DE1620131A1

DE1620131A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Alkylthiophenverbindungen

Info

Publication number: DE1620131A1
Application number: DE19661620131
Authority: DE
Inventors: Austin William Charles; Conover Lloyd Hillyard; Mcfarland James William
Original assignee: Pfizer Corp Belgium
Current assignee: Pfizer Corp Belgium
Priority date: 1965-12-22
Filing date: 1966-05-17
Publication date: 1970-05-14
Also published as: GB1120587A; DE1620131B2

Description

Br. Walter Bei! Alfred Hoeppener Dr. Hans Joachim WoII Dr- Hans Chr. Bei Rechtsanwälte

Frankfurt a. M. -Höchi*

Adelomrtrafl« 58 - TeL 312649

Unsere ITr. 12 753

Pfizer Corporation,

Brüssel ./ Belgien

Verfahren zur Herstellung von 2-Alkylthiophenverbindungen

Zusatz zu Patent .Patentanmeldung P 35 958 IYd/12 ρ

Die Erfindung betrifft eine Reihe neuer zyklischer Amidine und ihre nihht toxischen Säureanlagerungssalze, die "besonders als Mittel gegen Wurmleiden wertvoll sind» Insbesondere betrifft die Erfindung 2-^f"w-(3-Methyl-2-thienyl)-alkyl/-t 2-£"2-(3-Methyl-2-thienyl)-vinyl/- L·? -tetrahydropyrimidine und Δ -imidazoline, die K-Alkyl- \ derivate mit niedrigen Alkylgrugpen und die nicht toxischen Säureanlagerungssalze davon als Mittel situ? Behandlung' ' von Wurmleiden bei Menschen und Tieren.

Wurmleiden, d.h. der Befall des menschlichen und tierisehen Körpers durch verschiedene Arttn vosi Parasiten, sind möglicherweise die am meisten auftretende und am weitesten verbreitete Krankheit heufeutage. Obwohl die

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Bedeutung dieser Krankheit vom wirtaohaftlichen Standpunkt aus zu einer ausgedehnten Forschung nach neuen und wirksameren Wurmmitteln geführt hat, sind die bis zum heutigen !Tage entwickelten Gegenmasanahmen aus einem oder sogar mehreren Gründen nicht völlig zufriedenstellend| so zeigen diese Mittel z.B. einen niedrigen therapeutischen Index,

■ eine geringe Spezifität der Wirkung, sie verursachen hohe Kosten, sind wenig aktiv und ihr3 Wirkungsbreite ist begrenzt.

j Es wur.de nun gefunden, dass die erwähnten Verbindungen : überraschenderweise bei der Behandlung von Wurmleiden bei Tieren und Menschen, z.B. bei der therapeutischen und der prophylaktischen Behandlung, bei Verabreichung

■ auf oralem oder parenteralem Wege ausserordentlich wirksam sind. Die N-Alkylderivate mit niedrigen Alkylgruppen der 2-Z"w-(3-Methyl-2-thienyl)-alkyl/-, 2-^w-(3-Methyl-2-thienyl)-vinyl/-Δ -tetrahydropyrimidine uftd Δ -imidazoline haben die folgende Formel

R^ bedeutet Wasserstoff \)der Methyl, Y einen niedrigen Alkylengest} <£*S. Äthylen oder Trimethylen und X Äthylen, Trimethylen oder Vinylen (eis und trans-Isomere).

Die nicht toxischen Säureanlagerungssalze der erwähnten Basen, die Verwendet werden können, sind wasserlösliche und wasserunlösliche Salze, z.B. das Ohlorhydrat, Hydrobromid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Aoetat, Zitrat, Glukonat, Benzoat, Propionat, Butyrat, SuIfoilsalicylat, Maleat, Laurat, Malet, Pumarat, Sucoinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat

), Pamoat (1,1'-

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Methylen-Ms-2-hydroxy-3-naphthoat), Stearat, 2~Hydroxy-3-naphthoat, Hexafluorphosphat, Toluol-p-sulfonat» daa Suraminsalz, Methojodid, Methotromid, Methochlorid und Harzadsorbate,

Diese Mittel aind sowohl gegen die gereiften als auch die nicht gereiften Porten von Würmern der Familien Ancy/flostomidaej Strongylaäoidae und Irichostrongylidae wirksam. Sie sind "besonders gegen Grastrointestinalparasiten von Menschen, Wiederkäuern (z.B. Schafen, Rindern,'Ziegen) und Nieht-*\7Merkauern, z.B. Hunden, Katzen, Pferden und Schweinen, wirksam. .

Methoden zum Studium der Änsprechbarkeit dieser Gruppen von Ps»r^siten auf chemotherapeutische !»iittel testehen darin, daß man sinen zu Versuchszwecken erzeugten Parasitenlaefall eines Versuchstieres auswählt_s der eine ähnliche Bezienuüg swisehen dem Viirt und dem Parasiten aufweist wie die swischei. solcnen Parasiten und Haustieren gefundene, dolch eine ßeziehun "besteht zwischen Mematospiroides duMus und zu ¥ersucr.szwecken infizierten Läusen, zwischen Kippos-trongylus inuris und zu Versuchsswecken infizierten Hatten unä Mäusen. Der Versuch mit Ii« dublus unä versuchss'-'iig infizierten Hausen v.irö so ausgeführte- dai? man die Fäkalien einer irifizi@rten Maus sammelt und in feuoliter Tierkohle susperxdiert* Es v kleine Presslinge hergestellt ₉ uaö diese bei 4 ^iS 5 ?B.ge ineiibiert bis aie EizellenBrut entwickelt jäiado Die-Larven werden dann gesaEUßelt unä sur Impfung gesunder Lläuse ven?endet. £s-wurde festgestellt, daß die Sinispfung von 40 Larven pro Maus ssu einer erfolgreicher, lafiaierung führte, d.h. da3 slsh nach einer 14-tägigen l-r/6wieklungszeit etv/a 30 ausgev7&chsene Würmer gebildet ha ten. übliche Wurmmittel erwiesen sich gegen eine Impfung., iiesen Ausmasses als un.virksam*

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Der Versuch mit IT« murie besteht darin, dass man die Fäkalien von infizierten Hatten sammelt und in der gleichen Weise wie für N. dubiue Fäkalkulturen ansetzt. Die Kulturen (Tierkohlepresslinge) werden 7 Tage lang bei 26° C incubiert. Die Larven werden dann gesammelt und zur Impfung gesunder Mäuse verwendet. Durch Einimpfen von 500 Larven und 1,25 mg Hydrocortisonacetat (subcutan) in junge entwöhnte Mäuse erzielt man eine erfolgreiche Infizierung.

S. obvelata, den Madenwurm von Ratten und Mäusen, lasst man auf natürliche Weise sich selbst innerhalb der Aufbaukolonie erhalten_s so 'dass praktisch alle mit K. dubiue und N. muris infizierten Mäuse auch mit S. obvelata infiziert werden.

