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DE1620649C3 - U-Dmydro-l-hydroxy-2-iinino,4,6diamino-pyrimidine sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

U-Dmydro-l-hydroxy-2-iinino,4,6diamino-pyrimidine sowie Verfahren zu deren Herstellung

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DE1620649C3
DE1620649C3 DE1620649A DEU0013218A DE1620649C3 DE 1620649 C3 DE1620649 C3 DE 1620649C3 DE 1620649 A DE1620649 A DE 1620649A DE U0013218 A DEU0013218 A DE U0013218A DE 1620649 C3 DE1620649 C3 DE 1620649C3
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DE
Germany
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acid
hydroxy
dihydro
formula
mixture
Prior art date
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DE1620649A
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English (en)
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DE1620649A1 (de
DE1620649B2 (de
Inventor
William Crawford Kalamazoo Anthony
Joseph John Portage Ursprung
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
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Publication date
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Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of DE1620649A1 publication Critical patent/DE1620649A1/de
Publication of DE1620649B2 publication Critical patent/DE1620649B2/de
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Publication of DE1620649C3 publication Critical patent/DE1620649C3/de
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Description

H7N
NH,
(H)
in der X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet und η 0 bis 3 ist, mit einer Percarbonsäure umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III
(III)
mit einem Amin der allgemeinen Formel R)R2NH, in der Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in Säureanlagerungssalze überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Percarbonsäure eine Perbenzoesäure der allgemeinen Formel
CO3H
(IV)
in der Z Halogen, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Nitrogruppe bedeutet und π 0 bis 5 ist, verwendet.
Die Erfindung betrifft l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4,6-diamino-pyrimidine der allgemeinen Formel I
OH
H1N
in der entweder Ri ein Wasserstoffatom und R2 einen Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Allyl- oder Cyclohexylrest bedeutet oder Ri und R2 unabhängig voneinander einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Allylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, 2,5-Dimethylpyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten, wobei der Piperidinorest an einem Kohlenstoffatom noch durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, und ihre Säureanlagerungssalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
In der US-PS 30 93 645 wird ein Verfahren beschrieben, gemäß welchem 2,4-Diamino-s-triazine mit Persäure in 2,6-Diamino-s-triazin-l-oxide überführt werden. Das heißt, gemäß diesem Verfahren wird eine Triazinverbindung in das N-Oxid überführt, wobei die Bildung des N-Oxids an dem Stickstoffatom des Triazinringes erfolgt, das sich in ortho-Stellung zum Phenoxysubstituenten befindet.
Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4,6-diamino-pyrimidine können auch auf andere Weise wiedergegeben werden, beispielsweise durch die Formeln IA und IB:
(IA)
(IB)
Hierbei handelt es sich um Tautomere der Verbindungen der Formel I. Der Einfachheit halber wird in der folgenden Beschreibung jeweils auf die Formel I Bezug genommen. Selbstverständlich können jedoch die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Gemischen tautomerer Formen vorliegen, wobei deren Zusammensetzung von Faktoren wie der Art des Substituenten
der allgemeinen Formel II
H2 Ν
(H)
—N
in der X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet und π 0 bis 3 ist, mit einer Percarbonsäure umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III
R
und dem umgebenden Milieu abhängt.
Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-2-imino-4,6-diamino-pyrimidine der Formel I sind Amine und existieren in nichtprotonierter Form oder als freie Base und in protonierter Form bzw. als Säureadditionssalze, je nach dem pH-Wert der Umgebung. Sie bilden beständige Protonate, d. h. Mono- oder Disäureadditionssalze, und zwar beim Neutralisieren mit geeigneten Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Pamoasäure, Methansulfonsäure, Cyclohexanslufamidsäure, Pikrinsäure und Milchsäure. Diese Säureadditionssalze eignen sich zum Reinigen der freien Basen. Die freien Basen sind geeignet als Säureakzeptoren zum Neutralisieren unerwünschter Acidität oder zum Absorbieren einer Säure direkt bei ihrer Bildung innerhalb einer chemischen Umsetzung, beispielsweise bei einer Dehydrohalogenierungsreaktion, bei welcher Wasserstoff und Chlor, Brom oder Jod von benachbarten Kohlen-Stoffatomen abgespalten werden.
Die Verbindungen der Formel I bilden Salze mit Fluorkieselsäure, die als Mottenschutzmittel gemäß den US-PS 19 15 334 und 20 75 359 geeignet sind. Sie bilden ferner Salze mit Thiocyansäure, die mit Formaldehyd unter Bildung harzartiger Materialien kondensieren, welche als Beizinhibitoren gemäß den US-PS 24 25 320 und 26 06 155 eingesetzt werden können.
