DE1768169A1

DE1768169A1 - Neue Glycerinester,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ester enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Publication number: DE1768169A1
Application number: DE19681768169
Authority: DE
Inventors: Sherlock Margaret H
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: MSD International Holdings GmbH
Priority date: 1967-04-10
Filing date: 1968-04-09
Publication date: 1971-11-04
Also published as: IE31869B1; GB1226813A; NL6805080A; IL29777A; FR8057M; ES352580A1; BE713501A; IE31869L; IL29777A0

Description

Köln, Deichmannhaus _ _

Scherico Ltd., Luzern (Schweiz)

Neue Glycerinester, \^/erfahren zu ihrer Herstellung und diese Ester enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft neue Derivate der Salicylsäure mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ester enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Die schmerzstillende und fiebersenkende Wirkung der Salicylsäure ist seit langem bekannt; jedoch führen große und häufige Dosen derselben fast immer zu Übelkeit, oft zu Spasmen und Erbrechen und in manchen Fällen sogar zum Koma. Diesen unerwünschten Erscheinungen kann in beträchtlichem Maße durch Verwendung von Acetylsalicyl säure vorgebeugt werden, die - wie allgemein bekannt ist - ein stark wirksames Analgetieum und Antipyreticum darstellt. In manchen Fällen löst jedoch schon eine normale Dosis von Acetylsalicylsäure schwere Magenstörungen aus; und in Krankheitsfällen,bei denen die Verabreichung großer Dosen, insbesondere über lange Zeiträume, notwendig ist, wie in bestimmten Fällen rheumatischer Erkrankungen, können ernsteGeschwüre des Gastrointestinal- Traktes die Folge sein.

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Derivate der Acetylsalicylsäure mit einer Methylgruppe als Kernsubstituenten und/oder einer größeren Acylgruppe als die Acetylgruppe können im allgemeinen in jenen Fällen angewendet werden, in denen die Salicylsäure -Therapie wirksam ist, jedoch treten ähnliche Nebenwirkungen wie bei der Verabreichung von n^ auf.

Es wurde nun gefunden, daß die c^-Glycerinester der Acetylsalicylsäure und ihre Derivate mit einer Methylgruppe als Kernsubstituenten urjd/o'der einer größeren Acylgruppe als die Acetylgruppe im allgemeinen für den Gastrointestinaltrakt besser verträglich sind als die entsprechenden freien Säuren. Cyclische Acetale und Ketale dieser Glycerinester, welche insbesondere als Ausgangsmaterialien für die o(—Glyeerinester

auch
dienen,besitzen selbst/günstige pharmakologische Eigenschaften.

Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der allgemeinen Formel I:

^^\. COO. CH₂. CHOH. CH₂OH

(CH,L U I " ' _a y.. f

³ ""^V. J O.CO.CH R^aR^b

a b
in der R und R , die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen oder Wasserstoffatome bedeuten, wobei die Gesamt-

a b zahl der Kohlenstoffatome in R und R nicht mehr als 3 beträgt, und η für 0 oder 1 steht, und deren pharmazeutisch annehmbare cyclische Acetale und Ketale, z.B... die Verbindungen der allgemeinen Formel II:

00. CH,

CH-

-CIt

O.CO.CH R^aR^b 0,

109845/1872 _η/\ ₂

R¹ R

12
in der R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen oder zusammen eine Polymethylengruppe bedeuten, und n, R und R die oben angegebene Bedeutung haben.

Aufgrund seiner hervorragenden pharmakologischen Eigenschaften wird das £X—Glycerin-acetylsalicylat gemäß der Erfindung besonders bevorzugt.

Wird ein cyclisches Acetal oder Ketal einer Verbindung der allgemeinen Formel I in der Therapie verwendet, so kommt Λ

vorzugsweise eine Verbindung in Frage, in der R ein Wasser-.

2 stoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R eine niedere Alkylgruppe bedeuten (unter dem Ausdruck "niedere Alkylgruppe" wird eine Alkylgruppe mit bis zuk Kohlenstoffatomen verstanden). Bevorzugte cyclische Acetale und Ketale dieses Typs leiten sich vom cc-Glycerin-acetylsalicylat ab; es handelt sich also um Verbindungen, in welchen

η = 0 ;

ab' *

R=R= ein Wasserstoffatom ,

R= ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe '

2
und R = eine niedere Alkylgruppe ist.

Eine besonders bevorzugte Verbindung dieses Typs ist das ß,V -Isopropyliden-dioxypropyl-acetylsalicylat.

Da das ß-Kohleristpffatom der Glycerinkomponente in den Glycerinestern selbst und deren cyclischen Acetalen und Ketalen asym- · metrisch substituiert ist, liegen die erfindungsgemäßen Ver-

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^indungen in stereoisomeren Formen vor. Alle stereoisomeren Formen, sowohl die Reinformen als auch die Gemische oder Racemate werden durch die vorliegende Erfindung umfaßt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach bekannten Methoden der Veresterung, einschließlich indirekter Methoden, z.B. der Umesterung, hergestellt werden. So kann zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IA:

in der X eine qc, ß-Dihydroxy-äthylgruppe oder ein cyclisches Acetal oder Ketal einer solchen Gruppe bedeutet und n, R und R^b die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

Y.CH₂.X¹

nach bekannten Veresterungsmethoden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z.CO.CR^aR^b.A
kondensiert werden,in denenX die oben definierte Gruppe X oder

attyl _a b

eine Vinyl- oder Epoxyvittyigruppe bedeutet und R und R die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, und

entweder Y und Z reaktive, während der Veresterung kondensations fähige Gruppen darstellen, wobei eine der Gruppen Y und Z die Gruppierung

CO ■ ■ ■

ο _ 1 0 9 8 Λ 5/1872

- 5 - ■.■-■

a,

in der η 0 oder 1 ist, und A ein Wasserstoffatom bedeutet, oder Y die Gruppe

OH .

darstellt, in der η 0 oder 1 ist, und Z und A zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung repräsentieren, und, für den Fall, daß X eine Vinyl- oder Ep oxy vittyi gruppe bedeutet, das erhaltene Produkt nach bekannten Methoden der Oxydation und/oder Hydrolyse in einen ß, Y -Dihydroxypropylester übergeführt wird.