Sebcutane und intramuskuläre Injektionen sind die bevorzugten Methoden der parenteralen Injektion und zwar aus Gründen der leichten und bequemen Verabreichbarkeit und weil die Verbindungen weniger toxisch erscheinen. Nach dieser Methode v/erden die hier beschriebenen Wurmmittel oder ihre nicht toxischen Säureanlsgerungssalze parenteral verabreicht, z.B. durch subcutane oder intramuskuläre Injektion bei Sieren, die verschiedene Arten von Wurmleiden aufweisen! di© Mittel werden in einer Dosis verabreicht, die etwa 5 mg bis etwa 150 mg der freien Base pro kg Körpergewicht entspricht. Im allgemeinen genügt eine einzige Injektion, jedoch kann, falls die Verabreichung in mehreren Dosen erfolgt, die Injektion in regelmässigen Abständen wiederholt werden, z.B. monatlich oder gegebenenfalls auch öfter. Geeignete Träger für die parenterale Injektion sind entweder wässrige Träger, wie Wasser selbst, isotonische Salzlösungen, isotonische Dextroselösungen, Einger's Lösung, oder nicht wässrige Träger, wie fette Öle pflanzlichen Ursprungs, z.B. Baumwollsaatöl, Erdnussöl,

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Getreideöl, Se/samöl» Andere nicht wässrig© Träges können verwendet werden, wenn sie nicht mit der therapeutischen Wirksamkeit des Präparates in Gegenwirkung treten und in dem verwendeten Volumen oder dem angewandten Verhätlnis nicht toxisch sind (Glycerin, Propylenglycol, Sorbitol). Ausserdem können mit Vorteil Gemische für die augenblickliche Herstellung von lösungen vor der Verabreichung gewonnen werden. Zu solchen Gemischen gehören flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Propylenglycol, Diäthylcarbonat, Glycer/in, Sorbitol, usw., Puffer und lokalanästhetika und anorganische Salze, die zu den angestrebten pharmazeutischen Eigenschaften führen.

Die Verabreichung dieser Wurmmittel zusammen mit HyalurÄdase vermeidet eine örtliche Reizung» Es wird eine Steigerung der Absorptionsgeschwindigkeit der Dro.ge beobachtet, und der Schmerz auf Grimd von Schwellungen und Blähungen wird stark vermindert, wenn nicht völlig ausgeschaltet. Mengen an Hyaluronidase von mindestens etwa 150 (TJ.S,P.) Einheiten sind in dieser Hinsicht sehr wirksam. Grossere oder geringere Mengen können natürlich angewandt werden, jedoch ergeben 150 Einheiten per Dosis anscheinend ■ ständig gute Resultate, was das Ausbleiben von Ödiaen i und das allgemeine Verhalten des Tieres nach der Injektion des Präparates beweist.

Bei Verabreichung auf oralem Wege , der bevorzugten Verabreiphungsweise der erfindungsgemässen neuen Produkte, werden dies© in Dosen gegeben, die etwa ein mg bis etwa 150 mg der freien Base pro kg Körpergewicht entsprechen. Dies erreicht man durch zahlreiche Methoden, einschlieselich Mischen mit der Nahrung, durch Gaben dosierter Mengeneinheiten, z.B.iaÜlitten, flüssigen Gemischen und lösungen, darunter Arzneilösungen, oder man verabreicht im Gemisch.

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mit Mineralien, wie Natriumchlorid, die häufig Tieren als Nahrungsergänzung gegeben werden. Obwohl die angegebene Dosis sich auf den aktiven Bestandteil bezieht, nämlich die Basenform des zyklischen Amidine, können in der Praxis die nicht toxischen Säureanlagerungssalze und die freie Base wehselseitig angewandt wersen, mit Ausnahme der Fälle, wo .es im folgenden vermerkt ist.

Für therapeutische Zwecke wird eine Dosis, die 1 bis 100 mg an freier Base pro kg Körpergewicht entspricht, empfohlen. Gewöhnlich genügt eine einzelne .uosis, jedoch können die Dosen wiederholt gegeben werden, und zwar wird sie an zwei oder die^ri aufeinander folgenden Tagen wiederholt. Da die vorliegende Methode nicht allein bei gereiften Würmern sondern auch gegen das Larvenstadium wirksam ist, ist es nicht nötig, die Dosis nach einer Zeit von 2 bis 3 Wochen erneut zu verabreichen, wie das im allgemeinen bei bekannten Wurmmitteln üblich ist. Bei der Verabreichung an Schafe, Ziegen, Rinder, Pferde und Schweine auf therapeutischer Ba€S&s, wird eine Arzneimittellösung zweckmässigerweise mit einer VerabreUchungsspritze dem Tier durch den Schlund zugeführt. Für diese Zwecke verwendet man i~. c.l_^eE.uj.nen eine wässrige lösung eines wasserlöslichen nicht toxischen Salzes. Vom Standpunkt der Bequemlichkeit und der Leichtigkeit der Herstellung aus ist das Chlorhydrat begünstigt. Als Arzneimittellösungen sind Lösungen zufriedenstellend, die Konzentrationen von etwa 3 $> bis zur Löslichkeitsgrenze des Salzes in Wasser aufweisen. Verdünntere Lösungen können jedocjh für Trinkzweoke zugeführt werden. Eine 0,1 $ige Lösung ist geeignet.

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Für prophylaktlsshe Zwecke wenden 1 bis 50 mg ("berechnet als freie Base) pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht· Die obigen Veralbreichungsmethoden sind geeignet, obwohl man es vorzieht,, das Mittel mit dem Futter_? dem Wasser oder dein Mineralgemisch zu geben.

Zur therapeutischen Behandlung iron Tieren werden auch grosse Pillen und Kapseln verwendet. Die wirksame Dosis beträgt bei Tieren mit einem Gewicht von etwa 13 bis etwa 460 kg 1/2 bis 45 g» berechnet als frei© Base. Grosse Pillen von geeigneter Grosse, die diese Materialien enthalten, können durch übliche Methoden hergestellt werden.

Trockene Mineralgemische oder Vorgemische _t die die erfindungsgemässen Produkte enthalten, werden mit einem Sehalt von etwa O₉Ol bis etwa 10 $> des aktiven Bestandteils im iemisch mit Salz (natriumchlorid) und anderen Mineralien hergestellt, mit denen man das Tier behandeln will. Dieses .emiseh kann dann auf einer ad libitum-Basis zugeführt werden, inden man das Verhältnis von aktivem Bestandteil im ileinisch zum durchschnittlichen täglichen Verbrauch pro Tier einstellt, um die richtige tägliche Dosis, wie oben erläutert, bereitzustellen. \'Ieiiii vorbereitete ICahrunjjseÄnzunjsmittel verwendet Werdens kann . das Material im Gemisch mit der Nahrung gegeben w©rden. f Wi e-i er us wird ein Konzentrationsbereich von etwa 0,01 jbis IG fS der Droge in der Nahrung angewandt. Es können 1 jedoch auch in zufriedenstellender Weise grössere Mengen | vermeidet werden, je nach der Seschmackswirlcung des Pro- ? duktes auf das Tier. Dies lässt sich durch Versuche leicht ermitteln. Im all emeinen ist es anzuraten, die tägliche Dosis mit nur einem Teil der durchschnittlichen Tagesration z\x irischen, um eine völlige Aufnahme der Dosis sicherausteilen. Der Rest der täglichen Nahrungsergänzung kann dann nach Aufnahme der mit dem Medikament versetzten

Portion in üblicher Weise verabreicht werden. Diese Methoder 009820/1911

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eignen sich besondere für die Prophylaxe, jedoch können ähnliche Gemische für therapeutische Zwecke verwendet werden. Mitunter sind Konzentrationen der Droge in der Nahrung oder dem Mineralgemisch ¥ei 2 bis 5 $>% je nach dem Geschmack das Mittels, wertvoll. Diese Verbindungen können auch in feinzerteilter Form verwendet werden, insbesondere, wenn Emulsionen oder Suspensionen entweder oral oder parenteral verabreicht werden.

