DE1620033A1 - Verfahren zur Herstellung von Sulfonamidoindolen - Google Patents

Description

Mead Johnson & Company, Evansviiie/lndiana, V.

Verfahren zur Herstellung von Sulfonamidoindolen

Die Erfindung betrifft Indolderivate der unten angegebenen Formelo Sie sind als Beruhigungsmittel für das Zentralnervensystem, als Untertemperatur-Mittel (die Körpertemperatur senkende Mittel) und chemische Zwischen produkte "brauchbar.
,4

R R⁵SO₂N

Formel I

2 3 In Formel I sind R und R Wasserstof-fatome oder

niedere Alkylgruppen mit bis zu 4- Kohlenstoffatomen«, Die

Substituentengruppe R SOpN- steht entweder in der 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Indolringes, ΈΓ ist eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder es ist ein

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Wasserstoffatom« R ist eine Gruppe, die das Kohlenstoff skelett einer niederen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen hat, eine Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppe, wobei die Phenyl— und Naphthylsubstituenten niedere Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, wie Chlor, Brom, Jod und Fluor, niedere Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatome oder Benzyloxygruppen sein können.

Diese Substanzen werden durch umsetzung des geeigneten Aminoindols, in welchem der Substituent R^4-NH in 4-r 5-_t 6- oder 7-Stellung des Indolringes steht, mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid oder -anhydrid der Formel R⁵SO₂X bzw, R⁵SOpO, worin X Chlor,

■hergestellt^
Brom, Jod ist^YlJas in Gfleichung 1 gezeigte Umsetzungsschema erläutert dieses Herstellungsverfahren.

R⁵SO₂X + R⁴NH-J- (I || »Formell

gleichung 1 · R²

Formel II

Das Verfahren nach Gleichung "1 wird unter den für die Herstellung von Sulfonamiden üblichen Bedingungen, vor-

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zugsweise durch ISnSetzung des Aminoindols mit dem Sulfonylhalogenid oder -anhydrid in einem inerten Lösungsmittel oder flüssigen Verdünnungsmittel bei mäßiger Temperatur» z.B. 20-10O⁰C durchgeführt. Wenn man ein Sulfonylhalogenid als ISnsetzungsteilnehmer benutzt, unterstützt die Anwesenheit einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder einer organischen Base, wie Fyridin oder eines anderen tertiären Amins die Umsetzung. Pyridin dient in sehr zufriedenstellender Weise sowohl als Base wie auch als Verdünnungsmittel. Es ist das bevorzugte Reaktionsmedium zur Herstellung der Verbindungen im Laboratorium.

Ein zweistufiges Verfahren zur Herstellung der Verbindungen τοπ Formel I, in der R eine niedere Alkylgruppe ist, umfaßt als zweiten Schritt die Alkylierung eines Sulfonamide der Formel I, in der R Wasserstoff ist, und welches in einer ersten Stufe nach Gleichung 1 erhalten wird. Ein Alkylhalogenid oder ein anderer für die Alkylierung von Sulfonamiden geeigneter Allylester dient als Alkylierungsmittel. Dieses Verfahren wird in

Gleichung 2 erläutert, wobei R ein niederes Alkyl und

ρ Y Chlor, Brom, Jod, Sulfat oder Phosphat ist, und R ,

R-^ und R-⁵ die gleiche Bedeutung wie oben haben.

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R⁶Y ♦ R⁵SO₂IiH —^ Π ίΓ » formel I

Gleichung 2

η

Das Verfahren der Gleichung 2 wird gewöhnlich ausgeführt, indem man zunächst ein Metallsalz des SuIfonamidoindols herstellt und mit diesem das Alkylierungsmittel R Y umsetzt. Sie Alkalisalze, wie die Natrium- und Kaliumsalze, werden gewöhnlich wegen ihrer Reaktionsfähigkeit und leichten Herstellungsweise bevorzugt. Geeignete Alkylierungsmittel, RY, sind u.a. Methyljodid, Dimethylsulfat, !Eriäthylphosphat, Butyljodid usw.·

