daß ausser den nachstehend genannten Lösungsmitteln auch Lösungsmittel wie Acetonitril zur Herstellung der erfindungegemäßen Verbindungen verwendet werden können«Following the procedure of Example 1 or 2, the sulfonamide hydrochlorides and sulfuric acid salts indicated below are obtained isolated as dry crystalline products. There are molar ratios of sulfonamide to acid of 1/2: 1, 1; 1 or 2: 1 applied where good results are achieved with. In practice it is generally evident in terms of improved solubility of the sulfonamide, most convenient ^ to use the higher ratio of acid to sulfonamide. It Attention is drawn to the fact that besides those mentioned below Solvents, solvents such as acetonitrile can also be used to prepare the compounds according to the invention can"

109883/1980109883/1980

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

SuIfonamid-Säuresalze HydrochlürideSulfonamide acid salts Hydrochloride

SuIfamethazin.HClSuIfamethazine.HCl

SuIfachinoxalin,HCl SuIf aäthoxypyritlaein.HCl Sulfamerazin^HCl g SulfadiazinοHClSuIfachinoxalin, HCl SuIf aäthoxypyritlaein.HCl Sulfamerazine ^ HCl g sulfadiazinοHCl

co SuIfamethoxypyridaziaoHOl coco SuIfamethoxypyridaziaoHOl co

*-* Sulfathiazol.HCl* - * sulfathiazole.HCl

SuIfaäiaethoxin.HClSuIfaäiaethoxin.HCl

SuIf alarommetha zin „ HCl SuIfa chlorpyrida zin.HClSuIf alarommetha zin "HCl SuIfa chlorpyrida zin.HCl

ζμτ Herstellung von
salz erforderlicheζμτ manufacture of
salt required 100 g Säure-
Gewichtsmenge100 g acid
Weight amount Läaungemittelsyetem,
etwa 200-300 mlChemical agent system,
about 200-300 ml SulfonamidSulfonamide HCl (37^-ig)HCl (37 ^ -ig) 889588 9 5 31,231.2 n-Propanoln-propanol 89,289.2 29,229.2 MethanolMethanol 895089 5 0 29,829.8 n-Propanoln-propanol 97,997.9 32,732.7 n-Propanoln-propanol 87,387.3 34,434.4 n-Propanoln-propanol 88,588.5 31,231.2 n-Propanol ,n-propanol, 87,587.5 33,833.8 n-Propanol *** n-propanol *** 899589 9 5 28,428.4 Glycolmonomethyl-
äther (Methyl-
oellOBolve)Glycol monomethyl
ether (methyl
oellOBolve) 91,091.0 249324 9 3 n-Propanoln-propanol 88,888.8 30,330.3 n-Propanoln-propanol

SuIfonamid-SäuresalzeSulfonamide acid salts MolverhältniaMolar ratio 11 zur Herstellung von for the production of Säuresale erforder-
Gewichternenne an:Acid sale required
Weights to: Lösungsmittel-Solvent- 7088970889 SchwefelsäuresalzeSulfuric acid salts von Schwefel
säure zu SuI-
fonamidof sulfur
acid to suI-
fonamid 11 100 g
liehe100 g
borrowed sytem, etwa
200 -.300 mlsytem, for example
200-300 ml 11 H2SO4 H 2 SO 4 1 ;1 ; 11 SulfonamidSulfonamide 25,525.5 Wasserwater SulfamethazinSulfamethazine 1/2 s1/2 s 11 75,075.0 14,414.4 MethanolMethanol SulfachlnoxalinSulfachinoxaline 1/2 :1/2: 11 85,985.9 15,315.3 n-Propanoln-propanol 5j? Sulfamethoxypyridazin5y? Sulfamethoxypyridazine 1/2 :1/2: 11 85,085.0 16,116.1 n-Propanoln-propanol op Sulfamerazinop sulfamerazine 1/2 .1/2. 11 84,384.3 16,616.6 n-Propanoln-propanol -^. Sulfathiazol- ^. Sulfathiazole 1/2 :1/2: 11 83,883.8 16,816.8 n-Propanol ^n-propanol ^ «osulfadiazin
OO «Osulfadiazin
OO 1/2 ί1/2 ί 11 83,683.6 15,715.7 Weiser ,Wise ° Sulfaäthoacypyridazin ° sulfaethoacypyridazine 1/2 : 1/2 : 11 84,784.7 13,913.9 n-Propanoln-propanol SulfadimethoxinSulfadimethoxine 1/2 :1/2: 86,486.4 12,312.3 n-Propanoln-propanol SulfabrommethazinSulfabromomethazine 1/2 :1/2: 88,088.0 14.914.9 n-Propanoln-propanol SulfachlorpyridaeinSulfachlorpyridaein 9 ·
c» ·9 ·
c »· 85,485.4 40,840.8 n-Propanoln-propanol SuIfaäthoxypyridaeinSuIfaethoxypyridaein 60,060.0

Bsi β pi el 3Bsi β pi el 3

Die ausgeprägte Erhöhung der Löslichkeit von erfindungsgemäßen Säuresaleen im Vergleich zu den entsprechenden frei en Basen wird durch Sättigen τοη destilliertem Wasser bei 250C mit den freien Sulfonamiden oder den Säuresalzen, Abfiltrieren der so hergestellten Mischung und Bestimmung dee ungelösten Sulfonamide durch Prüfung des Filtrats nachgewiesen. Die erzielten Ergebnisse sind nachstehend aufgeführt. The marked increase in the solubility of the inventive acid Saleen compared to the corresponding free en bases is by saturating τοη distilled water at 25 0 C with the free sulfonamides or acid salts, filtering the mixture and determining the thus prepared dee undissolved sulfonamides by examination of the filtrate detected. The results obtained are shown below.