Die Verbindungen der Formel I bilden ferner Salze mit Penicillinen. Diese Salze weisen Löslichkeitseigenschäften auf, die sie zur Isolierung und Reinigung von Penicillinen, insbesondere Benzylpenicillin, geeignet machen. Die Salze können entweder durch Neutralisieren der freien Basen mit einem Penicillin in Form der freien Säure oder durch metathetischen Austausch des Anions eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I, beispielsweise dem Chloridion eines Hydrochloride, mit der anionischen Form eines Penicillins erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre Säureadditionssalze besitzen pharmakologische Wirkung. Sie sind bei oraler und parenteraler Verabreichung an Vögel, Säugetiere und Menschen als antihypertensive Mittel mit vasodilatorischer Aktivität wirksam und eignen sich zur Senkung des Blutdrucks und zur Schockbehandlung.
Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4,6-diamino-pyrimidine und deren Säureanlagerungssalze werden erhalten, indem man ein Pyrimidin
(III)
mit einem Amin der allgemeinen Formel R1R2NH, in der Ri und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in Säureanlagerungssalze überführt
Für die Überführung des Pyrimidins der allgemeinen Formel II in die Verbindung der Formel IH werden speziell Perbenzoesäuren der Formel IV
(IV)
in der Z Halogen, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxyrest oder eine Nitrogruppe bedeutet und π eine Zahl von 0 bis 5 darstellt, bevorzugt. Zu dieser Oxidation können jedoch auch andere Percarbonsäuren verwendet werden, beispielsweise Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Perbuttersäure, Perphthalsäure und Percamphersäure.
Pyrimidine der Formel II werden erhalten, indem man ein Pyrimidin der Formel
H2N
mit einem Phenolat eines Phenols der Formel
X1,
HO-
umsetzt. viiv
2,4-Diamino-6-chlorpyrimidine der vorstehend ge-
nannten Formel sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die Umsetzung zwischen einem 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin der vorstehend genannten Formel und einem Phenolat eines Phenols der vorstehenden Formel erfolgt durch Erwärmen des Gemisches aus Pyrimidin und Phenolat auf etwa 100 bis 2000C, vorzugsweise auf etwa 140 bis 18O0C, bis die gewünschte Austauschreaktion stattgefunden hat. Gewöhnlich reichen Erhitzungszeiten von etwa 1 bis 10 Stunden aus, wobei bei 18O0C kürzere Reaktionszeiten als bei 140° C benötigt werden.
Die Alkalimetallphenolate, besonders Natrium- oder Kaliumphenolate, werden bevorzugt, obgleich auch Phenolate anderer Metalle, wie Magnesium, Calcium oder Aluminium verwendet werden können. Ein Mol-Äquivalent des Phenolats wird zur Umsetzung mit einem Mol des 2,4-Diamino-6-chlor-pyrimidins benötigt, und gewöhnlich besteht keine Veranlassung, andere Mol-Verhältnisse anzuwenden. Es empfiehlt sich jedoch, das Phenolat und das 6-Chlorpyrimidin in Gegenwart von etwa 1 bis 10 oder mehr Mol-Äquivalenten des dem Phenolat entsprechenden Phenols zu erhitzen. Das Phenol dient dabei als Verdünnungsmittel und gegebenenfalls gleichzeitig zur Bildung von weiterem Phenolat. Im letzteren Fall wird ein Mol-Äquivalent eines dem Metallphenolat entsprechenden Metallhydroxids, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, zu einer genügenden Menge des Phenols zugegeben, so daß die gewünschte Menge an Phenolat gebildet wird und genügend Phenol als Verdünnungsmittel verbleibt.
Bei der Herstellung des Gemisches aus Phenolat und Phenol empfiehlt es sich häufig, das Metallhydroxid in fester Form zuzugeben und Wasser sodann durch vorgängiges Erhitzen auf etwa 1000C zu entfernen. Dann wird das Chlorpyrimidin dem Phenolat-Phenol-Gemisch zugesetzt.
Andererseits kann man auch Chlorpyrimidin, Metallhydroxid und eine sowohl zur Bildung von Phenolat wie auch als Verdünnungsmittel ausreichende Menge Phenol zusammenmischen und erhitzen.
Anstelle des Phenols als Verdünnungsmittel können auch andere inerte flüssige Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, verwendet werden.
Die 2,4-Diamino-6-phenoxypyrimidine der Formel II können in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise durch Zugabe von genügenden Mengen wäßriger Alkalimetallhydroxidlösung zur Lösung des Phenols, worauf das Produkt durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt wird. Das Phenoxypyrimidin kann dann, falls erwünscht, in konventioneller Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch.