Die aktiven Bestandteile können üblichen Nahrungsmitteln in kleineren als den erwähnten Mengen zugesetzt werden. Jedes Tiernahrungsmittel kann so hergestellt werden, dass es den üblichen Irnährungsmässigen Ausgleich von Energie liefernden Substanzen, Proteinen, Mineralien und Vitaminen zusammen mit einem Gemisch der beschriebenen zyklischen Amidine auf v/eist. Einige der verschiedenen Bestandteile sind üblicherweise Körner, z.B. gemahlenes Korn, sowie Kornnebenprodukte j tierische Proteine, z.B. Fleisch und Fischnebenprodukte; Vitamingemische, z.B. Vitamin A und D-Gemische, Hiboflavinzugaben und andere Vitamin B-Komplexe j Knochenmehl, Kalk und andere organische Verbindungen, die Mineralien bereitstellen.

Die relativen Mengen an aktivem Bestandteil in Nahrungsmitteln und liahrungsmittelkonzentraten können etwas variieren, je nach dem Nahrungsmittel, mit dem sie verwendet werden, und dem Tier, das sie aufnimmt. Diese Substanzen werden vorteilhafterweise in solchen relativen Proportionen mit essbaren Trägerstoffen kombiniert, dass Konzentrate entstehen, die sich leicht mit ernährungsmässig ausgewogenem Standardfutter mischen lassen, oder die selbst ale Zusatz zu den normalen Nährungsstoffen verwendet werden können.

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Bei der Herstellung der Konzentrate mit den erwähnten Zugaben kann eine Vielzahl von Trägern verwendet werden. Geeignete Träger sind u.a.: Sojabohnenöl, Maisklebermehl, Baumwollölsaatmehl, Sonnenblumensamenmehl,, Leinölsaatmehl, Getreidemehl, Kalk und Maiskolbenmehl« Der Träger erleichtert die gleichmässige Verteilung der aktiven Stoffe in der fertigen Nahrung, mit der das Konzentrat gemischt wird. ' Dies ist besonders wichtig, da nur eine kleine/ Seil Menge dieser wirksamen Stoffe erforderlich ist. Das Konzentrat kann oberflächlich überzogen werden, gegebenenfalls mit verschiedenen Proteinmaterialien, essbaren Wachsen, wie Zein, Gelatine, mikrokristallinem Wachs und dergl., um einen Schutzfilm zu bilden, der die aktiven Bestandteile einschliesst. Es ist einzusehen, dass die Mengen der aktiven Bestandteile in solchen Konzentraten stark variieren können, da die Mengen der aktiven Materialien im fertigen Futter durch Mischen mit der geeigneten Menge an Konzentrat eingestellt werden können. Bei der Herstellung hochwirksamer Konzentrate, nämlich Vorgemisehen, die sioh zum Mischen durch den. IPutterhersteller bei der Herstellung des fertigen Putters eignen oder der Herstellung von weniger wirksamen Konzentraten, kann der Gehalt an zyklischem Amidin zwischen etwa 0_r01 # bis 10 fi pro kg Konzentrat .; liegen, wie bereits erwähnt. Die hoohwirksamen Konzentrate j können durch den IPutterhersteller mit prοteinhaltigen Trägere* gemischt werden, z.B. mit Sojabohnenölsaatmehl, um konssen- j trierte Ergänzungsmittel zu erhalten, die zur direkten , j Verfütterung an Tiere geeignet sind« In solchen Pällen lässt man die Tiere die übliche Diät an Korn, Gerste und anderen faserhaltigen Getreidearten und dergl. fressen. ~\

* saatmehl

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Die beschriebenen Konzentrate können auch Tierfutter zugesetzt werden, um ein ernährungsmäsaig ausgeglichenes fertiges Futter zu erhalten, das etwa 1,0 bis etwa 50 g an Wurmmittel pro Tonne Putter enthält. Im Falle von Wiederkäuern sollte das fertige Futter Protein, Fett, Fasern, Kohlenhydrate, Vitamine und Mineralstoffe enthalten ι jeweils in ausreichender Menge, um die ernährungsmässigen Erfordernisse des Tieres zu erfüllen, für das das Futter bestimmt ist. Die meisten dieser Substanzen sind in natürlich vorkommenden Futterstoffen vorhanden, z.B. in Alfalfaheu oder Mehl, zerkleinertem Mais, unzerkleinertem Hafer, Sojabohnenölsaatmehl, im Silo gespeicherte^ Getreide, gemahlenen Maiskolben, Weizenkleie und getrockneten Melassen. Knochenmehl, Kalk, mit Jod versetztes Salz und Spuren von Mineralien werden häufig/Um die nötigen Mineralien bereitzustellen, zugesetzt, desgleichen zur Bereitstellung von zusätzlichem Stickstoff^larnstof^.

Im Falle von nicht wiederkäuenden Tieren, z. B. Hunden, kann ein übliches Futter etwa 50 bis 80 <f<> Körner, 3 bis 10 $> tierisches Protein, 5 bis 30 $> pflanzliches Protein und 2 bis 4 f» Mineralien enthalten, zusammen mit ergänzenden Vitamin liefernden Substanzen.

Wie dem Fachmann bekannt, sind die verschiedenen Diätarten ausserordentlich vielseitig, je nach dem Zweck, der Verfütterungsweise, der Speciee usw. Spezielle Diäten für verschiedene Zwecke sind von Morrison in dem Appendix of "Feeds and. Feeding¹*, The Morrison Publishing Company, Clinton, Iofa, 1939 aufgeführt worden. ι

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BAD ORIGfNAL

- li -

Die erfindungsgemässen Verbindungen, in denen X den Vinylenrest (trans) bedeutet, sind lichtempfindlich, besonders in Lösung und wandeln sich in verschiedene Produkte, einschliesslich das cis-Isomere, um . Sie müssen daher vor Licht geschützt werden, z.B. durch Lagerung im Dunkeln, in braunen Flaschen, dunklen Kapseln usw.

Die betrachtliche Wurmjfileiden bekämpfende Aktivität der erfindungsgemäsen Verbindungen Überrascht im Hinblick auf die Tatsache, dass 2-(2 '-THe)|nyl)-imidazolin, dessen Herstellung und Wirksamkeit gegen Malaria in der U S Patentschrift 2 457 047 beschrieben ist, nur eine geringe oder keine Wirksamkeit als Kittel gegen Wurmbefäll aufweist. Es erwies sich als tatsächlich inaktiv'gegen Nematospiroides aubius in Mäusen, wenn es oral an'3 aufeinander folgenden Tagen in einer Dosis von 500 mg pro kg Körpergewicht verabreicht wird. Das entsprechende -2—(2'-xhienyD-tetrahydropyrimidin erwies sich auch als inaktiv in diesem Bereich. Die erfindungsgemässen,. Verbindungen sind dagegen ausserördentlich wirksam gegen K. dubius in Läusen.