Die Alkali- und Erdalkalisalze der Sulfonamidoindole der Formel I, worin R Wasserstoff ist, sind ebenfalls ein Teil der vorliegenden Erfindung, weil sie nicht nur für das in Gleichung 2 dargestellte Verfahren geeignet, sondern auch brauchbare pharmazeutische Formen der vorliegenden Produkte darstellen. Die Salze werden durch Umsetzung des betreffenden Sulfonamidoindole der Formel I, worin R Wasserstoff ist, mit dem Hydroxyd oder Alkoxyd des betreffenden Alkalis oder Erdalkalis hergestellt. Es erfolgt eine einfache Säure-Basen-Neutralisationsreaktion. Ein bequemes Mittel zur Durchführung der Reaktion besteht in der Verwendung eines flüchtigen Lösungsmittels, in welchem beide Reaktionsteilnehmer, also sowohl das Sulfonamidoindol

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wie auch die Alkali- oder Erdalkalibase» löslich sind, worauf man dann nach Umsetzung des Indols mit der Base in chemisch äquivalenten Mengen einfach das Lösungsmittel verdampfen kann·

Zur Anwendung der vorliegenden Substanzen als Beruhigungsmittel für das Zentralnervensystem bzw«, die als .Untertemperaturmittel (die Körpertemperatur senkende Mittel) können sie Tieren in nicht-toxischen Dosen im Bereich von etwa 100 mg je kg Körpergewicht bis zur toxischen Grenze verabreicht werden. Die ALD_CA-Werte für die mit den vorliegenden Substanzen oral behandelte Maus liegen in der Größenordnung von 1000 bis 2000 mg je kg Körpergewicht· In einigen Fällen liegen die ALDc₀-Werte über 2000 mg je kg Körpergewicht.

Zur Erläuterungs wenn 100 mg je kg Körpergewicht von 60-tfethansulfonamidoindol oral der Maus verabreicht

werden, wird bei der Körpertemperatur eine Senkung um etwa 2°0 beobachtet· Die gleiche Substanz ergibt bei oralen Dosen von 500 mg je kg Maus Zeichen von Zentralnervensystemberuhigung und eine Verringerung der Körpertemperatur um etwa 5⁰O, Bei oralen Dosen von 1000 mg je kg Maus zeigt sich ein Rückgang in der Körpertemperatur

50*

von etwa 13⁰G, Der ALD_Rn-Wert liegt über 2000 mg je kg Körpergewicht.

Bie Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Sie kön-

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nea mit den üblichen pharmazeutischen Trägern als Tabletten, Kapseln, flüssige Suspensionen oder Lösungen für die orale oder parenterale Verwendung, als Suppositorien usw. rezeptiert werden«

Beispiel 1 5-M ethansulfonaaidoindol

(a) 5-Aminoindol« Diese Verbindung ist von G.Cavallini und Mitarbeitern in Il Farmaco (Pavia) Scientific Edition, Band 13, Seite 105 (1958) (Chem. Abstracts 52. 20126H (1958)) beschrieben worden«, 5-kitroindol, 15,0 g (0,094 Mol) und 0,5 g eines 10# Palladium auf Kohle enthaltenden Katalysators werden in

2 200 ml absoluten Äthanols suspendiert und bei 4,2 kg/öm in einem geschlossenen System hydriert, bis der Druckabfall der für die vollständige Reduktion benötigten und berechneten Menge Wasserstoff entspricht· Das Reaktionsgemische wird dann aus dem Apparat entfernt, der Katalysator abfiltriert und das Piltrat unter verringertem Druck zur Trockne gebracht« Der Rückstand wird mit Isopropanol verrührt und auf dem Filter gesammelt_o Ausbeute: 9,2 g (75$), Schmelzpunkt 131 bis 134⁰O. Dieser Wert stimmt praktisch mit dem von Cavallini und Mitarbeitern berichteten Wert überein»

(b) 5-Methansulfonamidoindol, Methansulfonylchlorid, 8,0 g (0,07 Mol) werden tropfenweise unter Rühren zu einer gekühlten Lösung von 9,2 g (0,07 Mol) 5-Aminoindol in 50 ml Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei

BAD ORKSINAL

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Baumtemperatur etwa 4 Stunden gehalten, dann etwa 15 Minuten auf 65 his 70⁰C erwärmt, und schließlich unter Rühren in 500 ml Eiswasser gegossen. Nach Verfestigung des ausgefällten Materials wird es abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 8,9 g (63#)$ Schmelzpunkt 135 bis 139°C« Ein kleiner Teil wird für die Analyse unter Benutzung des gleichen Lösungsmittels umkristallisiert, Schmelzpunkt 135,5 bis 157°C.