Die Umsetzung zwischen einem 2,4-Diamino-6-phenoxy-pyrimidin der Formel II und einer Percarbonsäure unter Bildung eines l^-Dihydro-l-hydroxy^-phenoxypyrimidins der Formel III erfolgt, indem man die beiden Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels, miteinander mischt Obgleich beliebige Carbonsäuren zur Oxidation verwendet werden können, werden Perbenzoesäuren der Formel IV bevorzugt. Diese Säuren sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden (vgl. zum Beispiel Braun, Organic Syntheses, Coll. Vol. 1,2. Auflage, 431 [1941], und S i 1 b e r t et al., J. Org. Chem. 27, 1336 [1962]). In den Verbindungen der Formel IV können, falls η 2 oder mehr ist, die Substituenten Z gleich oder verschieden sein. Beispiele für oxidierende Säuren der Formel IV sind Perbenzoesäure, o-, m- und p-Chlor- und -Bromperbenzoesäure, 3,5-Dichlorperbenzoesäure, 2,3,5,6-TetrachIorperbenzoesäure, 4-Methylperbenzoesäure, 3,4-Dimethylperbenzoesäure, Pentamethylperbenzoesäure, o-, m- und p-Methoxyperbenzoesäure, 3-Nitroperbenzoesäure, 2,4-Dinitroperbenzoesäure, S-ChloM-methoxyperbenzoesäure und 3-Chlor-4-nitroperbenzoesäure.
Bei der Durchführung der Umsetzung zwischen dem Pyrimidin der Formel II und der Perbenzoesäure der Formel IV werden die beiden Reaktionsteilnehmer zweckmäßig bei Temperaturen unterhalb etwa 500C und vorzugsweise zwischen etwa —10 und +100C miteinander vermischt; höhere und niedrigere Temperaturen sind ebenfalls möglich. Vorzugsweise wird in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels gearbeitet und gerührt, bis die Umsetzung im wesentlichen beendet ist. Die Reaktion benötigt gewöhnlich etwa 1 bis 8 Stunden. Geeignete Verdünnungsmittel sind z. B. die N-nied.-Alkylpyrrolidone, wie N-Methylpyrrolidon, niedere Alkanone, wie z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropylalkohol, die Butanole und die Pentanole sowie die niederen Alkanol- und Glykolester von niederen Alkancarbonsäuren, z.B. Ethylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, Ethylenglycol-monoacetat, Diethylenglycol-monoacetat, Ether, wie z.B. Diethylether, Diisopropylether, Ethylenglycol-monoethylether, Diethylenglycolmonobutylether. Das Mol-Verhältnis von Pyrimidin zu Perbenzoesäure kann in weiten Grenzen variieren. Verhältnisse von etwa 1 :1 bis 1 :5, vorzugsweise von etwa 1 :1,5 bis 1 :2,5, sind geeignet
Die l^-Dihydro-l-hydroxy^-phenoxypyrimidine der Formel III können aus dem Oxidationsgemisch in konventioneller Weise isoliert werden, beispielsweise durch aufeinanderfolgendes Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck, Lösung des Produkts der Formel III in wäßriger Säure, z. B. Salzsäure, Abfiltrieren von unerwünschten, in Wasser unlöslichen Reaktionsprodukten, Neutralisieren des sauren Filtrats und Isolierung des Produkts der Formel IH durch Filtration, Extraktion oder Chromatographieren. Das so isolierte Material kann dann in an sich bekannter Weise weitergereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelpaar, oder durch Bildung eines Säureadditionssalzes, z. B. des Hydrochlorids oder eines sauren Phosphats und Umkristallisieren des Salzes, gegebenenfalls unter anschließender Rückbildung der freien Base aus dem Salz.
Die Umsetzung zwischen einem 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidin der Formel III und einem Amin der Formel R1R2NH unter Bildung eines l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4,6-diamino-pyrimidins der Formel I wird durchgeführt, indem man die beiden Reaktionsteilnehmer mischt und das Gemisch auf etwa 100 bis 2000C, vorzugsweise etwa 125 bis 1750C, erhitzt Dabei sollte pro Mol Pyrimidin mindestens 1 Mol-Äquivalent Amin verwendet werden. Gewöhnlich ist es vorteilhaft, mit einem Überschuß an Amin von etwa 2 bis 20 Mol-Äquivalenten oder mehr zu arbeiten, wobei überschüssiges Amin als Verdünnungsmittel wirkt Auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel kann im Reaktionsgemisch vorliegen. Speziell geeignet für diesen Zweck sind die Dialkylformamide, insbesondere diejenigen, deren Dialkylsubstituenten identisch sind mit denen im zur Umsetzung gelangenden Amin, sowie die Alkanole.
Besitzt das Amin einen relativ niedrigen Siedepunkt
so daß es beim Erhitzen leicht aus dem Reaktionsgefäß entweichen kann, so empfiehlt sich die Verwendung eines geschlossenen Gefäßes, beispielsweise eines dickwandigen Glasrohres oder eines Metallautoklav.