Unter dem Ausdruck "bekannte Methoden" werden die in der chemischen Literatur beschriebenen oder die dem einschlägigen Fachmann bekannten Methoden verstanden.

Die zur Herstellung eines ß, γ*Dihydroxypropylester angeführte Oxydation und/oder Hydrolyse kann in einer oder mehreren Stufen durchgeführt werden. Zum Beispiel kann, wenn X eine Vinylgruppe darstellt, die Überführung des Zwischenproduktes in einen ß,y-Dihydroxypropylester in einer einzigen Stufe durch Oxydation mittels Osraiumtetroxyd (im wesentlichen in Abwesenheit anderer Oxydationsmittel) oder in mehr als einer Stufe durch Epoxydation der Doppelbindung mit einer organischen Persäure und Hydrolyse des Epoxydes durchgeführt werden. Weitere für die Oxydation verwendbare Reagenzien sind beispielsweise Kaliumpermanganat·, Silberchlorat und Osmiumtetroxyd·, Wasserstoffperoxyd und

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Osmiumtetroxydj Wasserstoffperoxyd und Selendioxyd sowie Silberjoddibenzoat (gefolgt von einer Ilydrolysestufe).

V
Palls X eine Epoxy|(gruppe bedeutet, kann die Hydrolyse in einer einzigen Stufe durchgeführt werden, sie wird im allgemeinen jedoch in zwei Stufen vorgenommen, z.B. durch Öffnen des Epoxydringes durch Reaktion mit einer Säure, z.B. p-Nitrobenzoesäure, gefolgt von einer Hydrolysestufe.

Die Gruppierung

(in der η für O oder 1 steht) die einen Teil einer der reaktiven Gruppen Y und Z bildet, verbleibt während der Kondensationsreaktion inert, obwohl die Reaktion an deren freien Valenzen stattfindet.

Geeignete Paare der reaktiven Gruppen Y und Z sind dem Fachmann geläufig; trotzdem werden im folgenden einige diesbezügliche Beispiele angeführt. . . ,

Inden Molekülen der cC-Glycerinester der allgemeinen Formel I und ihrer cyclischen Ketale und Acetale sind zwei Esterbindungen

die
vorhanden, von denen/eine in der Kondensationsreaktion gemäß der Erfindung ausgebildet wird, während die andere schon vorhanden ist.

Wird die Esterbindung zur Glycerinkomponente oder deren Ketal bzw. Acetal in einer Kondensationsreaktion gemäß der Erfindung

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176«169

gebildet, wird vorzugsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel III:

	Verbindung	L.T¹	Forme	IV:	(in)
mit einer		der allgemeinen.
	gelassen.	T².Q			(IV)
reagieren

In den obigen Formeln bedeutetL die Gruppierung

O.CO,CH R^aR^b

a b
in der n, R und R die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, Q steht für eine der folgenden Gruppen VA,VB und VC:

CH .CHOH.CH₂OH
oder deren cyclisches Ketal oder Acetal, ■

CH₀. CH CH_ (vbV

und CH CH: CH (^vc)

12·

und T und T repräsentieren reaktive Gruppen, die unter Ausbildung eines die Gruppen L und Q verbindenden Sauerstoffatomen während der Reaktion eliminiert werden können; anschließend wird, wenn Q den Rest VB oder VC darstellt, das Produkt je nach Erfordernis zu einem ß, ■/ -Dihydroxypropyl-ester oxydiert und/oder hydrolysiert, beispielsweise in der vorherbeschriebenen Art.

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In den folgenden Abschnitten 1-6 sind bevorzugte Paare der Reaktionskomponenten der allgemeinen Formeln III und IV

beschrieben:

ο
1. Bedeutet T in der Verbindung der allgemeinen Formel IV eine Hydroxylgruppe, so kann die Verbindung der allgemeinen Formel III zweckmäßigerweise ein Säurehalogenid, vorzugsweise das Chlorid sein (T bedeutet Halogen, vorzugsweise Chlor), oder ein Anhydrid, vorzugsweise das symmetrische Anhydrid der Säure der allgemeinen Formel IHA :

(gh,;

O,CO.CHR R

(in der n, R und R die zur Formel I angegebene Bedeutung haben), oder ein gemischtes Anhydrid, gebildet mit einer sterisch behinderten Säure, wie z,B, Pivalinsäure

(z.B., T¹ - (CH₃)

₃)_n

₀.CO.CH R^aR^b

»ab
in der η, R und R die zur Formel I angegebene Bedeutung

haben, oder

), C.CO.O ).

Das symmetrische Anhydrid der Säure der Formel IIIA kann aus der Säure selbst und einem Carbodiimid, z.B. dem Dicyolohexylcarbodiimid, gewonnen werden. Das Anhydrid wird vorzugsweise mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV ( in der T die OH-Gruppe bedeutet) bei erhöhter Temperatur in Gegen-

109845/1872

■ . . - 9 -r

wart eines Katalysators, z.B. Zinkchlorid, und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umgesetzt.