109883/1980109883/1980

Löslichkeit in destill. Wasser bei 25 CSolubility in distill. Water at 25 ° C

SulfonamidSulfonamide

O (O CD 00 toO (O CD 00 to

(O CD O(O CD O

Sulfa^rommethazin Sulfachlorpyridazin Sulfadiazin Sulfadimethoxin Sulfachincxalin SuIfaäthoxypyridazin * Sulfamethoxypyridazin * Sulfathiazol * SuIfamerazin * SuIfamethazin *Sulfa ^ rommethazine Sulfachlorpyridazine Sulfadiazine Sulfadimethoxine sulfachincxalin suifaethoxypyridazine * Sulfamethoxypyridazine * sulfathiazole * suIfamerazine * SuIfamethazine *

* erfindungsgemäße Salze* salts according to the invention

Sulfonamid (mgSulfonamide (mg Base/ml Lösung)Base / ml solution) (Moirerhältnis)(Moire ratio) DD. BaagBaag HCl-SaIsHCl SaIs H2SO,-SaIzH 2 SO, salt (1/2 :(1/2: DD. 0,080.08 0,070.07 0,080.08 (1/2 s(1/2 s DD. 0,10.1 0,20.2 0,40.4 (1/2 :(1/2: : 1): 1) 0;30 ; 3 0,240.24 0,270.27 (1/2 :(1/2: DD. 0:10: 1 OdOd 0,10.1 (1/2 '. (1/2 '. 0,080.08 0,050.05 0,010.01 ( 2 j(2 y ι D ι D 0,20.2 0,940.94 0960 9 6 (1/2(1/2 • D • D 0,930.93 2,12.1 1*861 * 86 (1/2(1/2 * D * D 0,70.7 0,80.8 1,331.33 (. 1 (. 1 i Di D 0,870.87 1,251.25 2020th ( 1( 1 0,950.95 2020th 350350

Die vorstehende Tabelle sseigt, daß die Löslichkeit der Hydrochloride und Schwefelaäuresalse von Sulfamerazln und SuIfamethazin beträchtlich erhöht ist. Ferner zeigen die Ergebnisse eine 2 - 5=faeh erhöhte Löslichkeit für die Sülze von Sulfaäthoxypyrldozin, SuIfamethoxyoyridasin und Sulfathiaaol. Es ist bemerkenswert„ daß Salze anderer Sulfonamide nicht besser löslich als die entsprechenden Basen sind, und daß in vielen Fällen sogar das Salz weniger löslich als die Base ist. Sulfachlorpyridassin, das nicht au den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen gehöi*t» sseigt als &ilz ein« höhere Löslichkeit als in Form seiner freien Base-The above table shows that the solubility of the hydrochlorides and sulfuric acid salts of sulfamerazines and sulfamethazine is considerably increased. Furthermore, the results show a 2 - 5 = slightly increased solubility for the brawn of sulfaethoxypyrldozine, sulfamethoxyoyridasin and sulfathiaaol. It is noteworthy that salts of other sulfonamides are no more soluble than the corresponding bases, and that in many cases even the salt is less soluble than the base. Sulfachlorpyridassine, which does not belong to the compounds used according to the invention, has a higher solubility than in the form of its free base

Beispiel 4 Be ispiel 4

Die verbesserte Löslichkeit der Sulfonamidsäuresalfce nach dieoer Erfindung in Wasser, das ein Salz eines l'etracyclinantibioticums enthält,, v/ird durch folgende Versuche nachge wiesen:The improved solubility of the sulfonamic acid salt theoer invention in water, which is a salt of a l'etracycline antibiotic contains ,, v / is verified by the following experiments grasslands:

A« Proben von destilliertem Wasser, die 0? 193 oder 13 mg Chlortetracyclinbisulfat/ml enthalten, werden mit Sialfaäthoxypyridazindieulfat oder Sulfamethassinbisulfat geeättigt- Die Lösungen v/erde;» bei 250O gehalten und dann filtriert. Das Filtra't wird auf Sulfonaraid geprüft,A «samples of distilled water that are 0 ? 1 9 contain 3 or 13 mg chlortetracycline bisulphate / ml, are saturated with sialfaethoxypyridazine sulphate or sulphamethassine bisulphate. held at 25 0 O and then filtered. The Filtra't is checked for sulfonaraid,