Gewöhnlich werden zur Umsetzung Reaktionszeiten von etwa 1 bis 20 Stunden benötigt Bei höheren Temperaturen verläuft die Umsetzung gewöhnlich rascher als bei niedrigen Temperaturen. Ferner erfolgt, wenn der Phenoxyrest 2 bis 3 Halogensubstituenten aufweist, d. h, wenn π in Formel III2 oder 3 darstellt, der Ersatz gewöhnlich schneller und bei niedrigeren Temperaturen als in Fällen, in denen weniger oder kein Halogen vorliegt In den letzteren Fällen, insbesondere wenn kein Halogensubstituent vorhanden ist, kann die Umsetzung häufig durch Zugabe von metallischem Natrium oder Kalium beschleunigt werden. Dabei gibt man vorzugsweise etwa 1 Atom-Äquivalent Alkalimetall pro Mol-Äquivalent Pyrimidin zu. Auch die Zugabe katalytischer Mengen einer Lewis-Säure, wie Ferrichlorid, zusammen mit dem Alkalimetall beschleunigt häufig die Umsetzung oder macht niedrige Reaktionstemperaturen möglich. Gewöhnlich sind 0,01 bis 0,001 Mol-Äquivalent Ferrichlorid pro Atom-Äquivalent Alkalimetall ausreichend.
Beispiele von zu obiger Umsetzung geeigneten Aminen sind: Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin, sec-Butylamin, Allylamin und Cyclohexylamin. Geeignete sekundäre Amine sind z. B. Dimethylamin, Diethylamin, N-Methylethylamin, Dipropylamin, N-Ethylisopropylamin, Diallylamin, N-Methylallylamin, Pyrrolidin, Piperidin, 2-Methylpiperidin und Morpholin.
Die Verbindungen der Formel I können gewöhnlich in Form der freien Base durch Abkühlen des Reaktionsgemisches auf etwa 0 bis etwa 25° C isoliert werden. Die freie Base fällt dabei im allgemeinen aus und kann in konventioneller Weise abgetrennt z.B. abfiltriert oder zentrifugiert werden. Auch kann man überschüssiges Amin oder andere Verdünnungsmittel zunächst abdestillieren und das 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4,6-diamino-pyrimidin dann in an sich bekannter Weise isolieren, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder Extraktion. Die weitere Reinigung kann sodann beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch oder durch Chromatographieren erfolgen. Auch kann man ein Säureadditionssalz, z. B. das Hydrochlorid, oder ein saures Phosphat herstellen, dieses durch Umkristallisieren reinigen und dann gegebenenfalls die freie Base in üblicher Weise regenerieren.
Die l^-Dihydro-l-hy'droxy-2-imino-4,6-diamino-pyrimidine der Formel I werden durch Neutralisieren mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren in Mono- oder Di-säureadditionssalze überführt Die Umwandlung kann auf verschiedene Arten, wie sie zur Herstellung von Amin-Säureadditionssalzen bekannt sind, erfolgen. Die Wahl des Verfahrens hängt von verschiedenen Faktoren wie der Einfachheit der Durchführung, wirtschaftlichen Erwägungen und insbesondere den Löslichkeitseigenschaften der betreffenden Amine, der Säure und des Säureadditionssalzes ab. Falls die Säure in Wasser löslich ist kann die basische Verbindung der Formel I in Wasser, das 1 bis 2 Äquivalente der Säure enthält gelöst werden, worauf man das Wasser abdampfen kann. Ist die Säure in einem relativ unpolaren Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether oder Diisopropylether, löslich, so können getrennte Lösungen der Säure und der Base in einem derartigen Lösungsmittel in äquivalenten Mengen gemischt werden, worauf das Säureadditionssalz gewöhnlich ausfällt da es in nicht polaren Lösungsmitteln relativ wenig löslich ist Ferner kann man die Basen der Formel I mit der Säure in Gegenwart eines Lösungsmittels mäßiger Polarität beispielsweise eines niedrigen Alkanols, Alkanons oder Alkylesters einer niedrigen Alkancarbonsäure, mischen. Hierfür geeignete Lösungsmittel sind z.B. Ethanol, Aceton und Ethylacetat Die anschließende Zugabe eines Lösungsmittels relativ niedriger Polarität beispielsweise von Diethylether oder Hexan, führt zur Ausfällung des Säureadditionssalzes.
Die Säureadditionssalze der Pyrimidine der Formel I können durch metathetischen Austausch zwischen dem ursprünglichen Anion des Säureadditionssalzes, z.B. einem Chloridion, mit einem anderen Anion, wie beispielsweise bei der Bildung der Penicillinsalze beschrieben, hergestellt werden.