Die neuen erfindungsgeEässen Verbindungen können durch an sich bekannte Methoden gewonnen wer der:, z.B. durch Umsetzang ces geeigneten Alkylendiamintosylats mit dem gewünschten w-(3-IIethyl-2-thienyl) -substituierten Kitril, z.B." dem w-(3-Iaethyl-2-thienyl)-propionitril oder w-(3-I.ethyl-2-thienyl)-butyronitril unter Gewinnung des Tosylatsalzes des zyklischen Amidine. Es können auch die Iminoäther-Chiorhydrate, die den erwähnten Nitrilen entsprechen, Tiit aer. geeigneten Aikylendiamin umgesetzt werden, wobei man das Z-ydrochlorid des zyklischen Anidins erhält.

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Eine weitere Methode ist die Umsetzung eines Esters der 2-(3-Methyl-2-thienyl)-alkancarbonsäure, z.B. des Me thyl-3-(3-methyl-2-thienyl)-propionate,-acrylate oder -butyrats mit dem entsprechenden Alkylendiamin unter Erzielung der freien Amidinbase.

Die Verbindungen, in denen X den Vinylenrest bedeutet, werden durch die obigen Methoden gewonnen oder durch Umsetzung von (3-Methyl-2-thienyl)-acrylamid mit 1,3-Propansulfon(Ried und Schmitt, Ann. 676, 114 (1964)) unter Gewinnung von 3-(l'-Imino-(3-(-methyl-2-thienyl)-allyloxy))-propansulfonsäure, einem Iminoether, in dem der neu eingeführte Rest der 3-Propylsulfonsäurerest ist. Der so erhaltene Iminoäther wird dann mit dem geeigneten Diamin umgesetzt, z.B. Ethylendiamin, l'rimethylendiamin, 2-Hetnyl" trimtünylendiamin oder den K-Monomethylderivaten davon unter Erzielung des angestrebten zyklischen Amidine. Die so erhaltenen Verbindungen haben die trans-Konfiguration. Die cis-Isomeren erhält man durch Bestrahlung der hier beschriebenen trans-Saomeren.

Die Tosylate und Chlorhydrate, die wie beschrieben erhalten werden, können durch einfache Neutralisation des Säureanteils des Salzen leicht in die freie Base übergeführt werden und zwar durch wässriges Natrium- oder Kaliumhydroxyd, und die wasserunlösliche freie Base kann auf mechanischem Wege oder durch lösungsmittelextraktion mit einem geeigneten nicht mischbaren lösungsmittel, wie Äthylacetat, isoliert werden. Die freie Base; die mittels des Lösungsmittels isoliert worden ist, kann gegebenenfalls durch Umkristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln oder durch Vakuumdestillation gereinigt werden» Man kann die freien Basen auch durch Neutralisation eines sauren Salzes mit Natriummethylat in Methanol herstellen, wobei man die Base durch bekannte Methoden gewinnt. Andere S&ureanlagerungs-

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salze können leicht gewonnen werden, indem man die freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Wasser, einem niedrigen aliphatischen Alkohol (Äthanol, Isopropanol), der die gewünschte Säure enthält, löst, oder zu dem die gewünschte Säure nachträglich gegeben wird. Die Salze werden abfiltriert, mit einem sie nicht lösenden Mittel ausgefällt, oder durch Eindampfen des Lösungsmittels gewonnen oder im Falle wässriger Lösungen durch Lyophylisierung. Auf diese Weise können folgende

Salze hergestellt werden« Sulfate, Nitrate, Phosphate. Acetate, Propionate, Butyrate, Zitrate, Grluconate, Benzoate, Pamoate, Amsonate, ^rJ?ar träte, 3-2-Hydroxy-2-naphthoate, Sulfosalycilate und andere Salze. Im Falle aweibasischer Säuren, z.B. Pamoin- und Amsoninsäure, wird ein Verhältnis von Säure zu Base von 1:2 (Molverhältnis) angewandt, ' j um das entsprechende Salz zu erzielen. Die anorganischen mehrbasischen Säuren werden im allgemeinen im Molverhältnis von 1:1 mit der gewünschten Base angewandt.

Die Tosylatsalze der wie oben beschrieben erhaltenen zyklischen Amidine können in die entsprechenden Chlorhydrate durch Percolieren einer methanolisohen Lösung des Tosylate durch die Chloridform eines Anionenaustauscherharzee übergeführt werden. Andere Säureanlagerungssalze können auf diese Weise ebenfalls erhalten werden.

Harzadsorbate der erfindungsgemässen zyklischen Amidine werden zweckmässigerweise durch Aufschlämmung einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Salzes des zyklischen Amidins mit einer Suspension der Natriumform einee Kationenaustauseherharzes während einer zur Adsorption der Ver- _; bindung durch das Harz ausreichenden Zeitspanne hergestellt. Geeignete Harze sind das starkjsuifonsaure Kationenaustauscherharz, wie z.B. Dowex 50» Amber lite CG-12-0, Amberlite IR-120, Zeo-Karb 225 (erhältlloh durch die Dow

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Chemical Co., Rohm & Haas, und die Permutit Co. Ltd.). Alle Harze sind sulfonierte Styrol-Divinylbenzolpolymerisate, die in weenselndem Ausmass vernetzt sind.

Me 2-(3-Methyl-2-thienyl)-propionitrile erhält man zweckmässigerweise durch eine neue Stufenfolge, die eine Knoevenagel-Kondensation des geeigneten 3-Methylthiophen-2-carboxaldehyds mit Cyanoessigsäure in Gegenwart eines Katalysators umfasst. Katalysatoren sind z.B. Ammoniak, primäre oder sekundäre Amine, Pyridin, Piperidin, Ammoniumacetat-Pyridin. Dem folgt eine katalytische Hydrierung der so erhaltenen w-(3-Methyl-2-thienyl)-acrylnitrile. Die Tatsache, dass die Hydrierung der w-(5-Methyl-2-thienyl)-acrylnitrile über Edelmetallkatalysatoren, z.B. Palladium, Platin, .Rhenium, Rhodium, Iridium oder Osmium erfolgen kann, überrascht ausserordentlich. Palladium auf Kohle ist besonders wirksam im Hinblick auf eine glatte Reaktion und zufriedenstellende Ausbeute. Als Lösungsmittel sollte ein reaktionsinertes Lösungmittel verwendet werden. Methanol und andere Alkohole, wässriges Tetrahydrofuran und wässriges Dioxan sind zufriedenstellende Lösungsmittel. Die Reaktion kann in neutralem, basischem oder saurem Milieu vonstatten gehen. Das basische Milieu ist Im allgemeinen begünstigt, da es die Reaktionsgeschwindigkeit erheblich beschleunigt. Basen, die besonders in dieser Hinsicht wertvoll sind, sind anorganische Basen, z.B. Alkalihydroxyde, insbesondere Natrium- und Kaliumhydroxyd, und die quaternären Ammoniumhydroxyde, z.B. BjBgRJBqNOHt wobei R^, R^i R, und R^ einen Alkylrest bedeutenf B* und R* können Benzylreste und alkylsubstituierte Bensylreste sein, wie z.B. in Trimethyl-eabenzyl-aimnoniumhydroxyd, (^-t-ButyO-benzyltrimethylammoniumhydroxyd und Di-Cp-t-but jlbenzyl)-dimethylammoniumhydroxyd. Die Menge der 'Base ist nicht kritisch, doch wird im allgemeinen ein Holverhältnis von etwa 0,05 bis etwa 0,25 Mol Base pro Mol w-(3-Methyl-2-thienyl)-acrylnitril zufriedenstellend