109883/1980109883/1980

BAD ORiGSNALBAD ORiGSNAL

Löslichkeit von Sulfonamid-Sulfatealzen in destil. Wasser, das Chlortetraoylin-Bisulfat (CTC) in den angegebenen Konzentrationen enthält.Solubility of sulfonamide sulfate salts in distil. Water, the chlorotetraoylin bisulfate (CTC) contains in the specified concentrations.

mg Sulfonamid/ml Lösungmg sulfonamide / ml solution 1,3 mg bei CTC/ml1.3 mg at CTC / ml 13,0 mg bei CTC/al13.0 mg at CTC / al Sulfonamid-Sulfonamide
Sulfatsulfate 0 mg bei CTC/ml0 mg at CTC / ml 5,05.0 24,024.0 Sulfaäthoxy-Sulfaethoxy
^ pyridazin^ pyridazine 0,60.6 400400 380380 SulfamethazinSulfamethazine 350350

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen deutlich die beträchtlich erhöhte Löslichkeit des Sulfonamide in Gegenwart eines Tetra-cyclinsäuresalzes. Diese völlig unerwartete Erhöhung der Löslichkeit ist sehr vorteilhaft, da sie die gleichzeitige Ver abreichung der Wirkstoffe an Tiere im Trinkwasser in hochwirksamen Konzentrationen ermöglicht. The above results clearly show the considerably increased solubility of the sulfonamide in the presence of a tetracycline salt. This completely unexpected increase in solubility is very advantageous because it allows the simultaneous Ver administration of the active ingredients to animals in drinking water in highly effective concentrations.

B. In einem ähnlichen Versuch werden Proben von Chlortetracyclin-(CTC)bieulfat-LösungenP die 30,0 mg Chlortetracyolin/ml enthalten, mit dem angegebenen Sulfonamid versetzt, bis Sättigung erreicht ist. Nachstehend wird angegeben, bis zu welcher Höchstkonzentration das Sulfonamid gelöst wird. B. In a similar experiment, samples of chlorotetracycline (CTC) bisulfate solutions P containing 30.0 mg of chlorotetracyoline / ml are mixed with the specified sulfonamide until saturation is reached. The maximum concentration up to which the sulfonamide is dissolved is stated below.

BAD OFÖGINALBAD OFÖGINAL

109883/1980109883/1980

Höchstkonzentration* in Wasser, das Sulfgnamid 30 mg /ml Chlortetraoyclin enthält Maximum concentration * in water containing sulfgnamide 30 mg / m l chlorotetraoycline

Sulfamethazin 3r25 mg /mlSulfamethazine 3 r 25 mg / ml

Natriurasulfamethazin ** 14;6 mg/mlNatriurasulfamethazine ** 14; 6 mg / ml

Sulfamethazinbieulfat 58s0 mg/mlSulphamethazine bisulphate 58 s 0 mg / ml

* Löslichkeit in mg Sulfonamid pro ml etatt in mg in Sulfonamid salz pro ml zu Vergleichszweckeη^* Solubility in mg sulfonamide per ml etatt in mg in sulfonamide salt per ml for comparison purposes

** Werte mit frisch hergestellten Lösungen erhaltenPaus denen beim Stehen Auefällung erfolgt.** Values obtained with freshly prepared solutions P from which precipitation occurs on standing.

Aus diesen Werten ist zu ersehen, daß das Düureealz des Sulfonamide in Gegenwart eines Tetracyclinantibioticumsäureealzes beträchtlich löslicher ist ale die freie Base des Sulfonamide oder das Alkalimetallsalz des Sulfonamide- Dartiberhinatas geht die freie Base des Sulfonamide außerordentlich schwer und langsam in Lösung, das Alkalimetallsalz des Sulfonamide ist mit dem Tetracyclin in Lösung nicht verträglich und bildet beim Stehen Niederschläge, und die trockene Mischung aus Alkalimetall sulfonamid und Tetracyclinsäuresalz geht in hoher Konzentration nicht glatt in Lösung. Im Gegensatz dazu ißt die Mischung aus dem Sulfonamidsäuresalz und dem Tetracyclinsäuresalz eine stabile trockene gut lösliche Zusammensetzung, bei der die Wirkstoffe in der trockenen Miso hung und in Lösung miteinander verträglich Bind.From these values it can be seen that the Durealz of the sulfonamide in the presence of a tetracycline antibiotic acid salt The sulfonamide free base is considerably more soluble or the alkali metal salt of the sulfonamide dartiberhinatas the free base of the sulfonamide is extremely difficult and slow in solution, the alkali metal salt of the sulfonamide is with not compatible with tetracycline in solution and forms precipitates when standing, and the dry mixture of alkali metal Sulphonamide and tetracycline acid salt do not go into solution smoothly in high concentrations. In contrast, the mix of the eats Sulfonamic acid salt and the tetracycline acid salt form a stable, dry, readily soluble composition in which the active ingredients are in the dry miso hung and in solution compatible with each other Bind