Zusammensetzung, berechnet für CqH₁₀N₂OpS:

C 51,41$ H 4,79t N 13,33; S 15,25. Gefunden: C 51,56$ H 5,10$ N 13,39$ S 15,48.

Beispiele 2 bis 14

Die Verfahrensweise von Beispiel 1 wurde auf verschiedene Nitroindole zwecks Herstellung der entsprechenden Methansulfonamidoindole angewandt. Die Nitroindole und die entsprechenden Produkte sind in der Tabelle I zusammengestellt.

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	Tabelle I	Produkt
		4-Methansulfonamidoindol
Beispiel Nr.	Weitere Methansulfonamidoindole	6-M ethansulfonamidoindo1 *
2	AusRangsmaterial	7-M ethansulfonamidoindo1 **
3	4-Nitroindol	3-M ethyl-7-ϊη ethansulf on amido indo 1
4	6-Nitroindol
VJl	7-Nitroindol
3-M ethyl-?-nitroindol

2-Methyl-6-nit ro indol 2-Methyl-5-nit ro indol 2-ilethyl-7-nitro indol 3-Ä'thyl-5-nitroindol

IO	2,3-Dimethyl-6- nitroindol
11	3-Äthyl-6-nitro- indol
12	3-Äthyl-4-nitro- indol
13	2-(n-Butyl)-5~ nitroindol
14	2-(n-Propyl)-6- nitroindol

2-Methyl-6-methanBulfonamido indo 1

2-^Methyl-5-methansulfonamidoindol

2-Methyl-7-methansulfonamidoindol

3-Äthyl-5«4nethansulfonamidoindol

2,, 3-Dim et hy 1-6-ai ethansulf onamido indo

3-Äthyl-6Hnethaneulfonamidoindol

3-Äthyl-4-ffl ethansulfonamido indol

2-(n-Butyl)-5-aethansulfonamidoindol

2-(n-Propyl )-sulfonamidoindol

* 6^Hethansulfonamidoindol wurde in 69^iger Ausbeute erhalten; aus wäßrige«rIsopropanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 133,5 bis 135 C.
Analyse: C 51,50; H 5,08; S 15,16.

** 7-Methansulfonamidoindol wurde in 71#iger Ausbeute erhalten; aus Isopropanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 158 bis 159,5^3.
Analyse: C 51,64; H 5,01; S 14,94.

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Beispiele 15 bis

Die Verfahrensweise von Beispiel 1 wird für die Herstellung einer Vielzahl von anderen 5«*R SOgNH-Indolen durch Einsatz von anderen Sulfonylhalogeniden oder -anhydriden R^SO₂X » für Methansulfonylchlorid modifiziert· Bas angewandte Sulfonylhalogenid bzw. -anhydrid und das

entstehende Indol sind in Tabelle II zusammengestellt· Tabelle II

Verschiedene 5-R⁵S0₂NH-Indolet

Beispiel Nr.

15 16 17

18

19 20 21 22 23 24 25 26

Ausgangsmaterial

Hexansulfonylchlorid Benzolsulfonylchlorid

p-Toluolsulfonylchlorid

o-Chlorpenzolsulfonylchlorid Earodukt

m-Bromfbenzolsulfonylbromid

p-Fluorobenzolsulfonylchlorid

p-Methoxybenzolsulfonylchlorid

a-Naphthalinsulfonylchlorid

2-M ethoxynaphthalin-7-sulfonylohlorid

2,5-Dimethylbenzolsulfonylchlorid

2,5-Pichlorjf>enzolsulfonylohlorid

Methansulfonsäureanhydrid 5-Hexansulfonamidoindol 5-Benzolsulfonamidoindol

5-(p-Toluolsulfonamido)-indol

S-^o-Chlorobenzolsulfonamido)indol

5-(m-Bromobenzolsulfonamido)indol

S-Cp-Pluorobenzolsulfonamido)indol

5-(p-Methoxybenzolsulfonamido)indol

5-(a-Naphthalinsulfonamido)indol

5- ( 2-M e thoxynapht halin-7-sulfonamido)indol 5-(2,5-Dimethylbenzolsulfonamido)indol 5-(2,5-Dichlor/Denzolsulfonamido)indol