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angewandt. Druck und Temperatur scheinen keine kritischen Faktoren zu sein. Drucke von bis zu etwa 2,5 kg/cm ergeben gute Ausbeuten. Es können Temperaturen bis zu 100° C angewandt werden. Die Reaktion sollte gestoppt werden, wenn die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen worden ist.

In den folgenden Beispielen, die die Erfindung erläutern, sind die angegebenen Dosen als freie Base berechnet;.

Beispiel 1

3-(3-aethyl-2-thienyl)-acfeylnitril

Eine Lösung von 138,7 S (1,10 Mol) 3-Methyl-thiophen-2-carboxaldehyd, 85»0 g (1,0 Mol) Cyanessigsäure, 3 g Ammoniumacetat, 110 ecm Pyridin und 200 ecm Toluol wird unter Rückfluss in einer Apparatur erhitzt, an der ein Wasserfänger nach Dean-Stark angebracht ist. Das Erhitzen wird 48 Stunden lang fortgesetzt, während welcher Zeit die Lösung sehr dunkel wurde. Hach dem Erhitzen lässt man die Lösung abkühlen, und die Lösungsmittel wurden dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der weniger flüchtige Rückstand wurde über eine Kolonne mit Bert Sätteln als Füllkörper fraktioniert destilliert, wobei ein irodukt erhalten wurde, das anfänglich ein farbloses Öl ist. Kp. 76° G bei 0,1 bis 0,05 mm; n^ 1,6330.

Beispiel 2

5-(3-fcethyl-2-thienyl)-propionitril ·

Ein Druckgefäss wird mit 74,6 g (0,5 Mol) 3-(3-Methyl-2-thienyl)-acrylnitril, 50 ecm ln-Natriumhydroxyd, 300 ecm laethanol und 10 g Katalysator (5 % Palladium-auf-Kohle) beschickt. Das üruckgefäss wurde durch Stickstoff von Luft 009820/1811

befreit und dann an einen Hydrierungsapparat nach MBR angeschlossen. Die Hydrierung wurde in üblicher Weise durchgeführt, bis die theoretische Menge (0,5 Mol) Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert bis ein Gemisch an öl und wässrigem Natriumhydroxyd vorliegt. Zu diesem Gemisch wurde \Fasser gegeben und das organische Material mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft unter Erzielung eines«blassgelben Öles, das über eine mit Berl-Sätteln gefüllte Kolonne fraktioniert destilliert wurde, wobei 3-(3-Methyl-2-thienyl)-propionitril als farbloses öl anfiel. Kp. : 66° C bei 0,1 bis 0,08 mm.

Beispiel 3 l-Methyl-2-/~2-(3-methyl-2-thienyl)äthyl7-

Δ -tetrahydropyrimidin

Methyl-ß-(3-methyl-2-thienyl)-propionimidatchlorhydrat (31,8 g, hergestellt aus dem entsprechenden Nitril des Beispiels 2 und Methanol durch ein übliches Verfahren) wird zu einer Lösung von N-Methyltrimethylen-diamin (18,5 g) in Methanol (250 ecm) bei 0° C gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck- zur Trockne eingeengt.

Der Rückstand wird mit 100 ecm 40$igem wässrigem Natriumhydroxyd bei etwa 5⁰C behandelt, dann einige Minuten geschüttelt und dann mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Die Extraktion der wässrigen Lösung mit Chloroform ergab eine zusätzliche Menge der gewünschten Base. Die vereinigten Basenanteile aus den Extraktionen wurden im Vakuum unter Erzielung der freien Base destilliert

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Man erhielt das Hexafluorphosphatsalz durch Zugabe der Base au einem Eiswasser gemisch, das eine äquimolare Menge Hexafluorphosphorsäure enthielt. Das Salz fiel aus, wurde abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 116,5 Ms 117,5° 0.

Analyse

Berechnet für ^ci2^Hl9^:P6^1T2^PS: ° ³⁹»¹²* ^H 5|19| N 7,61 #

gefunden: . C 39,3Oj H 5,32$ U 7,61 #.

Die folgenden Verbindungen werden aus den geeigneten Reaktionsteilnehmerη in ähnlicher Weise hergestellt!

U-

/y

H -CHoCH_n-

gCHg- -OHgOH₂-

H -CHgCH₂- -OHgOHgCH₂-

H -CHoCH₀OH

gCHgOHg- -QHgQH₂-

H -CH₂CHgCHg- -CH₂OHgOH₂-

nti Λΐτ nix Γΐττ ma '

On₅ -Orlgüxig— - -OJlgOxlg—

CH₅ ' -CHgOHgOH₂- -OHgOHg- j

CH₅ -CHgCHgCH₂- -OHgOHgOH₂-I

IVCU

Beispiel 4

l-Methyl^-/"2-(3-methyl-2-thienyl)vinyl/- Δ²-

tetrahydropyrimiain Citrat

Methode A

3-Methyl-2-thienylacrylamid (25,1 g) und 1,3-Propansulfon (18,7 g) wurden, auf 130 bis 140° (J lint er schnellem Rühren erhitzt. Nach einer halben Stunde verfestigt sich die Masse zu einer harten Masse. Das Gemisch wurde eine weitere halbe Stunde erhitzt, gekühlt, zu einem feinen Pulver zerkleinert und dann mit Aceton verrieben und filtriert. Man erhält den Iminoäther als blassgelben Feststoff. Der rohe Iminoäther wird dann direkt ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet. Der Iminoäther (3,5 g) und N-Methyltrimethylen-diamin (1,05 g) wurden zusammen in 50 com trockenem Äthanol 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, das lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit Tierkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 5n-Na0H alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Isopropanol gelöst, mit Zitronensäure angesäuert im gleichen Lösungsmittel, und das Salz wurde durch Zugabe von Äther ausgefällt. Naoh dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man das Produkt als blaesgelben Feststoff. !