109883/1980109883/1980

Beispiel 5Example 5

Vergleich der Blutspiegelwerte bei Verabreichung γόη 3ulfamtha«lnComparison of the blood level values when γόη 3ulfamtha «ln als Blaulfat und als Hatriumaale an Junge Bohwelnaas blue sulfate and as Hatrium eels to Junge Bohwelna

10 Schweine mit einem Gewloht von 10 bis 15,4 kg (26 - 34 pounds)* werden in 2 gleiche Gruppen geteilt. Tiere der einen Gruppe erhalten 27,5 mg Natriumsulfamethazin/ke Körpergewicht (12,5 mg pound) und die der anderen Gruppe 27»5 Mg Sulfamethaeinbisulfat/ kg Körpergewicht (12,5 ng/pound). Die betreffenden Wirkstoffe werden als Elnseldosl· Über einen Mageneohlauoh rerabreicht. Blutproben werden 0p 1,5 3» 6, 24P 4Θ und 72 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Hit beiden Salzen werden die nächsten BIutspiegelwerte in etwa 3 Stunden nach der Verabreichung erreicht.10 pigs with a Gewloht 10 to 15.4 kg (26 - 34 pounds) * will be divided into 2 equal groups. Animals in one group received 27.5 mg sodium sulfamethazine / ke body weight (12.5 mg pounds) and those in the other group received 27.5 mg sulfamethane bisulfate / kg body weight (12.5 ng / pound). The active ingredients in question are administered as a single dose via a gastric ophthalmologist. Blood samples are taken 0 p 1.5 3 »6, 24 P 4Θ and 72 hours after administration. With both salts, the next blood level values are reached in about 3 hours after administration.

Blutspiegel (eoheinbare Gesamtmenge anBlood level (apparent total amount
Sulfamethazin in ppm)Sulfamethazine in ppm) 00 1,51.5 33 66th 2424 4848 7272 Behandlung mitTreatment with Stunden nach VerabreichungHours after administration 0,270.27 24,524.5 25*425 * 4 2*o52 * o5 9,59.5 2,82.8 0,720.72 II. 0,430.43 27,327.3 30,630.6 27,827.8 12,512.5 3,73.7 1,11.1 NatriumaulfamethazinSodium sulfamethazine
(Mittelwert)(Average) SulfamethasinbieulfatSulfamethasine bisulfate
(Mittelwert)(Average)

109883/1980109883/1980

- ZA *-- ZA * -

rerwendetea Sohweinegrundfutterrerwendetea Sohweinegrundfutter

gemahlener gelber Maisground yellow corn

SoyabohnenölmehlSoybean flour Fleisch- und KnochenabfälleMeat and bone scraps

getrocknete Molkedried whey

DicalciumphosphatDicalcium phosphate

jodiertee Saleiodized tea sale gemahlener Kalksteinground limestone

Vitamin-Spurenmineralgemisch*Vitamin-trace mineral mixture *

15411541

325325

20002000

* Vitamin-Spfirenmineralgemisch der folgenden Zusammensetzung wurde pro 907 kg ( 1 ton) Putter zugesetzt!* Vitamin-Spfiren mineral mixture of the following composition was added per 907 kg (1 ton) putter!

Spurenminerale (Calcium, Eisen, Kupfer,Trace minerals (calcium, iron, copper,

Jod, Kobalt)Iodine, cobalt)

Vitamin Dg Vitamin A Riboflavin Pantothensäure liacinVitamin Dg Vitamin A Riboflavin Pantothenic Acid liacin

Cholinchlorid Vitamin B12 FolBäurt ZinkeulfatCholine chloride vitamin B 12 FolBäurt zinc sulfate 0,9 kg (2 000 Einheiten 000 000 Einheiten 4-0 g 8,0 g 18e0 g 20,0 g 10,0 mg 60,0 mg 100,0 g0.9 kg (2,000 units 000,000 units 4-0 g 8.0 g 18 e 0 g 20.0 g 10.0 mg 60.0 mg 100.0 g

109883/1080109883/1080

Beispiel 6Example 6

Sicherheit von löslichem Chlortetraoyolin-SulfamethaziP,.-Pulver bei Sohweinen und damit erzielte WachaturneerhöhungSafety of soluble chlorotetraoyoline-sulfamethaziP, .- powder in soh wines and the resulting increase in wakefulness

24 Schweine mit einem Gewicht von 4,5 bis 9*1 kg (10-20 pounds) werden in folgende (frei Druppen geteilt:24 pigs weighing 4.5 to 9 * 1 kg (10-20 pounds) are divided into the following (free groups:

Gruppe A - Unbehandelte Kontrolltiere« keine Verabreichung von WirkstoffοGroup A - untreated control animals «no administration of active ingredient o

Gruppe B - Verabreichung von löslichem Pulver aus Chlortetra-Group B - administration of soluble powder of chlorotetra-

oyolinbisulfat-Sulfamethasinbisulfat in Wasser» 132 mg Geeamtwirkstoffe/l (500 mg/gallon), 28 Tage lang.oyolin bisulfate sulfamethasine bisulfate in water » 132 mg total active ingredients / l (500 mg / gallon), 28 days long.