Wie bereits erwähnt sind die Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen wie auch der Säureadditionssalze antihypertensive Mittel. Für diesen Zweck können die obigen Verbindungen sowohl in Form der freien Basen wie auch der Säureadditionssalze zusammen mit einem pharmazeutischen Träger in festen oder flüssigen Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pillen, Granulaten, Sirups, Elixieren, Suppositorien, sterilen wäßrigen Dispersionen oder Dispersionen in Pflanzenöl für parenterale Verabreichung, allein oder in Kombination mit anderen Drogen verwendet werden; beispielsweise können sie zusammen mit Diuretica, den Sympathicus blockierenden Mitteln, Ganglien blockierenden Mitteln, peripheren Vasodilatoren, Reserpinoiden, Tranquilizern, Sedativen, muskelentspannenden Mitteln, Anti-Histaminen oder anderen antihypertensiven Mitteln verwendet werden.
Die antihypertensive Wirksamkeit einiger erfindungsgemäßer Verbindungen im Vergleich zu Hydralazin und dem aus J. Pharm. Expt Therap, Bd. 150 (1965), Seiten 109 bis 117, bekannten 6-Amino-4-(diaIlylamino)-1 ^-dihydro-l-hydroxy-2-imino-s-triazin (Metabolite B) wurde gemäß dem nachfolgend beschriebenen Verfahren untersucht:
Methoden
Chronische Abdominalaorten-Dauerkanülen wurden im Nacken von spezifischen pathogenfreien weiblichen Ratten der Art Upjohn Sprague Dawley nach außen verlegt Der Aortenblutdruck wurde mit einem System aus Übertragungssystem und Polygraph beobachtet Der mittlere arterielle Blutdruck wurde durch elektrische Integration des Phasendrucks und die Pulszahl wurde durch elektronisches Zählen der arteriellen Pulse erhalten. Zwei nichtanästhesierte Ratten wurden jeweils oral mit einzelnen 50-mg/kg-Dosen der Testverbindung behandelt Die Testverbindungen wurden in einem Vehikel, der pro cm3 Wasser 10 mg Carboxymethylcellulose, 4 mg Polysorbat 80 und 0,42 mg Polyporaben enthielt oder einem geeigneten Träger suspendiert Pro Tier wurden 10cm3/kg verwendet Der mittlere arterielle Blutdruck und die Pulszahl wurden vor und 4 und 24 Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt
809 545/10
ίο
Antihypertensive Wirksamkeit
Testverbindungen
OH
Wirksamkeit
Rattentest
Blutdruckverminderung in mm Hg bei 50 mg/kg, oral
Verbindung R2 Ri -C2H5 2,5-Dimethyl- 4 Stdn. 24 Stdn. -31,2 LD50 (Maus), LD50 (Ratte),
von Beispiel -CH3 n-C3H7 nach Verabreichung -24 mg/ kg mg/kg
1 +2 Rl und R2 vervollständigen den
Piperidinring		 H H -35,8 -27 1001 >2000
3 R1 und R2 vervollständigen den
Morpholinring		 Allyl H -30 -28 >528 —
4 -C2H5 H CH3 -37 -16 >528 -
5 -CH3 H 2-Methyl- -36 -22 >528 -
6 -n-C4H9 Ri und R2 vervollständigen den
Pyrrolidinring		 4-Methyl- -18 -20 - -
7 Allyl mit N zusammen
pyrrolidino		 Hydralazin (Vergleichsverbindung) -28 -19 - -
8 Allyl n-CjH7 Metabolite B (Vergleichsverbindung) -21 -27 >528 -
9 Cyclohexyl C2H5 -21 -36 >528 -
10 n-C3H7 -36 -22 528 —
11 C2H5 -38 -17 >528 —
12 mit N zusammen
piperidino		 -27 -28 - -
13 mit N zusammen
piperidino		 -23 -28 - -
14 -32 -34 - -
15 -30 -22 >528 -
16 -41 -37 — —
17 -26 -29 528 —
-56 100 114,5
-28 200 233
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
6-Amino-1,2-dihydro-1 -hydroxy^-imino^-piperidino-pyrimidin A: Herstellung von 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
Zur Herstellung des Ausgangsstoffes wurde ein Gemisch aus 28,6 g 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin, 13,2 g 85°/oigem Kaliumhydroxid und 163 g 2,4-Dichlorphenol 3 Stunden lang auf 15O0C erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde auf 11O0C abgekühlt und dann mit einer Lösung von 60 g Kaliumhydroxid in 1000 ml Wasser vermischt. Nach langsamem Abkühlen auf 25° C wurde das Gemisch filtriert, und der Filterkuchen wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen und dann in Ethanol
gelöst. Die ethanolische Lösung wurde mit Entfärbungskohle (Nuchar 150-N) gekocht und dann filtriert. Das Filtrat wurde zum Sieden erhitzt und mit so viel Wasser verdünnt, daß 35%iges wäßriges Ethanol erhalten wurde. Nach 5stündigem Kühlen mit Eis von außen wurde abfiltriert, wobei man 31 g eines Feststoffes erhielt, der beim Umkristallisieren aus Acetonitril 21 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichIorphenoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 187 -188° C ergab.