5-Methansulfonamidoindol

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Beispiel 27« 5-(N-Methylmethansulfonamido )-indol

5-Methansulfonamidoindol, 17,5 g (0,083 Mol) und 9,1 Mol einer 9,15 normalen wäßrigen Natriumhydroxydlb'sung (0,083 Mol) werden in 350 ml Äthanol vermischt und unter Rühren tropfenweise ait einer Lösung von 10 ml (0,16 Mol) Methyl^odid in 25 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird ungefähr 2 Stunden stehen gelassen, damit sich die Umsetzung bei Raumtemperatur vervollständigen kann_e Bas Lösungsmittel und die sonstigen flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum abdestilliert· Der Rückstand wird mit Wasser verrührt und das feste Material auf einem Filter gesammelt· Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol hat es den Schmelzpunkt 123 bis 125⁰C Analyse: berechnet für C₁₀H₁₂Bf₂O₂S:

C 53,55; H 5,40,· S 14,29 gefunden : G 53,43? H 5,49? S 14,08.

Beispiel 28. 5-Methansulfonamidoindolnatrium

Das Verfahren von Beispiel 27 wird wiederholt, aber ■ der Zusatz von Methyljodid fortgelassen» Die Verdampfung der Lösung von 5-Methansulfonamidoindol und Natriumhydroxyd ergibt das Natriumsalz des Indolderivates»

Andere Metallsalze können in der gleichen Weise durch Anwendung eines Äquivalents der entsprechenden Base, wie Oaleiumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Lithiumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd statt des Natriumhydroxyds hergestellt werden.

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M 3005

Alle diese Modifikationen und Äquivalente fallen, auch -wenn sie nicht besonders offenbart sind, in den Erfindungsbereich, wie er durch die folgenden Patentansprüche umrissen wird,

Claims (1)

1. Patentansprüche χ

   1· Verfahren zur H Herstellung 4 von Sulfonamidoindolen der folgenden Formel R* R³ R⁵SOpN (- Π \\ XL Formel I

   Xl

   in der die Gruppe R⁵SO₂N entweder in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Indolringes steht und R und R^ Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sind; R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit bis zu etwa 4 Kohlenstoffatomen ist; R eine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Naphthyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppe ist, worin die Substituenten niedere Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, niedere Alkoxy- mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyloxygruppen sind; und die Alkali- und Erdalkalisalze der Sulfonamidoindole, in denen R Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, däß

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   man ein Aminoindol der folgenden Formel II

   Formel II

   in der R , R und R^ die obige Bedeutung haben und R NH in Stellung 4, 5» 6 oder 7 des Indolringes steht, mit einem Sulfonylhalogenid oder -anhydrid der Formel R^SO₂

   worin "SL die obige Bedeutung hat und X Chlor, Brom oder

   ς
   Jod von R^SO₂O- sindo

   2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sulfonamidoindol der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom ist, mit einem Alkylhalogenid oder reaktionsfähigen Alkylester, in welchem die Alkylgruppe bis zu 4 Kohlenstoff atome hat, umsetzt, um den Wasserstoff durch die Alkylgruppe zu ersetzen.

   3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Sulfonamidoindol der Formel I , in der R ein Wasserstoffatom ist, mit einer Base zwecks Bildung eines Metallsalzes umsetzt, und dann das Salz alkyliert«

   4· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminoindol der Formel II mit dem Sulfonylanhydrid

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   -13- .

   oder -halogenid in Gegenwart eines Verdünnungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 100⁰C umgesetzt wird.

   5β Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Aminoindol der Formel II mit dem Sulfonylhalogenid in Gegenwart einer Base umsetzt.

   6_O Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man Pyridin als Base und Verdünnungsmittel verwendete

   7ο Verfahren nach Anspruch 1, 4>" 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das SuIfonamidoindol mit einer Alkali- oder Erdalkalibase zwecks Herstellung des entsprechenden Salzes umsetzt.

   M 3005
   Dr.Pa/Wr

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