2. Man kann auch;,wenn T in der Verbindung der allgemeinen Formel IV eine Hydroxylgruppe bedeutet, die Verbindung der allgemeinen Formel IV in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels direkt mit der Säure der allgemeinen Formel IIIA kondensieren. Als bevorzugte Dehydratisierungsmittel kommen Carbodiimide, insbesondere Dicyclohexylcarbodiimide in Frage;& -Alkynylamine sind ebenfalls als Dehydratisierungsmittel verwendbar. Es wird jedoch darauf hingewiesen, daß zahlreiche Carbodiimide mit der Epoxygruppe von Ejtpoxy*t*ylalkohol reagieren, daß Glycerin selbst mit vielen Carbodiimides gerne ein cyclisches Addukt bildet und daß Allylalkohol mit Hilfe von Garbodiimiden in - äther übergeführt werden kann; daher stellt in dieser Reaktion ein cyclisches Ketal oder Acetal des Glycerins die bevorzugte Reaktionskomponente der allgemeinen Formel IV dar.

3· Gemäß einer Variante der in dem vorhergehenden Absatz beschriebenen Verfahrensführung wird das Dehydratisierungsmittel '- z.B. Carbodiimid oder οζ-Alkynylamin, vorzugsweise Dicyclohexylcarbödiimid. — entweder mit der Säure der allgemeinen Formel.IIIA oder mit einer Verbindung der Formel HO.Q (in der Q die oben angeführte Bedeutung besitzt) umgesetzt und das resultierende Produkt der allgemeinen Formel III bzw. IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in

ο
der T die Hydroxyl gruppe bedeutet, bzw. mit der Säure der

allgemeinen Formel IIIA reagieren gelassen. Wird die Verbin-

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- ίο -

dung HO.Q mit einem Dehydratisierungsmittel, wie z.B. einem Carbodiimid,umgesetzt,kommt als Verbindung HO.Q aus den im vorhergehenden Absatz angeführten Gründen vorzugsweise ein cyclisches Acetal oder Ketal des Glycerins zum Einsatz.

Die Reaktion der Verbindung HO.Q mit einem Carbodiimid wird üblicherweise in Gegenwart eines Katalysators, .vorzugsweise einem Kupfersalz, z.B. Cupro- oder,Cupriehlorid, durchgeführt. Das entstehende Additionsprodukt wird hierauf mit der Säure.der allgemeinen Formel IIIA in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Dioxan, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 150° C, umgesetzt.

Die Reaktion der Säure der allgemeinen Formel IIIA mit einem Carbodiimid erfolgt normalerweise in einem basischen Lösungsmittel, z.B. Pyridin. Das Reaktionsprodukt kann mit der Verbindung der allgemeinen Formel HO.Q unter Umesterungsbedingungen (Trans-Veresterung) kondensiert werden.

A, Eine besonders bevorzugte Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren cyclischen Acetalen und Ketalen besteht in der Umesterung eines reaktiven Esters einer Säure der allgemeinen Formel IIIA mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HO.Q, in der · Q die oben angegebene Bedeutung besitzt. Der reaktive Ester der Säure

der
/allgemeinen Formel IIIA besitzt vorzugsweise die Struktur der allgemeinen Formel VI:

109845/1872 - η -

- li -

CO.0.CH₂B

in der B eine Cyan-, Carbamoyl- (z.B. Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl-), Alkoxycarbonyl- (z.B. Äthoxyearbonyl- oder Methoxyearbonyl-) oder Acyl—( z.B. Alkanoyl- oder Aroyl-, insbesondere Acetyl-

a b oder Benzoyl—) -gruppe bedeutet und n, R und R die zur Formel I angegebene Bedeutung besitzen. Diese Umesterung wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators, z.B. wasserfreiem Kaliumcarbonat, durchgeführt. Als Lösungsmittel wird üblicherweise ein Überschuß an Alkohol HO.Q verwendet, da die Umesterung reversibel verläuft. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen im Bereich von 80 bis 250° C, beispielsweise bei der Rückfluß-Temperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Der reaktive Ester der allgemeinen Formel VI wird vorzugsweise durch Umsetzung der Säure der allgemeinen Formel IIIA mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Cl.CH .B (B besitzt die oben angegebene Bedeutung) in Gegenwart einer tertiären Base, z.B. Triethylamin, dargestellt. Die bevorzugte Verbindung der Formel Cl.CH₀.B ist Chloracetonitril.

5·. Eine Verbindung der allgemeinen Formel .

in der M ein Äquivalent eines Metalliones, vorzugsweise Silber . 109845/1872 - 12 -

oder ein Alkalimetall, z.B. Natrium, bedeutet, und n, R

und R die zur Formel I angegebene Bedeutung besitzen, kann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

W.Q r .

in der Q obige Bedeutung besitzt und ¥ der Rest eines reaktiven Esters, vorzugsweise ein Halogenatom oder eine SuIfonatestergruppe, ist, umgesetzt werden.

6. Eine Säure der allgemeinen FormellllA kann mit einer Verfe bindung der allgemeinen Formel:

D- CJH - , ' >- OQ

in der D eine sekundäre Aminogruppe, z.B. eine Dimethylaminogruppe, bedeutet und Q obige Bedeutung besitzt, kondensiert werden.

Soll erfindungsgemäß die Esterbindung, einschließlich der Acetoxygruppe gebildet werden, so umfaßt das Verfahren gemäß der Erfindung die Acylierung einer Verbindung der allgemeinen fc Formel·

(CH₃)

CO. OQ

OH
in der Q obige Bedeutung besitzt und n. für 0 oder 1 steht.

Als Acylierungsmittel kann man z.B. ein Anhydrid (Ketene inbegriffen) oder ein Halogenid, vorzugsweise Chlorid, der Säure R^aR CH-COOH (worin R^a und R^b die obige Bedeutung haben) verwenden.

Wegen der Schwierigkeiten, die bei der selektiven Acylierung* der phenolischen Hydroxylgruppe in Gegenwart von zwei aliphatischen ^IIy^droxy_i ¹g^r ₃ ^u|^_/Y|^₂eten, ist die Gruppe Q bei

dieser VerfahrensVariante vorzugsweise ein cyclisches Ketal oder Acetal der Gruppe der allgemeinen Formel VA oder eine Gruppe "der allgemeinen Formel VB oder VC. Steht Q für eine Gruppe der allgemeinen Formel VB oder VC, so wird das erhaltene Produkt ,je nach Erfordernis zum ß, / -Dihydrodroxypropylester oxydiert und/oder hydrolysiert..