Analyse für Ci0H8Cl2N4O:
Berechnet:
C 44,40; H 2,97; N 20,67; 0 5,90; Cl 26,15 gefunden:
C 45,12; H 3,93; N 20,12; 0 4,39; Cl 25,96
U.V. (C2H5OH) Sch 226 ΐημ (ε = 16 680),
269πιμ(ε = 9680);
(0,01 N H2SO4) Sch 224 ηιμ (ε = 16 610),
284ηιμ(ε = 16 610); ίο
(0,01 N KOH) Sch 226 ηιμ (ε = 17 900), 270ηιμ(ε = 10 390).
LR. (Hauptbanden, Mineralöl) 3480,3370, 3300,3140,1670,1625,1545,1570,1230,1195, 1100,1050,1010,795,755 cm-'.
15
Die Herstellung des Ausgangsstoffes kann auch folgendermaßen erfolgen:
244 g 2,4-Dichlorphenol wurden geschmolzen und
dann mit 28 g 85°/oigem Kaliumhydroxid vermischt Das Gemisch wurde 15 Minuten lang auf 1100C erhitzt, um Wasser zu entfernen. Dann wurden 90 g 2,4-Diamino-6-chlor-pyrimidin unter Rühren langsam zugegeben, worauf das resultierende Gemisch auf 165° C erhitzt und 3,5 Stunden lang bei 165 bis 17O0C gehalten wurde. Dann wurde auf 1100C abgekühlt und mit einer Lösung von 62 g Kaliumhydroxid in 2000 ml Wasser vermischt Das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt und dann langsam im Verlauf von 2 Stunden auf 300C abgekühlt. Ein Feststoff wurde abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Dann wurde er in 1000 ml Ethanol gelöst, die Lösung wurde mit Entfärbungskohle (Nuchar 190-N) 20 Minuten lang am Rückfluß gekocht und filtriert Das Filtrat wurde mit einem gleichen Volumen Wasser gemischt und 15 Stunden lang bei ca. 25° C stehengelassen. Der dabei ausfallende Feststoff wurde abfiltriert wobei man 61 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 187 -188° C erhielt
B: Herstellung von 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin
Ein Gemisch aus 13,5 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 200 ml Ethanol wurde erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten war. Die Lösung wurde rasch auf 0°C abgekühlt, und der kalten Lösung wurden allmählich im Verlauf von 2 Stunden 11,9 g m-Chlorperbenzoesäure zugesetzt, wobei das Reaktionsgemisch durch äußere Kühlung mit Eis unterhalb 5° C gehalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde dann noch 4 Stunden lang gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit einer Lösung aus 60 g 85%igem Kaliumhydroxid in 800 ml Wasser gemischt, dann wurde auf 00C abgekühlt r> und 1,5 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 3,1 g 6- Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1 - hydroxy-2-iminopyrimidin vom Schmelzpunkt 191 —193° C erhielt
U.V. (Ethanol) 226 ΐημ(ε = 41 600),
278 ηιμ (ε = 6390);
(0,01 N H2SO4) Sch 226 πιμ (ε = 14 280), 4·->
280 ΐημ (ε = 15 600);
(0,01 N KOH) 226 πιμ(ε = 41 100), 278 πιμ (ε = 6290).
LR. (Hauptbanden, Mineralöl) 3400,3340, w
3300,3220,3200,1640,1655,1615,1595, 1555,1475,1210,1100,1060,1000,790 cm~'.
6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-iminopyrimidin kann auch folgendermaßen γ-, hergestellt werden:
a) Ein Gemisch aus 54,2 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 500 ml Ethanol (denaturiert) wurde bis zur Erzielung einer klären Lösung erwärmt. Dann wurden 300 ml Ethylenglycol zugegeben, und das w> Gemisch wurde auf 00C abgekühlt. Die kalte Lösung wurde langsam im Verlauf von 1,5 Stunden mit 69,2 g m-Ch!orperbenzoesäure versetzt, wobei man das Reaktionsgemisch bei 0 bis 100C hielt. Dann wurde noch 4 Stunden bei 0 bis 10° C gerührt und in eine Lösung von t>r) 25 g 85%igem Kaliumhydroxid in 4000 ml Wasser filtriert Das resultierende Filtrat wurde 4 Stunden lang bei ca. 25°C stehengelassen und dann filtriert, wobei man einen Feststoff isolierte, der mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wurde. Er wurde sodann in 1500 ml siedendem Acetonitril gelöst Die Lösung wurde filtriert und auf 25° C abgekühlt, wobei man 10,6 g 6- Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-iminopyrimidin vom Schmelzpunkt 191 —193°C erhielt.