Gruppe C - Pulver aus Chlortetraoyclinbisulfat-Sulfamethazinbieulfat in Wasser, 395 mg Oesantwirkstoffe/l (1 500 mg/gallon), 28 Tage lang.Group C - powder of chlorotetraoycline bisulfate sulfamethazine bisulfate in water, 395 mg oesant active ingredients / l (1,500 mg / gallon) for 28 days.

Man läßt sämtliohe Tiere nach Belieben trinken und von demAll animals are allowed to drink at will and from that

in dem vorher^in the previously ^

Die tägliohe/GThe daily / G

mittler·medium

ehenden Beispiel beschriebenen Putter fressen.the putter described in the example.

•wiohtssunahme während der 28 Tage langen Be-• increase in weight during the 28 days

handlungsdauexr beträgt für die Kontrolltiere und für die [action duration is for the control animals and for the [

·, ι i·, Ι i

Schweine, die 132 mg und 395 mg Gesamt wirkstoff A Trink-Pigs that received 132 mg and 395 mg of total active substance A drinking

wasser (500 mg/gallon bow. 1500 mg/gallon) erhielten, 0,33 kg, 0,40 kg bsw. 0,40 kg (0,73, 0,88 bsw. 0,88 pound).water (500 mg / gallon bow. 1500 mg / gallon) received, 0.33 kg, 0.40 kg e.g. 0.40 kg (0.73, 0.88 and 0.88 pounds, respectively).

109883/1980109883/1980

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

Nach der 28 Tage langen Behandlungedauer werden folgende Verhältnisse τοπ Futter zu Gewichtezunähme festgestellt:After the 28-day treatment period, the following ratios τοπ feed to weight gain are determined:

Gruppe gutter: Gewichtsgunahme A - 2,51 Gutter group: weight gain A - 2.51

B 2,51B 2.51

C 2,15C 2.15

Der tägliche Wasserverbrauch der behandelten Schweine ist gleich oder größer eis bei den unbehandelten Kontrolltieren.The daily water consumption of the treated pigs is equal to or greater than ice in the untreated control animals.

Histopathologieche Untersuchungen von Geweben von Schweinen, die hohe Koneentrationen an Wixkstoff erhielten, ergeben, daß sämtliche Organe normal sind;Histopathological examinations of tissues from pigs, who received high concentrations of Wixkstoff show that all organs are normal;

Beispiel 7Example 7

Wirksamkeit eines löslichen Pulvers aus ChIortetracyelinbisulfat-Sulfamethaginbisulfat gegen eine lnduglerte InfektionEfficacy of a soluble powder of chlorotetracyeline bisulfate-sulfamethagine bisulfate against induced infection

von Schweinen mit Salmonella Choleraeauisof pigs with Salmonella choleraeauis

50 junge Schweine mit einem Durchschnittsgewicht von 10,4 kg (23 pounds) werden willkürlich in 10 gleiche Gruppen Mit je 5 Schweinen verteilt. 2 Gruppen von je 5 Schweinen werden jeweils wie folgt behandelt:50 young pigs with an average weight of 10.4 kg (23 pounds) are arbitrarily divided into 10 equal groups each 5 pigs distributed. 2 groups of 5 pigs each will be treated as follows:

109883/1980109883/1980

1o Kontrolle, unbehandeltc nicht Infiziert. 2* Kontrollet unbehandelt, infiziert.1o control, untreated c not infected. 2 * control t untreated, infected.

3. Infiziert, 7 Tage vor bis 21 Tage nach der Infektion behandelt.3. Infected, treated 7 days before to 21 days after infection.

4. Infiziert, vom Tag der Infektion bis 28 Tage nach der Infektion behandelt.4. Infected, treated from the day of infection until 28 days after infection.

5c Infiziert, 3 Tage nach der Infektion bis 28 Tage nach der Infektion behandelt.5c Infected, 3 days after infection to 28 days after Infection treated.

Die Schweine werden oral infiziert, indem man 0,23 kg (O95 pound) Schweinefutter verfuttert, das 100 ml einer 18-Stunden-Brühe~ kultur von Salmonella choleraesus enthält. Chlortetracyclinbisulfat-Sulfamethazinbisulfat wird oral im Trinkwasser in einer Konzentration von 66 mg Chlortetraoyclin und 66 mg SulfamethaziηA Trinkwasser (250 mg/gallon und 250 mg/gallon) verabreicht« Sämtliche Schweine erhalten das gleiche Grundfutter, das in Beispiel 5 beschrieben ist.The pigs are infected orally by feeding 0.23 kg (O 9 5 pounds) pig feed containing 100 ml of an 18 hour broth culture of Salmonella choleraesus. Chlortetracycline bisulfate sulfamethazine bisulfate is administered orally in the drinking water in a concentration of 66 mg chlorotetraoycline and 66 mg sulfamethazine drinking water (250 mg / gallon and 250 mg / gallon).