In den vorgenannten Verfahren stellt Q vorzugsweise ein cyclisches Ketal oder Acetal einer Gruppe der Formel VA dar, insbesondere eine Gruppe der Formel

• ' - CH₀.CH- CHo

²I ι²

LJ

R-¹· R²

1 2
in der R und R die oben angegebene Bedeutung haben. Die bevorzugte Reaktionskomponente der Formel HO.Q ist 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan.

Stellt das Endprodukt der vorgenannten Verfahrensführung einen Ct-Glycerinester- dar und ist ein cyclisches Ketal oder Acetal (Dioxolan) desselben erwünscht,/kann der oC-Glycerineeter mit dem entsprechenden Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines Kondensationsmittels umgesetzt werden. Wird umgekehrt als Verfahrensprodukt ein cyclisches Ketal oder Acetal (Dioxolan) des ct-Glycerinesters erhalten und ist der ct-Glycerinester selbst erwünscht, so kann die Ketal- oder Acetalgruppe nach bekannten Methoden selektiv entfernt werden· Diese Entfernung kann durch selektive Hydrolyse erfolgen, vorzugsweise unter schwach sauren Bedingungen, z.B. mit Hilfe wässeriger Essigsäure oder p-Toluol-

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- Ik -

'! 7 K H 1 6 9

sulfonsäure-hydrat in einem niedrigsiedenden Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan; oder man läßt das Dioxolan mit Bortrichlorid bei tiefen Temperaturen reagieren, vorzugsweise bei etwa -80 C, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Methylenchlorid, und hydrolysiert anschließend die entstandene Borat Komplexverbindung. Man kann auch bestimmte Dioxolane, namentlich diejenigen mit aromatischen Aldehyden (R = ein Wasserstoffatom, R = eine aromatische Gruppe),durch Hydrierung in die iX-Glycerinester aufspalten, beispielsweise unter Verwendung von Palladium auf Kohle oder Kaliumcarbonat als Katalysator. Für die Hydrogenolyse werden mit Benzaldehyd (R = ein Wasserstoffatom, R = die Phenylgruppe) gebildete Dioxolane besonders bevorzugt.

Insbesondere können cyclische Ketale und Acetale des ci-Glycerinsalicylat zu den entsprechenden cyclischen Ketalen oder Acetalen des ά-Glycerin-acetylsalicylates (z.B. diejenigen der oben angeführten allgemeinen Formel II, in der η für 0 steht und R und R ein Wasserstoffatom bedeuten, insbesondere das ß,j~~ -Isopropylidendioxypropyl-acetylsalicylat) acetyliert werden. oC-Glycerin-acetylsalicylat kann hierauf aus seinen cyclischen Acetalen oder Ketalen durch selektive Hydrolyse des Dioxolanringes, vorzugsweise unter schwach sauren Bedingungen,gewonnen werden.

Soll ein Glycerinester oder sein cyclisches Acetal oder Ketal mit bestimmtem stereochemischen Aufbau in der Glycerinkomponente erhalten werden, wird bevorzugter Weise die Veresterung der

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ORIGINAL INSPECTED

Säure der allgemeinen Formel IIIA oder eines reaktiven Derivates derselben mit einer gelösten enantiomeren Verbindung eines cyclischen Ketales oder Acetales des Glycerins durchgeführt.

Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1: A. Cyanmethyl-salicylat:

Ein Gemisch von 48 g Salicylsäure, 200 ml Aceton, 51 g Triäthylamin und 38 g Chloracetonitril wird unter Rühren und Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Der Überschuß an Aceton und Triäthylarain wird abgedampft, der Rückstand mit Eiswasser behandelt und das Gemisch filtriert. Das erhaltene Cyanmethyl-salicylat "besitzt einen Schmelzpunkt von 68 bis 70° C (aus Benzol-Petroläther).

B. ß, £ -Isopropylidendioxypropyl-salicylat:

Eijie Gemisch von 30 g Cyanmethyl-salicylat, 135 g 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan und 1 g wasserfreiem Caliumcarbonat wird unter Rühren auf dem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und das ß,y-Isopropylidendioxypropyl-salicylat abfiltriert.

C. ß, "γ -Isopropyiidendioxypropyl-o-acetoxybenzoat:

Einer Suspension von 27,4 g des Natriumsalzes von ß, Y -Isopropylidendioxypropyl-salicylat in 500 ml wasserfreiem Äther werden unter Rühren und Kühlen 8 g Acetylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Natriumchlorid abfiltriert und das Ätherfiltrat zur Trockene konzentriert.

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D. ß, y-Dihydroxypropyl-o-acetoxybenzoat: Das rohe Ketal der Stufe C, das ß, ji -Isopropylidendioxypropylo-acetoxybenzoat, wird in 250 ml Tetrahydrofuran, das 10 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat enthält,gelöst und das Gemisch 2 Stunden unter Rüokfluß erhitzt. Der Überschuß an Tetrahydrofuran wird im Vacuum entfernt, Eiswasser zugegeben und das Produkt mit Äther extrahiert; zur Gewinnung des ß, ^-Dihydroxypropyl-o-acetoxybenzoat ( Cf- -Glycerin-acetylsalicylat) wird die Ätherlösung getrocknet und konzentriert.

Beispiel 2: A. Ö-(ß, V-IsopropylidendioxypropylJ-NjN'-dicyclohexyl-Isoharnstoff: Ein Gemisch von 33 g 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan, 51, 5 g Dicyclohexylcarbodiimid und 50 mg Cuprochlorid wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wird in 500 ml Petroläther gelöst, die entstandene Lösung mit Aluminiumoxyd geschlämmt, filtriert und das Filtrat zur Trockene konzentriert.