b) Ein Gemisch aus 54,2 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 500 ml Methanol wurde erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten war. Diese wurde auf 00C abgekühlt und im Verlauf von 1,5 Stunden mit insgesamt 69,2 g m-Chlorperbenzoesäure in kleinen Portionen versetzt, wobei das Gemisch bei etwa 5° C gehalten wurde; nach jeder Zugabe wurde eine äquivalente Menge an Natriummethylat in Methanol (25%ige Lösung) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1,5 Stunden lang gerührt und dann filtriert der Filterkuchen wurde mit 100 ml Methanol gewaschen und die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden bei vermindertem Druck auf 300 ml eingeengt Diese Lösung wurde mit 1500 ml Wasser vermischt und 3 Stunden lang auf 5° C abgekühlt. Der sich dabei bildende Feststoff wurde abfiltriert wobei 22,6 g 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-iminopyrimidin vom Schmelzpunkt 191 —193° C erhalten wurden.
c) Ein Gemisch aus 54,2 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 450 ml Methanol wurde erhitzt bis eine klare Lösung erhalten worden war. Diese wurde auf 0°C abgekühlt und im Verlauf von 10 Minuten langsam mit 19,0 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt, wobei das Gemisch während der Zugabe unterhalb 15° C gehalten wurde. Dann wurde 1,25 Stunden lang gerührt und in eine Lösung von 10,0 g Kaliumhydroxid in 1200 ml Wasser filtriert. Der Filterkuchen (A) wurde mit 100 ml Methanol gewaschen. Filtrat und Waschlösungen und Kaliumhydroxidlösungen wurden vereinigt und von außen 3 Stunden lang mit Eis gekühlt und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde an der Luft getrocknet und aus 800 ml Acetonitril umkristallisiert, wobei man 14 g 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-iminopyrimidin erhielt. Beim Einengen der Mutterlaugen wurden noch weitere 3,4 g des gleichen Produkts erhalten.
Der mit (A) bezeichnete Filterkuchen wurde in einer
Lösung von 10,0 g Kaliumhydroxid in 1500 ml Wasser aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, wobei man 28,4 g nichtumgesetztes Ausgangsmaterial erhielt.
C: Herstellung von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidin
Ein Gemisch aus 3,5 g 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin und 20 ml Piperidin wurde in einem verschlossenen, dickwandigen Glasrohr in einem ölbad 2,5 Stunden lang auf 1500C erhitzt Das Rohr wurde dann langsam auf 25° C abgekühlt, geöffnet, und das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Der Feststoff wurde zuerst mit Piperidin und dann mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wobei man 1,2 g 6-Amino-1,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidin vom Schmelzpunkt 262 - 264° C (Zersetzung) erhielt.
Analyse für C9HI5N5O:
Berechnet:
C 51,66; H 7,22; N 33,47; O 7,65
gefunden:
C 52,27; H 7,00; N 33,34; O 7,56
U.V. (Ethanol) 230 πιμ (ε = 35 210),
261 πιμ(ε = 11 210), 285 ηιμ(ε = 11 790);
(0,01 N H2SO4) 232 πιμ (ε = 26 350),
280πιμ(ε = 23 850);
(0,01 N KOH)231 ΐημ(ε = 36 100,
261,5 πιμ (ε = 11 400), 285 ΐημ (ε = 12 040).
LR. (Hauptbanden, Mineralöl) 3450,3420,
3400,3370,3260,1655,1250,1230,1210,
1165,1020 cm-'.
Durch Zugabe von abs. Ethanol mit einem Äquivalent Chlorwasserstoff zu einer Lösung der obigen Verbindung in abs. Ethanol, gefolgt von einer Zugabe von etwa 4 Volumenteilen Diethylether, erhält man das entsprechende Monohydrochlorid. Analog wird bei Verwendung von 2 Äquivalenten Chlorwasserstoff das Dihydrochlorid gebildet. Bei Verwendung von Benzoesäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure können die entsprechenden Säureadditionssalze erhalten werden.