Methode B

Metbyl-ß- ( 34methyl-2-thienyl) -acrylimidatchlorhydrat (10,8 hergeetelltjjauf übliche Weise aue dem 3-(3-Methyl-2-thienyl)-acrylnitril dtβ Beispiele 1 und Methanol mit der Ausnahme, de.·· dae öemieqh auf -XO⁰ C während der Sättigung mit Chlorwaeeeretoff gekühlt wurde) wurde in 40 ecm

'-■■}■ ■ - .- i

009820/1111 i

BAD ORIGINAL,

Methanol gelöst und zu einer Lösung von N-Methyltrimethylendiamin (44 g) in 60 com Methanol "bei 5 - 10° C gegeben. Man Hess das Gemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen, erhitzte 3 Stunden unter Rückfluss und dampfte dann zur Trockne ein. Der Rückstand wurde in 30 ecm Wasser aufgenommen und dann in ein mit Sis gekühltes Gemisch von 2N-Natriumhydroxyd (75 ecm) und Methylenchlorid (75 ecm) unter Rühren gegossen. Die Ätherphase trennt man unmittelbar ab, sie wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter Erzielung der freien Base eingedampft.

Die Base wird in Methanol gelöst und mit einer Lösung von 8,6 g Zitronensäure in Methanol behandelt. Das zitronensaure Salz wurde durch Zugabe von Äther ausgefällt und j durch UmkJcistallisation aus Methanol gereinigt.

Die freie Base in Methanollösung ergab bei Behandlung mit methanolischem Chlorwasserstoff das Chlorhydrat. Schmelzpunkt 239 bis 241° C.

Beispiel 5

l-Methyl-2-^~2-(3-methyl-2-thienyl)vinyl7~A.²-tetrahydropyrimidin Tartrat - -

Transisomeres

Das Zitrat des Beispiels 4 wird zu einer gekühlten wässrigen Lösung (50 *>) Natriumhydroxyd (in einem Molver— hältnis von 1:1) und 3 Volumina Äther unter Rühren gegeben. Nachdem einige Minuten gerührt worden war, wurde die Ätherschicht abgetrennt und die wässrige Phase erneut mit Äther extrahiert. Die Ätherschichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit Tierkohle entfärbt. Nach Entfernung des Äthers erhielt man die Base.

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Die Base wird in Äthanol aufgenommen, gerührt, und eine äthanolische Lösung von Weinsäure (Molverhältnis 1:1) wurde langsam zugesetzt. Das Tartrat kristallisierte und wurde abfiltriert. Es wurde durch lösen in Methanol, Entfärbung und Verdünnung mit-2,5 Volumina Äthanol gereinigt. Die Konzentrierung der klaren Lösung auf ein kleines Volumen erga"b das reine kristalline Produkt.

cis-Isomeres

Eine Lösung von $rans-l-Methyl-2-/"~2-(3-methyl-2-thienyl)-vinyl/-A -tetrahydropyrimidintartrat (3,0 g) in Methanol (300 ecm) wurde gerührt und unter Stickstoff mit einer 550 Watt Hanovia Hochdruckquarzlampe 15 Stunden lang bestrah%. Beim-Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck erhielt man das cis-Isomere. Die Reinigung geschah wie oben für das trans-Isomere beschrieben.

Beispiel 6

Die Verfahren der Beispiele 4 und 5 wurden wiederholt, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Säure anstelle der Zitronensäure, wobei man die folgenden Salze von l-Methyl-2-^f"2-(.3-methyl-2-thienyl) -vinyl/- Δ ²-tetrahydropyrimidin ernielt: Tartrat, Gluconat, Sulfosa3icylat.

Beispiel 7

l-Methyl-2-/~2-(3-methyl-2-thienyl)-äthyl7-A²-imidazolin

Methyl w-(3-methyl-2-thienyl)-propionimidatchlorhydrat (93,0 g), hergestellt durch übliche Methoden aus w-(3-Methyl-2-thienyl)-propionitril, wurde in 175 ecm trockenem Methanol gelöst und N-Methyl-äthylendiamin (33,2 g) unter Kühlen zugesetzt. Die entstandene Lösung wurde 1 1/2 Stunden

009820/1911

ORIGINAL INSPECTED

1020131

unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und mit methanolischem Uatriumhydroxyd neutralisiert_? Die lösung wurde konzentriert, gekühlt und das ausgefällte natriumchlorid abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde dann von dem Filtrat abdestilliert, und der Rückstand wurde im Vakuum destillierte Man erhielt die Base als bainahe farbloses öl.

Beispiel 8

l-Methyl-2-^f 2-(3-me'thyl-2-thienyl)-vinylj- £ hydropyrimidinohlorhydrat

Ein Gemisch von 12,6 g (0,10 Mol) 3-Methyl-thiophen-2-carboxaldehyd, 11,2 g (0,10 Mol) 1,2-Dimethy1-1,4»5,6-' tetrahydropyrimidin, 1,5 com Piperidin und 25 com Benzol wurde unter Stickstoff in einem Apparat unter Rückfluss erhitzte (4 Stunden), der mit einer Vorrichtung nach DEAN-Stark ausgestattet war. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, um Benzol und Piperidin asu entfernen. Der Rückstand wurde in 150 ecm ln-Chlorwasserstoff aufgenommen und die lösung mit Äther gewasohen» Sie wässrige Säurelösung wurde dann mit Chloroform extrahiert* ttie Ohloroformlösung entfernt und über wasserfreiem Bfatriumsulfat getrocknet. Fach Eindampfen des Chloroformi erhielt man das Produkt als gelben Feststoff, der zweimal au« ; Chloroform/Benzol umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt* 239 bis 241° 0. | * -V

Analyses " |

Berechnet für O₁₃H₁₇B₂SOIr" Cl 5&,jl2i H M?f Ä W₁Il #

gefunden» 0 35_f^e| H δ»80| %

00'8β20/1β11 .
BAD ORIGINAL ^;

Bei Wiederholung dieses Verfahrens, Jedoch unter Verwendung geeigneter Reaktionateilnehmer, erhielt man die folgenden Verbindungen als Chlorhydrate:

H Ithylen

H Trimethylen

OH, Äthylen

Beiapiel 9

l-Meth.vl~2-/~2- (3-mathyl-2-thienyl) -äthylT- A²-imidaziolin

Duron ein Gemisch von w-(3-Methyl-2-thienyl)-propionitril (250 g) und ii-Methyltrimethylendiamin (160,5 g) Molverhältnis lsi) wurde Schwefelwasserstoff geleitet his 6,1 g auf genommen waren. Bas Gemisch wurde dann 2 Stunden lang auf 70 hie 80° 0 erhitzt und gerührt· Es trat eine lebhafte imoonlaktntwlQklung ein· Die Temperatur wurde erhöht und I Stunden lajog Dei 95° 0 gehalten. £** Produkt wurde durch

Schw#ielwftBBejcstoff kann Phoepliorpentasulfid-verwerdep. Verwendet mma 0,015 XfI pro Hol der Reaktion· ! · teilnehmer, dft«! erhilit mt 70 bie 80^e 0 während 2 Stunden anBchli*eeend 16 Stunden mut 95° ö_t eo erhält man

eine mehr «3J* 80£ig* Augbeute. 009820/ttn

BAD

Beispiel 10 "

5 S 2-/~2-(3~Methyl-2-tlienyl)-äthyl7-^²_tetrahydro pyrimidinchlorhydrat wurden in 25 ecm Wasser gelöst, die Lösung filtriert und zu einer gut gerührten Suspension von Amberlite CG-120 (Natriumform eines Kationenaustauscher-j harzesj 5,9 g) in 100 ecm Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 3 S/tunden lang gerührt, filtriert, mit Wasser ge- | waschen und im Vakuum getrocknet. Die Analyse auf Stickstoff ergab, dass etwa 41 $ der Base adsorbiert worden waren.