B. ß,^ -Isopropylidendioxypropyl-o-acetoxybenzoat: 33, 9 g 0-(ß, \j -IsopropylidendioxypropylJ-NjN'-nicyclohexyl-

¹ in

isoharnstoff und 18 g Acetylsalicylsäure werden/500 ml Dioxan eingebracht und das Gemisch bei 50 - 100° C k Stunden gerührt. Das enstandene Gemisch wird filtriert, die Filtrate zur Trockene konzentriert und das gewünschte ß, γ -Isopropylindendioxypropylo-acetoxybenzoat aus Isopropyläther umkristallisiert, Fp.. 34 - 35° C.

- 17 - . 109845/18 72

C. ß, ^ -Dihydroxypropyl-o-acetoxybenzoat: 30 g Q, J -Isopropylidendioxypropyl-o-acetoxybenzoat und 10 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat werden in 250 ml Dioxan gelöst und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Dioxan wird im Vakuum abgedampft, Eiswasser zugesetzt,das Produkt mit Äther extrahiert. Zur Gewinnung des ß, J[ -e-Dihydroxypropyl-o-acetoxybenzoat ( Ä— Glycerin-acetylsalicylat) wird der Ätherextrakt getrocknet und zur Trockene konzentriert.

Beispiel 3: ß,\ -Isopropylidendioxypropyl-acetylsalicylat; Einer gerührten, gekühlten (0° C) Lösung von 50 ml trockenem Pyridin und 22 g 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3~dioxolan werden 17,2 g Dicyclohexylcarbodiimid und anschließend 15 g Acetylsalicylsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei 0° C gehalten, mit 300 ml Äther verdünnt und der Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Die Ätherlösung wird mit 5%iger Essigsäure, Wasser und verdünnter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen,getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert und das bei 156 - 162° C /0,45 mm übergehende Produkt aufgefangen. Umkristallisation aus Isopropyläther ergibt das gewünschte farblose Produkt mit einem Schmelzpunkt von 3^_f5 - 35t5°C

Beispiel k: ß,y -Dihydroxypropyl-o-acetoxybenzoat (#-Glycerinacetylsalicylat)*. Eine Lösung von 2 g B,| -Isopropylidendioxypropyl-acetylsalicylat in 10 ml 75^iger Essigsäure wird auf einem Dampfbad 10 min lang erhitzt. Die Lösung wird in

- 18 109845/1872

Wasser gegossen, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet, konzentriert und der Rückstand umkristallisiert.

Beispiel 5: Glycerin-2-valeryloxy-3-methyl-benzoat; Allyl-2-valeryloxy-3-methyl-benzoat wird durch Umesterung von Cyanmethyl-2-valeryloxy-3-methyl-benzoat mit Allylalkohol gemäß Beispiel 1, Stufe B, hergestellt.

Eine Lösung von 0,25 Mol dieses Allylesters in 300 ml Pyridin wird auf 5° C gekühlt und mit einer Lösung von 69,9 g (0,27** Mol) Osmiumtetroxyd in 400 ml Pyridin behandelt. Das Reak- . tionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt, mit Wasser und Äther verdünnt und mit Schwefelwasserstoff gesättigt, Das Osmiumdioxyd wird abfiltriert und der gewünschte cA-Glycerin* ester in üblicher Weise isoliert.

von Beispiel 6: Herstellung/Glycerin-^-isobutyryloxy-^-methyl benzoat*. Eine Lösung von 2,2 g 2-Phenyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl-2-isobutyryloxy-4-methyl-benzoat in 40 ml Äthanol wird mit 1 g Palladiumschwarz und Wasserstoff(unter einem Druck von 1 l/2 Atmosphären) bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff behandelt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zu einem Rückstand konzentriert. Zur Gewinnung des kristallinen Glycerin-2-isobutyryloxy-4-methyl-benzoat wird der Rückstand in Methanol gelöst und Wässer zugesetzt.

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Beispiel 7ϊ Herstellung von Glycerin^-propionoxy-S-methylbenzoat; 2,22 g 2-Phenyl-l,3-dioxolan-4-yl-methyl-2-propionoxy-5-methyl-benzoat werden in Methylenchlorid gelöst und ein Überschuß an Bortrichlorid in Methylenchlorid bis -80° C (Acetonkohlensäureschnee-Bad) zugesetzt. Man läßt die Temperatur des Gemisches auf Raumtemperatur ansteigen, konzentriert (im Vakuum) und "behandelt den entstehenden Rückstand mit Methanol und anschließend mit Wasser und erhält nach Filtration das kristalline Glycerin-2-propionoxy-5-methylbenzoat.

Die als Ausgangsmaterial in den Beispielen 6 und 7 verwendeten 2-Phenyl-l,3-dioxolan-^-yl-methyl-ester können durch Umesterung der entsprechenden Cyanmethylester mit 2-Phenyl-l,3-dioxolan-4-yl-methanol, entsprechend dem Beispiel 1, Stufe B, gewonnen werden.

Die wirksamen Verbindungen gemäß der Erfindung können in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht werden, die aus mindestens einer der'wirksamen Verbindungen zusammen mit einer pharmazeutischen Trägersubstanz oder einem Bindemittel bestehen. Diese Zusammensetzungen können zur Verabreichung auf irgend- . einem der üblichen Wege in geeigneter Art formiert werden, z.B. zur Verabreichung auf oralem, rectalem, enteralem, äusserlichem und transcutanem Wege.