Beispiel 2
6-Amino-1 ,2-dihydro-1 -hydroxy^-imino^-piperidinopyrimidin
Ein Gemisch aus 22,0 g 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-iminopyrimidin und
200 ml Piperidin wurde in einem geschlossenen, dickwandigen Glasrohr in einem ölbad im Verlauf von 1 Stunde auf 175 bis 180° C erhitzt und dann 4 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Danach wurde Rohr und Inhalt im Verlauf von etwa 9 Stunden langsam auf 25° C abgekühlt. Das Rohr wurde geöffnet, und das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Der Feststoff wurde zuerst mit etwa 15 ml Piperidin und dann mit Diethylether gewaschen, wobei man 12,1 g6-Amino-l,2-dihydro-1 -hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidin vom Schmelzpunkt 262-266° C erhielt, wobei Zersetzung bei 262° C begann.
Beispiel 3
ö-Amino-l^-dihydro-l-hydroxy^-imino^-rnorpholinopyrimidin
Eine Lösung von 3,00 g (0,0187 Mol) 2,6-Diamino-l,2-dihydro-l-hydroxy-4-chlorpyrimidin in 10 ml Morpholin wurde 16 Stunden bei 800C gerührt Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt Das Rohprodukt wurde an Silikagel chromatographiert, wobei 4,0 g (100%ige Ausbeute) eines weißen Feststoffes erhalten wurden. Der Feststoff wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Acetonitril umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, weiche sich bei etwa 243° C zersetzte.
Analyse für C8H13N5O2:
Berechnet:
C 45,49; H 6,20; N 33,16
gefunden:
C 44,80; H 6,51; N 32,40
Beispiel 4
6- Amino-1,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino~4-(N,N-diäthylamino)-pyrimidin
Eine Lösung von 3,00 g (0,0187 Mol) 2,6-Diamino-l,2-dihydro-l-hydroxy-4-chlor-pyrimidin und 10 ml Diäthylamin in 25 ml Wasser wurden 35 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die aus dem Reaktionsgemisch ausgefallene rohe Titelverbindung wurde filtriert Die Chromatographie des rohen Produkts an Silikagel ergab die kristalline Titelverbindung, weiche aus einem Gemisch aus Methanol und Acetonitril umkristallisiert wurde, wobei 2,60 g (71 %ige Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden, welche sich bei etwa 255° C zersetzte.
Analyse für C8Hi5N5O:
Berechnet:
C 48,71; H 7,67; N 35,51
gefunden:
C 48,49; H 7,78; N 35,46
Beispiel 5
6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-(N,N-dimethylamino)-pvrimidin
Eine Lösung von 3,00 g (0,0187 Mol) 2,6-Diamino-1,2-dihydrol-hydroxy-4-chIorpyrimidin und 25 ml einer 25%igen Lösung von Dimethylamin in Wasser wurde 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne konzentriert Der Rückstand wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat versetzt Das resultierende Gemisch wurde kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde konzentriert und an Silikagel chromatographiert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der aus einem Gemisch aus Methanol und Acetonitril umkristallisiert wurde, wobei 2,18 g (69%ige Ausbeute) der Titelverbindung, die sich bei etwa 242° C zersetzte, erhalten wurden.
Berechnet:
C 42,59; H 6,55; N 41,40
gefunden:
C 42,82; H 6,80; N 41,70
16
Unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen der Formel
OH
hergestellt:
Beispiel R2
Schmelzpunkt (0C)
6 n-C4H9 H 2,5-Dimethyl- 221-222,5
7 Allyl Allyl 199,0-199,5
8 Allyl H 237-240 (Zers.)
9 Cyclohexyl H 214-216
10 R1 und R2 = Pyrrolidino 278
11 mit N zusammen Massenspektrum:
pyrrolidino n-C3H7 M+ 223 (Stammion, intensivste
H Bande) und IR-Spektrum: 3380,
H 3320, 3220, 3080, 1660, 1615, 1550,
CH3 1520, 1465, 1355, 1315, 1195, 1155,
2-Methyl- 1045, 760"'.
12 η C3H7 196,5-197
13 C2H5 4-Methyl- 275 (Zers.)
14 n-C3H7 211 (Zers.)
15 C2H5 242-245 (Zers.)
16 mit N zusammen 238-240 (Zers.)
piperidino
17 mit N zusammen 223-226
piperidino
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 können die vorstehenden l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-^o-diaminopyrimidine mit Salzsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Bernsteinsäure in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-^ö-diaminopyrimidine der allgemeinen Formel I
H, N
(D
in der entweder Ri ein Wasserstoffatom und R2 einen Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Allyl- oder Cyclohexylrest bedeutet oder Ri und R2 unabhängig voneinander einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Allylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, 2,5-Dimethylpyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten, wobei der Piperidinorest an einem Kohlenstoffatom noch durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, und ihre Säureanlagerungssalze.
2.1,2-Dihydro-1 -hydroxy^-imino-^piperidino-6-amino-pyrimidin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und deren Säureanlagerungssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrimidin der allgemeinen Formel II
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