28 Tage nach der Infektion wird der Versuch beendet. 5 von 10 infizierten unbehandelten Schweinen (Gruppe 2) starben während des Versuche. In den Gruppen 1» 3« 4 oder 5 starb keines der Schweine-.The experiment is ended 28 days after infection. 5 out of 10 infected untreated pigs (group 2) died during the trial. In groups 1, 3, 4 or 5, none of them died Pig.

Die Salmonelleninfektion wird bei Schweinen, die eine BehandlungSalmonella infection is found in pigs that are receiving treatment

109883/1980109883/1980

erhielten, bekämpft, wie aus den nachstehend angegebenen Werten für die Gewichtszunahme hervorgeht. Ferner ist das 28 Tage nach der Infektion festgestellte Gewicht angegeben.were fought, as can be seen from the weight gain values given below. Furthermore, this is Weight recorded 28 days after infection.

mittleres Endgewicht mittlere Gewichte-Grupp. B.handiung UlX*) "STS-T *"mean final weight mean weight group B.handiung UlX *) "STS-T *"

Kontrolle, nicht infiziert,Control, not infected,

unbehandelt 26 P 3 (58) O955 (1,25) m untreated 26 P 3 (58) O 9 55 (1.25) m

infiziert, unbehandelt 17,7 (39) 0,26 (0,57)infected, untreated 17.7 (39) 0.26 (0.57)

J infiziert, 7 Tage vor bis 21 Tage nach der Infektion mit Chlortetracyclinbisulfat-Sulfamethazinbieülfat behandelt 29,5 (65) 0,68 (1,50) J infected, treated with chlortetracycline bisulfate sulfamethazine bilfate 7 days before to 21 days after infection 29.5 (65) 0.68 (1.50)

infiziert, vom Tage der Infektion bis 26 Tage danach mit Chlortetracyclin-bisul-infected from the day of infection to 26 days afterwards with chlortetracycline-bisul-

fat-Sulfemethazin-bieul- m fat-sulfemethazine-bieul- m

fat behandelt 28,6 (63) 0,65 (1,43)fat treated 28.6 (63) 0.65 (1.43)

infiziert, 3 Tage bis 28 Tagt naoh der Infektion mit Chlortetraoyclinbieulfat-Sulfamethazinbisulfat behandelt 24,5 (54) 0,50 (1,11)infected, 3 days to 28 Day after the infection treated with chlorotetraoycline bisulfate sulfamethazine bisulfate 24.5 (54) 0.50 (1.11)

Wenn das MIttel eine Woche vor der Infektion oder zum Zeitpunkt der Infektion oder 3 Tage naoh der Infektion verabreicht wird, wird Mortalität aufgrund der Salmonelltninfektion ver-If administered one week before infection or at the time of infection or 3 days after infection mortality due to Salmonell infection is

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hindert. Die GewichtsEunahme in Gruppe 2 und 4 ist ebenso hoch oder höher ala bei nichtinfisierfcen Kontrolltieren und erheblich größer ala bei den infleierten Schweinen in der Gruppe, dte erst 3 Tage nach der Infektion behandelt wurde (Gruppe 5), Für diesen Versuch wurde das gleiche Grundfutter rerwendet0 wie es oben beschrieben wurde.hinders. The weight gain in groups 2 and 4 is as high or higher than in non-infected control animals and considerably greater than in the inflected pigs in the group that was only treated 3 days after infection (group 5). The same basic feed was used for this experiment 0 as described above.

Beispielexample Herstellung von sprrhgetrooknetem SulfamethaginbiaulfatProduction of spray-dried sulfamethagine bisulfate

Durch Vermischen von 3000 ml Wasser, 798 g 96,5 £-ige Schwefelsäure und 2226 g Sulfamethazin und Brwärmen der Mischung auf 800C wird eine 54 #-ige Lösung von Sulfamethaeinbisulfat hergestellt. Durch Entfernung ungelöster feststoffe wird eine klare Lösung gewonnen und hierauf in einem üblichen LaboratoriumssprUhtrocknungsgerät sprühgetrocknet. Befriedigende Produkte werden bei folgenden Betriebsbedingungen erhalten:By mixing 3000 ml of water, 798 g of 96.5 £ sulfuric acid and 2226 g sulfamethazine and Brwärmen the mixture to 80 0 C, a solution of 54 # Sulfamethaeinbisulfat prepared. A clear solution is obtained by removing undissolved solids and then spray-dried in a conventional laboratory spray-drying device. Satisfactory products are obtained under the following operating conditions:

SprühtrocknungSpray drying

LufttemperaturenAir temperatures AuslaßOutlet ,°c (, ° c ( 0F) 0 F) LuftzufuhrAir supply ii EinlaßInlet . 0O (0F). 0 O ( 0 F) 127127 (260)(260) com Minutecom minute 260260 (500)(500) 107107 (225)(225) 6565 204204 (400)(400) 5050

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<-. BAD ORDINAL X<-. BATH ORDINAL X

Beispiel 9 Herstellung yon kristallinem SulfamethazinbiBUlfatExample 9 Preparation of Crystalline Sulfamethazine BiBUlfate