Pharmazeutische Zusammensetzungen können beispielsweise in fester oder flüssiger Form, zweckmäßig in Form von Dosiseinheiten, vorliegen, wobei jede Dosiseinheit eine bestimmte Menge an wirksamem Bestandteil, vorzugsweise 20 - 500 mg, enthält. Beispiele für Dosiseinheiten sind

109845/1872

- 20 -

I / b 'ö "! Tabletten, Dragees, Kapseln, Pastillen und Suppositorien.

Die Zusammensetzungen können auch als Pulver, Granulate, Suspensionen, Elixiere, Lotionen und Salben formiert werden.

Je nach den Einzelheiten des Falles empfiehlt sich im allgemeinen eine tägliche Gesamtdosis von etwa 2 bis, 40 mg pro kg Körpergewicht.

Zusammensetzungen für äußerliche Anwendung können bei der Behandlung lokaler Entzündungen und/oder Irritationen eingesetzt werden. Für die innerliche Anwendung bestimmte Zusammensetzungen können bei der Behandlung von Schmerzen und Entzündungen, wie sie beispielsweise mit rheumatischen und osteoporosen Gelenkserkrankungen, Kollagen-Erkrankungen, Bursitis, gichtischer Arthritis und Spondylitis verbunden sind, verwendet werden.

In den folgenden Beispielen A- E werden pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung näher erläutert; die Zusammensetzungen werden nach Standard-Methoden hergestellt. Als Wirksubstanz kann jede Verbindung gemäß der Erfindung, vorzugsweise ^-Glycerin-acetylsalicylat, dienen.

Beispiel A: Enteral wirkende, überzogene Tabletten:

Zusammensetzung des Tablettenkernes mg/Kern

Wirksubstanz,feinstzerteilt 100.0 r

Zitronensäure 1.0

Lactose, USP 33.5

Dikalziuraphosphat 70.0

Pluronic F-6S ' 30.0 '

Natriumlaurylsulfat 15.0

Polyvinylpyrrolidon · 15.0

Carbowax 150O *u5

Carbowax 6OOO ^5.0

Maisstärke 30,0

Natriumlaurylsulfat 3.O

Magnesiumstearat 3.0

109845/1872 350.0

ORIGINAL INSPECTED _O1

17 68

Die Tablettenkerne (hergestellt nach üblichen Methoden) werden mit einem enteral wirkenden Lacküberzug versehen, gefärbt und poliert.

Pluronic F-68 ist ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel, das durch Zusatz von Äthylenoxyd zu einem Polypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von 1750 gewonnen wird.

Beispiel B: Kapseln Wirksubstanz fein&tzerteilt Zitronensäure Pluronic F-68 Natriumlaurylsulfat Lactose

Magnesiumstearat

mg/Kapsel 100.0

1.0

40.0 20.0

238.0 101.0 400.0

Die einzelnen Bestandteile werden in zweiteilige Gelatinkapseln geeigneter Größe gegeben.

Beispiel C: Oral-Suspension Wirksubstanz feinstzerteilt Veegum, Vanderbilt Standard Granulat-Zucker, USP Sorbitlösung, USP Natrium-Saccharin, NF Natrium-Benzoate, USP Äthanol, USP
Menthol, USP
Geschmacksstoffe q.s. Reines Wasser, USP auf

mg/5 ml 100.0 50.0

2500.0 1250.0 50.0

5.0

0,025 ml 1.0

5.0 ml

109 8 45/ 1 872

ORIGINAL INSPECTED

- 22 - j 7 h 8 1 6

Beispiel D: Suppositorien ' mg/Suppositorium Wirksubstanz feinstzerteilt 100*0

Theobromaöl , Pharm.Qualität auf 2.0 g

Beispiel E: Salbe, äußerlich mg/g Wirksubstanz feinstzerteilt 20.0

Methylparaben, USP 0.5

Propylparaben, USP 0.1

Petrolatum, USP auf 1.0 g

- 23 -

1093*4 57 1 Ö f 2

i r

^i-ECTEO

Claims

Patentansprüche

a ■ b
in der R und R , die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen oder Wasserstoffatome bedeuten, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R und R nicht mehr als 3 beträgt, und η für 0 oder 1 steht,
und deren pharmazeutisch annehmbare cyclische Acetale und Ketale.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel II:

COO. CH₂ —- CH CH₂

O.CO.CffiTR" C _? (II \

1 2
in der R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen oder

a b zusammen eine Polymethylengruppe bedeuten und n, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, der allgemeinen Formel II, in

1 2

der R ein Wasserstoffatom eine niedere Alkylgruppe und R eine niedere Alkylgruppe bedeuten.

- 2k -

109845/1872

- 2k -

1 7 G H Ί Β 9

k. Verbindungen nach Anspruch 3, in denen η für O steht und R und R Wasserstot+atome bedeuten.

5. OL-Glycerin-acetylsalicylat.

6. ß, y-Isopropylidendioxypropyl-acetylsalicylat.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IA:

0.OCHgX .CO.CHR^aR^b

in der X eine (X,ß-Dihydroxy-äthylgruppe oder ein cyclisches Acetal oder Ketal einer solchen Gruppe bedeutet und n, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

Y.CH₂.X¹

nach bekannten Methoden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z.C0.R^aR^b.A

kondensiert wird, wobei in diesen Formeln X die oben definierte Gruppe X oder eine Vinyl- oder Epoxyvinyigruppe bedeutet und

a b
R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und entweder Y und Z reaktive, während der Veresterung kondensationsfähige Gruppen darstellen, wobei eine der Gruppen Y und Z die Gruppierung

.CO-

(CHJ.