Die Harzadsorbate der Produkte der Beispiele 3 bis 9 können in gleicher Weise erhalten werden.

Beispiel 11

2-/~2-(3-I.Iethyl-thienyl)-äthyl7-^²-^iiaidazolin ('0,02 Mol) wurde zu 300 ecm warmem Alkohol mit einem Gehalt von 0,01 !."öl Pamoinsäure gegeben. Das G-enisch wurde 3 Stunden lang gerührt, anschliessend filtriert unter Erzielung von Di-2-^~2-(3-i:ethyl-2-thienyl)-ät:-iyl7- 4²-imidazolinpamoat.

2-^3-(3-Ιίβthyl-2-thienyl)-propylz-Δ -tetrahydropyrimidincitrat kann gewonnen werden, indem man 0,01 Mol der freien Base , 2-/~3-(3-Kethyl-2-thienyl)-propyl7-A²-tetrahydropyrimidin, zu 25 ecm einer warmen I.:ethanollösung von 0,01 KoI Zitronensäure gibt. Die resultierende klare Lösung wurde unter Erzielung des Salzes eingeengt.

009820/1111

BAD

iy/,υ ίο ι - 24 -

Mit diesem Verfahren können das' Amsonat, Pamoat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, Sulfosalicylat, Acetat, Propionat, Butyrat, Tartrat, Gluconat, p-Toluolsulfonat, Benzoat, Zitrat, Stearat, Sulfat, Phosphat und Nitrat der Produkte der Beispiele 3, 4, 8 und 9 erhalten werden.

Beispiel 12 Tabletten und grosse Pillen

Eine geeignete Tablettengrösee ist eine solche mit einem Gehalt von 250 mg der Droge. Solche Tabletten können durch intensives Mischen von 250 g 1-Me thy 1-2-^ methylthienyl)-äthyl7-A -imidazolin oder der äquivalenten Menge einer anderen Verbindung der Erfindung und 50 g Stärke in einem Zweischalenmischer erhalten werden. Die gemischten. Pulver werden dann mit genügend Äthanol ver-

mischijum eine Paste zu erzielen, die leicht gehandhabt

2 werden kann und die durch ein Sieb mit 11 Maschen pro cm extrudiert wird um Granulate zu erhalten, die im Vakuum getrocknet werden bis das gesamte Lösungsmittel entfernt ist. Die Granulate werdert^Magnesiumstearat überzogen durch kurzes Mischern.mit 2 $» dieser Substanz, bezogen auf das Gesamtgewicht der Granulate. Dieses Gemisch wird dann einer Tablettierpresse zugeführt, um Tabletten zu erhalten, die 250 mg des Wurmmittels zusammen mit entsprechenden Mengen der erwähnten Träger und Corrigentien enthalten. Für Tiere variiert die Tagesdosis zwischen 1/2 und 45 g, je nach dem Körpergewicht des Tieres. Grosse Pillen (boluses) verschiedener Grosse können auf die gleiche Weise hergestellt werden durch einfache Auswahl einer Form von geeigneter Grösee.

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Beispiel 13 ·

Kapseln

Die erfindungsgemässen Produkte und ihre Säureanlagerungssalze können leicht in harte Gelatinekapseln eingeschlossen werden. Für therapeutische und prophylaktische Zweoke können etwa 250 mg "bis 1 g dieser Mittel in einer einzelnen Kapsel enthalten sein. Zweckmässigerweise werden die aktiven Bestandteile mit einem festen Verdünnungsmittel, z.B. Kalziumphosphat gemischt. Es werden etwa 15 "bis 50 Gew. fo der Droge an Trikalziumphosphat verwendet. So kann eine harte Gelatinekapsel ve» durch intensives Mischen von 2 Gewichtsteilen 2-^f~2-(3-Methyl-2-thienyl)-vinyl/⁷-Δ -imidazolinphosphat mit einem Gewiohtsteil Kalziumphosphat in einem Zweisohalenmischer hergestellt werden. Das Pulver wird dann aufgeteilt und in harte .Gelatinekapseln in der Weise gegeben, dass jede Kapsel 250 mg des aktiven Bestandteils enthält.

Beispiel 14 Miner alsemis οh

Bin solches Gemisch kann durch Mischen von l-Methyl-2-Z~2-(3-methyl-2-thienyl)-äthyl7-A²-imidazolinchlorhydrat, entsprechend einem Gewiohtsteil der freien Base, mit 19 Gewichtsteilen des üblichen körnigen Salzanteils (Natriumchlorid) hergestellt werden. Das Gemisch wird intensiv" vermischt und den Tieren in solchen Mengen gegeben, dass sie die empfohlene Tagesdosis erhalten. Solche Salzgemische können auch in Blockform gebracht werden, jedoch ist diea weniger anzuraten auf Grund der mangelnden Kontrolle der Dosis, die das Tier aufgenommen hat.

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In gleicher Weise können Mineralgemische anderer erfindungsgemässer Produkte hergestellt werden.

Beispiel 15 Futtergemisch

Die prophylaktische Anwendung dieser Produkte geschieht leicht durch Zugabe des Mittels zu einem Futtergemisch. Die übliche prophylaktische Dosis liegt zwischen 2,5 und 25 g (berechnet als freie Base) pro Tag pro 460 kg Körpergewicht der Hinder. Angenommen, dass ein solches Tier pro Tag 4,6 kg der ITahrungsergänzung aufnimmt, würden j 4,6 kg des ausgewählten Mittels pro Tonne einverleibt. Je nach dem Futterverbrauch des Tieres und der angewandten Dosis variiert der Anteil des Mittels im Futter zwischen 0,05 bis etwa 10 Gew. ft.

Beispiel 16

Auf natürliche Weise mit Grastrointestinalparasiten infizierte Lämmer können davon in beträchtlichem Umfang befreit werden durch subcutane Verabreichung von 1-Methyl-2-/"2-(3-methyl-2-thienyl)-vinyl7-Δ²-ΐβ trahydr opyrimidinchlorhydrat in Mengen von etwa 20 bis etwa 150 mg/kg. Lokale Ödeme, die häufig die Injektionen begleiten, können verhindert oder mindestens stark herabgesetzt werden, wenn man gleichzeitig etwa 150 Einheiten (U«£.P.) Hyaluronidase verafcreicht. _f

Die anderen. Produkte der Erfindung können ebenso zur Behandlung von Wurmpileiden verwendet werden.

009320/1111

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 17

Da« Verfahren des Beispiels 151 jedoch unter Verwendung

von l-Methyl-2-/f 2-(3-methyl-2-thienyl)-yinyl7- ^²-tetrahydropyrimidinchlorhydrat als Droge wird wiederholt unter Verwendung von laboratoriumsmässig mit Nematoapiroides dubius infizierten Mäusen und laboratoriumsmässig mit Nippostrongylue muris infizierten Ratten. Die folgenden Ergebnisse demonstrieren die Wirksamkeit dieser Droge als Mittel gegen Wurmleiden.