61*7 kg (136,5 pounds) warmer 25,0 S*-iger Schwefelsäurelösung werden unter RUhren mit 45»4 kg (100 pounds) technisch reinen Su If a me tha sine rersetzt* Man erwärmt die erhaltene .Aufschlämmung auf 850C und gibt O5,9 kg (2 pounds) 96,5 #-iger Schwefelsäure au, bis eine klare Lösung erhalten wird. Die klare Lösung wird auf 200C gekühlt, angeimpft und Über Nacht kristallisieren gelassen. Bann wird die Kristallsuspension auf Ooc abgekühlt; filtriert und luftgetrocknet. Das trockene SuIfamethazinbisulffatp das 1 Hol Hydratwasser enthält, wiegt 34,7 kg ( 76,5 pounds) und weist folgende Analysenwerte (bezogen auf HgO-freies Produkt) auf:61 * 7 kg (136.5 pounds) 25.0 S * warm sulfuric acid solution with stirring with 45 "4 kg (100 pounds) of technically pure Su If a me tha * sine rersetzt heating the .Aufschlämmung obtained 85 0 C and add O 5 , 9 kg (2 pounds) of 96.5 # sulfuric acid until a clear solution is obtained. The clear solution is cooled to 20 ° C., seeded and left to crystallize overnight. The crystal suspension is then cooled to Ooc; filtered and air dried. The dry sulfamethazine bisulphate containing 1 pint of water of hydration weighs 34.7 kg (76.5 pounds) and has the following analytical values (based on HgO-free product):

Sulfamethazin 73 ?3 f> Sulfamethazine 73? 3 f>

SO4 25,3 $ SO 4 $ 25.3

Beispiel 10Example 10

Herstellung τοη Sulfamethaginbisulfat Zyklus 1Production of τοη sulfamethagine bisulfate Cycle 1

Unter RUhren wird eine wässrige SuIfame tha ssinaufachlämmung, die aus 8950 g feuchten technischem Sulfamethasin (76 £-ig) und 4560 ml H2O hergestellt wurde, mit 2740 g 96,5 £-lger Schwefel-While stirring , an aqueous sulfamethasine suspension, which was prepared from 8950 g of moist technical sulfamethasine (76 pounds) and 4560 ml of H 2 O , is mixed with 2740 g of 96.5 pounds of sulfur.

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säure versetzt« Der Ansatz wird auf 8O0C erwärmt und 15 Hinuten bei dieser Temperatur gehalten. Man kUhlt d erhaltene klare Lösung auf 0 bis 50C (bei 200C angeimpft) und hält 2 sie 4 Stunden bei dieser Temperatur. Während dieser Zeit kristallisiert das Produkt aus,. Das suspendierte Produkt wird abfiltriert und luftgetrocknet» Das erhaltene Bisulfat wiegt 6800 go Die Analyse ergibt einen Geholt von 71»2 96 Sulfamethazln undacid offset "The mixture is heated to 8O 0 C and held at this temperature for 15 Hinuten. D resulting clear solution to 0 it cools to 5 0 C (20 0 C inoculated) and holding it 2 4 hours at this temperature. During this time the product crystallizes out. The suspended product is filtered off and air-dried "the bisulfate obtained weighed 6800 go Analysis reveals a Brought v o n 71" 2 96 Sulfamethazln and

5,2 $> H2O. Zyklus 2 5.2 $> H 2 O. Cycle 2

Unter Rllhren werden 7323 g des Filtrnts von Zyklus 1 mit 6320 g feuchtem technischem Sulfamethazin (76 ^-Ig)5 '640 g 96,5 #-iger H2SO4 und 935 ml HgO versetzt. Die angegebenen Mengen sind so berechnet, daß wieder die Ausgangekonauntratiou der Aufschlämmung von Zyklus 1 hergestellt wird und worden durch Analyse des Filtrate ermittelt. Der /nsatz wird auf 8O0C erwärmt und 15 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Dunn klihlt man auf 0 bis 50C ab und läßt während 4 Stunden kristallisieren. Das suspendierte Produkt wird abfiltriert und luftge· trocknet«, Das erhaltene Bisulfat wiegt 5466 g und enthalt aufgrund der Analyse 70P4 # Sulfamethazin und 5»2 i» H2OUnder Rllhren be 7323 g of Filtrnts of cycle 1 with 6320 g technical wet sulfamethazine (76 ^ Ig) 5 '640 96.5 g sodium # H 2 SO 4 and 935 ml of HgO were added. The amounts given are calculated to restore the initial convergence of the slurry from cycle 1 and have been determined by analyzing the filtrate. The / APPROACH is heated to 8O 0 C and held for 15 minutes at this temperature. Dunn is klihlt to 0 to 5 0 C, and allows for 4 hours to crystallize. The suspended product is filtered off and air-dried. The bisulfate obtained weighs 5466 g and, on the basis of the analysis, contains 70 P 4 # sulfamethazine and 5 "2 " H 2 O

Es werden drei weitere Zyklen durchgeführt, bei denen ,1e~Three more cycles are carried out in which, 1e ~