10984 5/ 1 87 2 -UN

ORIGINAL i? CPECTED

i 7 6 H 1 6

auf in der η für 0 oder 1 steht, und A ein Wasserstoffatom bedeutet, oder Y die Gruppe

CO. Ow

darstellt, in der η für 0 oder 1 steht, und Z und A zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung repräsentieren, und, für den Fall, daß X eine Vinyl- oder Epoxyv-tnylgruppe bedeutet, das erhaltene Produkt nach bekannten Methoden der Oxydation und/oder Hydrolyse in einen ß, f -Dihydroxypropylester übergeführt wird.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1,

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III:

L.T¹ , (III)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV:

T².Q , (IV)

umgesetzt wird, wobei L die Gruppierung

CO

O.CO.CHR^aR^b

a b
bedeutet, in der n, R und R die in Anspruch 1 angegebene

Bedeutung besitzen, Q eine der folgenden Gruppen:

_o. CHOH. CII₀ OH VA,

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ORIGINAL t· K^lCTED

i 7 ß 8 I b

oder ein cyclisches Ketal oder Acetal davon,

CH₂-CH--CH₂

und CH₂.CIItCH₂ VC,

'12
und T und T reaktive Gruppen, die unter Ausbildung eines die Gruppen L und Q verbindenden Sauerstoffatomes während der Reaktion eliminiert werden können, bedeuten,

V und, wenn Q den Rest der Formel VB oder pC darstellt, das Produkt je nach Erfordernis zu einem ß, V-Dihydroxypropylester oxydiert und/oder hydrolysiert wird.

9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen eingesetzt werden, in denen T ein Halogen-

o
atom und T eine Hydroxylgruppe bedeuten.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß

Verbindungen eingesetzt werden, in denen T eine Hydroxylgruppe und T ein Chloratom oder eine der Gruppen

CO.0

O.CO.CHR^aR^b

a b
in der n, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,

und (CH-)- C.CO.O .bedeuten.

11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Säure der allgemeinen Formel IIIA:

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- 27 ORIGINAL INSPECTED

i 7 6 β Ί b

(CH₃)_n

O.CO.CHR^aR^b

in der η, R^a und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit Glycerin oder einem seiner cyclischen Ketale oder Acetale, Allylalkohol oder Epoxya-tlyialkohol in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels kondensiert wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Dehydratisierungsmittel ein Carbodiimid oder ein oC-Alkynylamin eingesetzt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Carbodiimid Dicyclohexylcarbodiimid eingesetzt wird.

Ik. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Säure der allgemeinen Formel IIIA gemäß Anspruch 11 mit einem Carbodiimid oder einem öC-Alkynylamin zur Reaktion gebracht wird und das entstehende Additionsprodukt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HO.Q, in der Q die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel HO.Q, in der Q die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Carbodiimid oder einem tf-Alkynylamin zur Reaktion gebracht und das entstehende Additionsprodukt mit einer Säure der in Anspruch 11 angegebenen allgemeinen Formel IIIA umgesetzt wird.

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- 2b -ORIGINAL INSPECTED

.' 1 7 β Η 1 6

16. Verfahren nach Anspruch Ik oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß als Carbodiimid Dicyclohexylcarbodiimid eingesetzt wird.

17. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein reaktiver Ester der in Anspruch 11 angegebenen allgemeinen Formel IIIA mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HO.Q, in der Q die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung besitzt, umgeestert wird.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß als reaktiver Ester ein Ester der allgemeinen Formel VI:

(CH,;

CO.OCH .B

(VI)

in der B eine Cyan-, Carbamoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Acylgruppe bedeutet und n, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, eingesetzt wird.

™ 19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester der allgemeinen Formel VI, in der B eine Alkanoyl- oder Aroylgruppe bedeutet, eingesetzt wird.

20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester der allgemeinen Formel VI, in der B eine Äthoxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Acetyl- oder Benzoylgruppe bedeutet, eingesetzt wird.

- 29 -

1 0 9 8 A 5 / 1 8 7 2

ORIGINAL INSPECTED

t /68169

21. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester der allgemeinen Formel VI, in der B eine N,N-Dimethyloarbamoylgruppe bedeutet, eingesetzt wird.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Umesterung in Gegenwart eines basischen Katalysators durchgeführt wird.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß als basischer Katalysator wasserfreies Kaliumcarbonat eingesetzt wird.

2k, Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel:

CO»OM

O.CO.CHR^

in der M ein Äquivalent eines Metallions bedeutet und n,

a b
R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der ¥ ein reaktiver Esterrest ist und Q die in Anspruch angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird.

25· Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung eigesetzt wird, in der M für ein Alkalimetall steht.

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_ ^n _ ORIGINAL IN6PECTED

■ i 7 h H 1 6

26. Verfahren nach Anspruch 2k, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindvng eingesetzt wird, in der M für Silber oder Natrium steht.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 2k bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung eingesetzt wird, in der V ein Halogenatom oder eine Sulfonatestergruppe bedeutet.

28. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Säure der in Anspruch 11 angegebenen allgemeinen Formel IIIA mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

D -

in der D eine sekundäre Aminogruppe bedeutet und Q die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert wird.

29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung eingesetzt wird, in der die sekundäre Aminogruppe D eine Dimethylaminogruppe ist.

30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

CO.OQ¹

in der η für 0 oder 1 steht und Q ein cyolisches Ketal oder Acetal der Gruppe der allgemeinen Formel VA oder eine in Anspruch 8 angegebene Gruppe der allgemeinen Formel VB oder VC

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17 88169

bedeutet,acyliert wird, und, falls Q die in Anspruch 8 angegebene allgemeine Formel VB oder VC bedeutet, das erhaltene Produkt zu einem ß,|*- Dihydroxypropylester je nach Erfordernis oxydiert und/oder hydrolysiert wird.

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen eingesetzt werden, in denen Q oder Q ein cyclisches Ketal oder Acetal der Gruppe der allgemeinen Formel VA bedeuten.

32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen eingesetzt werden, in denen Q oder Q die Bedeu-

tung der allgemeinen Formel: — CH₀
I ·; CI J₂-CH- I I R² R¹

1 2

in der R und R ^ die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome oder Alkyl-r,Aryl- oder Aralkylgruppe oder zusammen eine Polymethylengruppe bedeuten,hat. ™

33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen eingesetzt werden, in denen Q oder Q eine ß, yIsopropylidendioxypropylgruppe bedeuten.