Parasit	dübius	1	X	Dosis	i> Reduktion
	dubius	1	X		des Wurmbefalls
N.	dubius	1	X	250 mg/kg	100
N,	dubius	1	X	125 mg/kg	100
N.	dubius	1	X	62,5 mg/kg	100
N.	dubius	1	X	31,25 mg/kg	100
N.	dubius	1	X	7,8 kg/kg	100
N.	Beispiel 18			3*5 mg/kg	100
N.			1,25 mg/kg	93

Die Wirksamkeit von l-Methyl-2-£~2-(3-methyl-2-thienyl)-yinyl7-A -tetrahydropyrimidintartrat gegen die wandernden

Phasen von Ascaris suum in Schweinen wird wie folgt be-. aahgi-OBon. stimmt. .

9 4 Wochen alte Schweine werden in 3 Gruppen von je 3 Schweinen aufgeteilt und auf folgende Weise' behandelt.

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ORlGfNALJNSPEGTED

Gruppe 1 - nicht infiziert, nicht mit Medikamenten

behandelt - ■ ■

Gruppe 2 - infiziert, nicht mit Hedikarienten behandelt Gruppe 3 - infiziert, mit Medikament behandelt

Die Droge wird in Gruppe 3 in der Basisration verabreicht in einer Menge von 50 g Droge pro Tonne der Ration, beginnend 2 Tage vor der Infektion. Die Ferkel werden am 3. und 4. Tag künstlich infiziert,indem man ihnen mit dem Naesfutter pro Tag 100 000 Embryonen enthaltende Eier (pro Ferkel} verabreicht. Die Ferkel der Gruppe 2 wurden in gleicher Weise infiziert. Die Ferkel der Gruppe erhielten das mit liedikament/ji versetzte Futter ad libitum wie während der Zeit vor der Infektion für eine Gesamtbehandlun^sdauer von 10 Tagen.

Alle Tiere wurden 7 Tage nach der Infektion behandelt und die Lebern und Lunten wurden nach charakteristischen Schaden und der Zahl der Larven untersucht.

Die Droge erwies sich als " ochwirksam zum Schutz vor, Ferkeln -e^en die Ascaris suum-In/'ektion. Die infizierten, nicht mit Medikamenten behandelten Tiere fin,en an zu schlagen, zu husten und waren appetitlos und erschöpft, ihre Lebern und Lungen waren rr.it unzähligen punktarti,yer. Schaden bedeckt und zeigten punictf "rraije blut :n_t-en. Die infizierten mit Medikament-en behanuelxen Tiere zeigten während des Experiments keine abnorßalen Ausgerungen. Ihre Leber wies einige Schäden auf. Jedoch erschienen ähnliche flec.tenartige Schäden auch bei den nicht infizierten und nicht mit Medikamenten behandelten Tieren, was anzeigt, dass sie in gewisser;: Ausmass eine natürliche Ascaris euum-Infektion aufwiesen.

009820/1911

BAD ORIGINAL

1820131

Ausaerdem wurde eine Reduktion der Anzahl der Larven in den Lungen von "bis au 98 ^cß> beobachtet. Dies wjzfird bestimmt, indem man von beiden Lungen eine Probe
von 10 g entfernt, die Proben bei 37° 0 über Jäkoht
in angesäuertem Pepsin digeriert und die so erhaltene Flüssigkeit mit Hilfe eines Binooularmikroskops auf
die Gegenwart von Larven untersucht.

009820/VS11 BAD ORIGINAL

Claims

V f. U t yj Patentansprüchet

1.) Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl.-thiophenverbindun^en der Formel

^Λ1

in der H₁ V/asser stoff oder !!ethyl, Y Äthylen oder Trimethylen und X Äthylen, Trimethylen oder Vinylen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) ein Alkylendiamintoeylat der Formel

H_nN-i-EH Tüüvlat

mit einem v/-(2-Thienyl)-substituierter. I;itril der Formel

-X-GH

umsetzt oder (b) das Ohlorhydrat eines Iminoäxliers der Formel

,H

!TH

-X-O

ÖÖ9#2Ö/1911

BAD ORIGINAL

oder einen Jster der Formel

1-X-COOOB₄

mit einem Alkylendiamin der Pormel

H₂N-Y-ITH ,

wobei -i. einen niedrigen Alkyl rest "bedeutet, umset2t oder (c) ein Gemisch mit einen Gehalt an einem w-(2-Jhienyl)-nitril und einem Alkylendiamin Kit "Jchwefelwasserstoff oder Phosphor pent-'· oulf it zur i'ieaktion bringt.

2.) 7erTal.re:. n-ch Anspruch 1, dadurch .-ekennzeiehnet, dass nan einer. Iciinoäther dei Porinel

O-

NH₂
CH-CH-C-O -(CH₂)_n-S0_;

mit oin.eri Diamin der x

UTTx et at und die Vii.yler.ver bindung gewinnt.

0 0 9 8 2 0/1911

BAD ORIGINAL

3.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Nitrilverbindung und das Alkylendiamin in einem Mengenverhältnis von etwa 1:1 anwendet.

4.)' Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Tosylat oder Chlorhydrat durch Neutralisation mit alkalisch reagierenden Substanzen in die freie Base überführt oder, wenn die freie Base erhalten wird·, diese mit einer Säure behandelt unter Erzielung des entsprechenden Bäureanlagerungssalzes.

5.) Verfahren zur Herstellung von w-(3-Hethyl-2-thienyl)-propionitril, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Methylthiophen-2-earboxaldehyd mit Cyanoessigsäure in Gegenwart einer organischen Base kondensiert, das erhaltene w-(3-Methyl-2-thienyl)-acrylnitril gewinnt und dieses mit Hilfe eines Edelmetallkatalysators in einem reaktionsinerten Lösungsmittel hydriert,

6.) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man $ als organische nase Pyridin verwendet,

7.) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Edelmetallkatalysator Palladium verwendet.

8.) Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Hydrierung in Gegenwart einer Base durchführt.

009820/1911

BAD ORIGINAL

9.) Verfahren'zur Herstellung eines w-(3-Methyr-2-thienyli-propionitrils, im wesentlichen wie hier beschrieben unter "besonderer Bezugnahme auf die Beispiele. :

10.) w-(3-Methyl-*2^thienyl)-propionitril, hergestellt nach den Verfahren der Ansprüche 5 "bis 9.

11.) Verfahren zur Behandlung von Wurmleiden, dadurch gekennzeichnet, dass man Menschen oder Tieren eine wirksame Menge einer Verbindung verabreicht, die die folgende Formel besitzt

■ und deren nicht toxischeiPSäureanlageruhgssalze, wobei R₁ Wasserstoff oder Methyl, X Ithylen, Trimethylen oder Vinylen und Y Äthylen oder Trimethylen be-Äeuten.

12.) Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeiclinet, dass man dem Tier etwa 5 bis etwa 150 mg der aktiven Verbindung,, berechnet als; freie Base, pro kg Körpergewicht verabr eicht. .■

Für: Pfizer Corporation, -feste* Brüssel / Belgien

- Rechtsanwalt

QÖ9 8 2Ö/1SV1