109883/1980109883/1980

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

wells die für Zyklus 2 angegebene allgemeine Arbeitsweise angewandt wird. Die durchschnittliche Ausbeute an Sulfamethazin blsulfat flir diese drei weiteren Zyolen beträgt 6880 g*wells the general procedure specified for cycle 2 is applied. The average yield of sulfamethazine sulfate for these three other cyoles is 6880 g *

Durch Anwendung des in diesem Beispiel beschriebenen Kreislauf-Verfahrens werden vorteilhafte Produktausbeuten erzielt und Verluste durch unvollständige Abscheidung des Produkts vermindert* Using the cycle procedure described in this example advantageous product yields are achieved and losses due to incomplete separation of the product are reduced *

109883/1080 BAD 109883/1080 BAD

Claims (1)

- 30 -Patentansprüche - 30 - Claims 1« Festes Hydrochlorid- oder Schwefelsäuresalz elnea Sulfonamide dadurch gekennzeichnet, daß es ale Sulfonamid Sulfanethazinr Sulfaäthoxypyridazin, Sulfamethoxypyridazin, Sulfamerazin oder Sulfathiazol enthält.1 «Solid hydrochloride or sulfuric acid salt elnea sulfonamides, characterized in that it contains ale sulfonamide sulfanethazine r sulfaethoxypyridazine, sulfamethoxypyridazine, sulfamerazine or sulfathiazole. 2. Kriatallines SuIfamethazinhydrochlorid nach Anspruch 1.2. Criatalline sulfamethazine hydrochloride according to claim 1. 3. Kristallines Sulfamethazinbisulfat nach Anspruch 1.3. Crystalline sulfamethazine bisulfate according to claim 1. 4· Trockenes stabiles wasser ösliches therapeutisches Mittel zur Verabreichung in verdünnter wässriger Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß es das Hydrochloride oder Schwefelsäuresalz eines Tetracyclinantibioti ums und das Hydrochloridpder Schwefelsäuresale von SuIfamethazin, Sulfamerazin, Sulfaäthoxypyridazin, SuIfamethoxypyridazin oder Sulfathiazol in einem Gewiohtsverhältnis von etwa 1 : 10 bis 10 : 1 enthält.4 · Dry stable water soluble therapeutic agent for administration in dilute aqueous solution, thereby characterized in that it is the hydrochloride or sulfuric acid salt of a tetracycline antibiotic and the hydrochloride or sulfuric acid salt of sulfamethazine, sulfamerazine, sulfaethoxypyridazine, sulfamethoxypyridazine or sulfathiazole in a weight ratio of about 1:10 to 10: 1. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 20 bis 140 g/0,45 kg (1 pound) des Tetracyclin-Säuresalseβ und etwa 20 bis 140 g/0,45 kg ( 1 pound) des Sulfonamide Säureealzes enthält.Means according to claim 4, characterized in that it is about 20 to 140 g / 0.45 kg (1 pound) of the tetracycline acid saltβ and contains about 20 to 140 g / 0.45 kg (1 pound) of the sulfonamide acid salt. 098B3/ 1980098B3 / 1980 6. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Schwefelsäuresalz von Sulfaraethazin, Sulfamerazin oder Sulfaäthoxypyridazin enthältB 6. Composition according to claim 4, characterized in that it contains a sulfuric acid salt of sulfaraethazine, sulfamerazine or sulfaäthoxypyridazin B 7. Mittel, nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß es Lactone Cereloae, Harnstoff oder Mannit als Verdtinnungsmittel enthält.7. Means according to claim 4 »characterized in that it Lactone Cereloae, urea or mannitol as thinning agents contains. 8. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es das Breitbandantibioticum Procain-Penicillin oder Kalium-Penicillin G enthält.8. Composition according to claim 4, characterized in that it is the broad spectrum antibiotic procaine penicillin or potassium penicillin G contains. 9. Das Salz nach Anspruch 1 in sprühgetrockneter Form.9. The salt of claim 1 in spray-dried form. 10. Verfahren zur Herstellung eines Salzee nach Anspruch 1? dadurch gekennzeichnet, daß man eine wässrige Aufschlämmung des Sulfonamide in HCl oder HgSO. bildet, die Aiifschlämmung erwärmt, bis sich wenigstens ein Teil des Sulfonamide gelöst hat, durch Abkühlen der Lösung das Salz auskristallieiert, aus der Suspension des kristallinen öalzes in Mutterlauge das kristalline Salz abtrennt und die Mutterlauge erneut als wässriges Medium zur Herstellung von weiterem Sulfonamidsalz verwendet-10. A method for producing a salt according to claim 1? characterized in that an aqueous suspension of the sulfonamides in HCl or HgSO. forms that The slurry is heated until at least part of the Sulphonamides has dissolved, the salt crystallizes out by cooling the solution, from the suspension of the crystalline öalzes separates the crystalline salt in mother liquor and the Mother liquor used again as an aqueous medium for the production of further sulfonamide salt- 109883/1980109883/1980
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