"bk. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn Q oder Q die Bedeutung der in Anspruch 8 angegebenen Formel VB hat, die Hydrolyse des Epoxydringes durch Ringöffnung mit p-Nitrobenzoesäure und Hydrolyse des entstehenden p-Nitrobenzoatesters durchgeführt wird.

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1 7 6 H 1 6

35· Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn Q oder Q die Bedeutung der in Anspruch 8 angegebenen allgemeinen Formel VB hat, die Oxydation mittels Osmiumtetroxyd im wesentlichen in Abwesenheit anderer Oxydationsmittel durchgeführt wird.

36. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn Q oder Q die Bedeutung der in Anspruch 8 angegebenen allgemeinen Formel VC hat, die Oxydation mittels Kaliumpermanganat oder mittels Silberchlorat und Osmiumtetroxyd oder mittels Wasserstoffperoxyd und Osmiumtetroxyd oder mittels Wasserstoffperoxyd und Selendioxyd oder mittels Silberjoddibenzoat und Hydrolyse oder mittels einer organischen Persäure durchgeführt wird, und anschließend die Umwandlung des entstehenden Epoxyds in den Dihydroxypropylester erfolgt.

37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung des Epoxyds durch Reaktion desselben mit p-Nitrobenzoesäure und anschließender Hydrolyse durchgeführt wird.

38. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn ein cyclisches Ketal oder Acetal eines Glycerinesters der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I gewünscht wird und das Produkt derOt-Glycerinester ist, dieser Ester mit dem entsprechenden Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines Kondensationsmittels zur Reaktion gebracht wird.

- 33 -

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ORIGINAL INSPECTED

39. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß , wenn der öC-Glycerinester der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I gewünscht wird und das Produkt dessen cyclisches Ketal oder Acetal ist, das Acetal oder Ketal nach bekannten Verfahren in den #-Glycerinester umgewandelt wird.

40. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn der cC-Glycerinester der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I gewünscht wird und das Produkt dessen cyclisches Ketal oder Acetal ist, das Ketal oder Acetal selektiv zu demc^-Glycerinester hydrolysiert wird.

41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse unter schwach sauren Bedingungen durchgeführt wird.

42. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn der{Ä.-Glycerinester der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I gewünscht und das Produkt dessen cyclisches Acetal oder Ketal ist, das Acetal oder Ketal zu demcC-Glycerinester durch Reaktion mit Bortrichlorid bei verminderter Temperatur und anschließender Hydrolyse des entstehenden Boratkomplexes gespalten wird.

43· Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß, Wenn der tfC-Glycerinester der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I gewünscht wird und das Produkt dessen cyclisches Acetal oder Ketal (Dioxolan).ist, das Dioxolan, dessen Ring durch Hydrierung spaltbar ist, in den gewünschten öC-Glycerinester durch Hydrierung aufgespalten

wird. 109845/1872

"I 7 b a 1 6

d4. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß ein Dioxolan eingesetzt wird, daß mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

R¹^CHO ,

in der R eine aromatische Gruppe bedeutet, gebildet wird.

45· Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß ein

Aldehyd eingesetzt wird, in dem R eine Phenylgruppe bedeutet.

46. Verfahren zur Herstellung von cyclischen Ketalen und Acetalen eines oc-Glycerinacetylsalicylates, dadurch gekennzeichnet, daß entsprechende Ketal oder Acetal desöC-Glycerinsalicylates acetyliert wird.

47· Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ketal oder Acetal desöC-Glycerinacetylsalicylates mit der allgemeinen Formel

CO.0 CHg—CH

v°

O.CO.CHj >^

JC R²

1 ο
in der R und R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, eingesetzt wird.

48. Verfahren zur Herstellung von ß, ^-Isopropylidendioxypropyl acetylsalicylat, dadurch gekennzeichnet, daß ß, | -Isopropylidendioxypropyl-salicylat aoetyliert wird.

109845/1872 -35-

ORlGlNAL INSPECTED

49. Verfahren zur Herstellung von^-Glycerinacetylsalicylat, dadurch gekennzeichnet, daß ein cyclisches Ketal oder Acetal des (/-Glycerinsalicylates acetyliert und das entstehende Produkt selektiv hydrolysiert wird.

50. Verfahren nach Anspruch 49» dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse unter schwach sauren Bedingungen durchgeführt wird.

51. Verfahren zur Herstellung von cX-Glycerinestern der in

Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I und deren W

cyclischen Acetalen und Ketalen entsprechend der Beschreibung.

52. 0<T-Glycerinester der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I und deren cyclische Acetale und Ketale, hergestellt nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 51.

53· Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens einen derΛ-Glycerinester der·in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I und deren ™ pharmazeutisch annehmbare cyclische Acetale und Ketale enthalten.

54. Zusammensetzungen nach Anspruch 53« dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Dosiseinheiten haben.

55. Zusammensetzungen nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien oder Pastillen haben.

- 36 -

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1 7 υ 8 16 9

56. Zusammensetzungen naoh Anspruch 54 oder 55» dadurch gekennzeichnet, daß sie 20 - 500 mg an Wirkstoff enthalten.

57. Zusammensetzungen nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Salben, Suspensionen oder Elixieren haben.

58. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 53 bis 57, dadurch gekennzeichnet, daß sie als WirkstoffeC-Glycerinacetylsalicylat enthalten.

59* Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 53 bis 57, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 6, J- -Isopropylidendioxypropy1-acetylsalicylat enthalten.

60. Alle beschriebenen neuen Verbindungen, Zusammensetzungen, Verfahren und Methoden.

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ORIGINAL INSPECTED